Abrir o menú principal
Lactoferrin.png
Diagrama de Richardson da lactoferrina recombinante humana. Baseado en PDB 1b0l.
Lactoferrina
Identificadores
Símbolo LTF ; GIG12; HEL110; HLF2; LF
Entrez 4057
OMIM 150210
RefSeq NP_001186078
UniProt P02788
Outros datos
Locus Cr. 3 46.48 – 46.53 Mb

A lactoferrina (LF), tamén chamada lactotransferrina (LTF), é unha proteína funcional da familia da transferrina. A lactoferrina é unha glicoproteína globular cunha masa molecular de aproximadamente 80 kDa que está presente en varios fluídos secretados, como o leite, saliva, bágoas, e secrecións nasais. A lactoferrina está tamén presente nos gránulos secundarios de leucocitos PMN e segrégana certas células acinares. A lactoferrina pode purificarse do leite ou obterse pola tecnoloxía do ADN recombinante. O primeiro leite humano ou costro ten a maior concentración de lactoferrina, seguido do leite humano posterior, e despois polo leite de vaca.[1]

A lactoferrina é un dos compoñentes do sistema inmunitario do corpo; ten actividade (bactericida, funxicida) e forma parte das defensas innatas, principalmente nas mucosas.[1] En particular, a lactoferrina proporciona protección antibacteriana aos meniños.[2][3] A lactoferrina interacciona co ADN e ARN, polisacáridos e heparina, e desempeña algunhas das súas funcións biolóxicas formando complexos con eses ligandos.

HistoriaEditar

A presenza dunha proteína vermella que contiña ferro no leite bovino foi detectada xa en 1939;[4] pero esta proteína non puido ser debidamente caracterizada porque non se podía extraer con suficiente pureza. Os primeiros estudos detallados sobre ela datan de arredor do ano 1960. Neles documéntase o seu peso molecular, punto isoeléctrico, espectro de absorción óptica e a presenza de dous átomos de ferro por molécula de proteína.[5][6] A proteína foi extraída do leite, contiña ferro e era quimica e estruturalmente similar á transferrina do plasma sanguíneo. Por tanto, déuselle o nome de lactoferrina en 1961, aínda que o nome lactotransferrina xa se viña utilizando en publicacións anteriores, e estudos posteriores demostraron que esta proteína non estaba restrinxida só ao leite. A acción antibacteriana da lactoferrina foi tamén documentada en 1961, e foi asociada coa súa capacidade de unirse ao ferro.[7]

Estrutura e propiedadesEditar

Estrutura molecularEditar

A lactoferrina é unha das proteínas transferrina que transfire ferro ás células e controla o nivel de ferro libre no sangue e secrecións externas. Está presente no leite humano e doutros mamíferos,[6] no plasma sanguíneo e nos neutrófilos, e é unha das principais proteínas en practicamente todas as secrecións exócrinas dos mamíferos, como a saliva, bile, bágoas e secrecións do páncreas.[8] A concentración de lactoferrina no leite varía de 7 g/L no costro a 1 g/L no leite maduro, e no leite de vaca é de 150 mg/L.[1].

A cristalografía de raios X revela que a lactoferrina está formada por unha cadea polipeptídica que contén uns 700 aminoácidos e forma dous dominios globulares homólogos denominados lóbulos N e C. O lóbulo N corresponde aos residuos de aminoácidos do 1 ao 333, e o lóbulo C do 345 ao 692, e os extremos deses dominios están conectados por unha curta hélice α.[9][10] Cada lóbulo consta de dous subdominios, chamados N1, N2 e C1, C2, e contén un sitio de unión para o ferro e un sitio de glicosilación. O grao de glicosilación da proteína pode ser diferente e, por tanto, o peso molecular da lactoferrina varía entre 76 e 80 kDa. A estabilidade da lactoferrina foi asociada co seu alto grao de glicosilación.[11]

A lactoferrina pertence ás proteínas básicas, o seu punto isoeléctrico é 8,7. Existe en dúas formas: hololactoferrina rica en ferro e apolactoferrina libre de ferro. As súas estruturas terciarias son diferentes; a apolactoferrina caracterízase por unha conformación "aberta" do lóbulo N e a conformación "pechada" do lóbulo C, pero ambos os lóbulos están pechados na hololactoferrina.[12]

Cada molécula de lactoferrina pode unirse reversiblemente a dous átomos de ferro, cinc, cobre ou outros metais.[13] Os sitios de unión están localizados en cada un dos dous glóbulos proteicos. Alí, cada ión está unido a seis ligandos: catro da cadea polipeptídica (dous residuos de tirosina, un residuo de histidina e un residuo de ácido aspártico) e dous que son ións carbonato ou bicarbonato.

A lactoferrina forma complexos de cor arrubiada co ferro. A súa afinidade polo ferro é 300 veces maior que a da transferrina.[14] A afinidade increméntase en medios debilmente ácidos. Isto facilita a transferencia do ferro desde a transferrina á lactoferrina durante as inflamacións, cando o pH dos tecidos decrece debido á acumulación de ácido láctico e outros ácidos.[15] A lactoferrina saturada de ferro no leite humano estímase no 10 ao 30% (o 100% significaría que todas as moléculas de lactoferrina conteñen 2 átomos de ferro). Está demostrado que a lactoferrina está implicada non só no transporte de ferro, cinc e cobre, senón tamén na regulación da súa captación.[16] A presenza de ións de cinc e cobre libres non afecta á capacidade de fixación do ferro da lactoferrina, e mesmo podería incrementala.

Formas poliméricasEditar

A lactoferrina tanto no plasma sanguíneo coma nos fluídos secretores pode existir en diferentes formas poliméricas que van desde monómeros a tetrámeros. A lactoferrina tende a polimerizar tanto in vitro coma in vivo, especialmente a altas concentracións.[15] Varios autores atoparon que a forma dominante da lactoferrina en condicións fisiolóxicas é un tetrámero, e a razón monómero:tetrámero é de 1:4 a concentracións de proteína de 10−5 M.[17][18][19]

Suxeriuse que o estado oligomérico da lactoferrina está determinado pola súa concentración e que a polimerización da lactoferrina está fortemente afectada pola presenza de ións Ca2+. En concreto, os monómeros son dominantes a concentracións por debaixo de 10−10−10−11 M en presenza de Ca2+, pero convértense en tetrámeros a concentracións de lactoferrina por riba de 10−9−10−10 M.[17][20] A titulación de lactoferrina no sangue corresponde a esta particular "concentración de transición" e así a lactoferrina do sangue debería presentarse tanto en forma de monómero coma de tetrámero. Moitas propiedades funcionais da lactoferrina dependen do seu estado oligomérico. Por exemplo, a lactoferrina monomérica, pero non a tetramérica, é a que se une fortemente ao ADN.

Funcións biolóxicasEditar

A lactoferrina pertence ao sistema inmunitario innato. Ademais da súa misión biolóxica principal, que é fixar e transportar ións ferro, a lactoferrina tamén ten funcións e propiedades antibacterianas, antivirais, antiparasíticas, catalíticas, anticancerosas, antialérxicas e radioprotectoras.[21]

Actividade antibacterianaEditar

A función principal da lactoferrina é secuestrar o ferro libre, e ao facelo retira unha substancia esencial para o crecemento bacteriano, o ferro.[22] A acción antibacteriana da lactoferrina tamén se explica pola presenza de moléculas que funcionan como receptores específicos situados na superficie celular dos microorganismos. A lactoferrina únese ao lipopolisacárido da parede celular bacteriana, e a parte que leva o ferro oxidado da lactoferrina oxida a bacteria por medio da formación de peróxidos. Isto afecta á permeabilidade de membrana e acaba orixinando a rotura da célula (lise).[22]

Aínda que a lactoferrina ten tamén outros mecanismos antibacterianos non relacionados co ferro, como a estimulación da fagocitose,[23] a máis importante é a interacción coa membrana bacteriana externa que se describiu antes e tamén a máis estudada.[24] A lactoferrina non só altera a membrana, senón que tamén penetra dentro da célula bacteriana. A unión á parede bacteriana está asociada co péptido específico lactoferricina, que está localizado no lóbulo N da lactoferrina e prodúcese in vitro pola clivaxe da lactoferrina realizada por outra proteína, o encima tripsina.[25][26] Un mecanismo da acción antimicrobinana da lactoferrina é que a lactoferrina afecta á H(+)-ATPase e interfire coa translocación de protóns na membrana da célula, causando un efecto letal in vitro.[27]

A lactoferrina impide a adhesión da bacteria Helicobacter pylori na mucosa do estómago, o cal á súa vez, axuda a reducir os trastornos do sistema dixestivo. A lactoferrina bovina ten máis actividade contra H. pylori que a humana.[28]

Actividade antiviralEditar

A lactoferrina actúa (principalmente en estudos in vitro) sobre unha ampla gama de virus humanos e animais con xenomas de ADN ou de ARN,[29] como os virus herpes simplex 1 e 2,[30][31] citomegalovirus,[32] VIH,[31][33] virus da hepatite C,[34][35] hantavirus, rotavirus, poliovirus tipo 1,[36] virus sincicial respiratorio humano e virus da leucemia murina.[26]

O mecanismo máis estudado de actividade antiviral da lactoferrina é impedir a unión das partículas víricas ás súas células diana. Moitos virus tenden a unirse ás lipoproteínas das membranas da célula e despois penetran dentro da célula.[35] A lactoferrina únese ás mesmas proteínas e dese modo repele as partículas víricas. A apolactoferrina libre de ferro é máis eficiente nesta función do que a hololactoferrina; e a lactoferricina, que é responsable das propiedades antimicrobianas da lactoferrina, case non mostra actividade antiviral.[29]

Ademais de interaccionar coas paredes celulares, a lactoferrina tamén se une directamente a partículas virais, como aos virións da hepatite.[35] Este mecanismo tamén se confirmou na actividade antiviral da lactoferrina contra os rotavirus,[26] que actúan sobre uns tipos celulares diferentes.

A lactoferrina tamén suprime a replicación viral unha vez que o virus penetrou na célula.[26][33] Este efecto antiviral indirecto prodúcese ao afectar ás células asasinas naturais, granulocitos e macrófagos, os cales xogan un papel fundamental nos primeiros estadios das infeccións virais, como no caso da síndrome respiratoria aguda severa (SARS).[37]

Actividade antifúnxicaEditar

A lactoferrina e a lactoferricina inhiben in vitro o crecemento de Trichophyton mentagrophytes, que é un fungo responsable de graves enfermidades cutáneas, como a dermatofitose.[38] A lactoferrina tamén actúa contra o lévedo diploide Candida albicans, que causa infeccións oportunistas orais e xenitais en humanos.[39][40] O fármaco fluconazol leva utilizándose desde hai tempo contra Candida albicans, o que orixinou a aparición de cepas resistentes a el. Porén, unha combinación de lactoferrina con fluconazol pode actuar contra as cepas resistentes ao fluconazol de Candida albicans e outras especies de Candida, como C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis.[39] Obsérvase a acitividade antifúnxica coa incubación secuencial de Candida con lactoferrina e despois con fluconazol, pero non na orde inversa. A actividae antifúnxica da lactoferricina é maior que a da lactoferrina. En concreto, o péptido sintético 1–11 lactoferricina mostra unha actividade moito maior contra Candida albicans que a lactoferricina nativa.[39]

A administración de lactoferrina na auga para beber a ratos que tiñan sistemas inmunitarios debilitados e síntomas de aftas reducía o número de cepas de Candida albicans na boca dos animais e o tamaño das áreas danadas na lingua.[41] A administración oral de lactoferrina a animais tamén reducía o número de organismos patoxénicos nos tecidos que están preto do tracto gastrointestinal. Candida albicans mesmo podía ser completamente erradicada cunha mestura de lactoferrina, lisozima e itraconazol en pacientes VIH positivos que eran resistentes a outros fármacos antifúnxicos.[42] Esta acción antifúnxica cando se estima que outros axentes son ineficientes é característica da lactoferrina e é especialmente valiosa para os pacientes infectados polo VIH.[43] Ao contrario que sobre as actividades antivirais e antibacterianas da lactoferrina, sábese pouco sobre o mecanismo da súa actividade antifúnxica. A lactoferrina parece destruír a parede celular e únese á membrana plasmática de C. albicans.[40]

Actividade no ósoEditar

Utilizouse a lactoferrina enriquecida con ribonuclease para examinar como afecta a lactoferrina aos ósos. A lactoferrina mostrou efectos positivos sobre a remodelación do tecido óseo. Axuda ao decrecemento da reabsorción ósea e incrementa a formación de óso. Isto estaba indicado pola diminución nos niveis de dous marcadores da reabsorción ósea (desoxipiridinolina e N-telopéptido) e por un incremento nos niveis de dous marcadores da formación de óso (osteocalcina e fosfatase alcalina).[44] A lactoferrina reducía a formación de osteoclastos, o que significa un decrecemento nas respostas proinflamatorias e un incremento nas respostas antiinflamatorias,[45] o que indica tamén unha redución na reabsorción ósea.

Interacción con ácidos nucleicosEditar

Unha das propiedades importantes da lactoferrina é a súa capacidade de unirse a ácidos nucleicos. A fracción de proteínas extraídas do leite, contén un 3,3% de ARN,[17] e ademais, a proteína únese preferentemente ao ADN bicatenario antes que ao monocatenario. A capacidde da lactoferrina de unirse ao ADN utilízase para o illamento e purificación de lactoferrina usando cromatografía de afinidade con columnas con sorbentes que conteñen ADN inmobilizado, como agarosa con ADN monocatenario inmobilizado.[46]

Actividade encimática da lactoferrinaEditar

A lactoferrina hidroliza ARN e mostra ter propiedades de ribonuclease secretoria específica de pirimidina. En particular, ao destruír os xenomas de ARN, as distintas RNases do leite inhiben a transcrición inversa dos retrovirus que causan cancro de mama no rato.[47] As mulleres do pobo parsi do oesta da India teñen o nivel de RNase do leite marcadamente máis baixo que as doutras etnias, e a súa taxa de cancro de mama é tres veces maior que a media.[48] Deste modo, as ribonucleases do leite, entre elas a lactoferrina, poderían xogar un importante papel na patoxénese de doenzas causadas por varios retrovirus.

Antividade anticarcinóxenaEditar

Demostrouse experimentalmente a actividade anticancerosa da lactoferrina bovina (bLF) en carcinoxéneses de pulmóns, vexiga, lingua, colon, e fígado en ratas, posiblemente porque actúa suprimindo os encimas de fase I, como o citocromo P450 1A2 (CYP1A2).[49] Ademais, noutro experimento feito no hámster, a lactoferrina bovina fixo decrecer a incidencia do cancro oral nun 50%.[50] Como a bLF non mostra toxicidade e pode obterse doadamente do leite, a bLF parece ser prometedora como axente quimiopreventivo potencial para o cancro oral. Actualemnte, a bLF utilízase como un ingrediente do iogur, goma de mascar, leite de fórmula infantil, e cosméticos.[50]

Xenes da lactoferrinaEditar

Caracterizáronse xa polo menos 60 secuencias xénicas para a lactoferrina en 11 especies de mamíferos.[51] Na maioría das especies, o codón de parada é TAA, e no Mus musculus é TGA. As delecións, insercións e mutacións de codóns de parada afectan á parte codificante e a súa lonxitude varía entre 2.055 e 2.190 pares de nucleótidos. O polimorfismo xénico entre especies é moito máis diverso que o polimorfismo intraespecífico da lactoferrina. Hai diferenzas en secuencias de aminoácidos: 8 en Homo sapiens, 6 en Mus musculus, 6 en Capra hircus, 10 en Bos taurus e 20 en Sus scrofa. Esta variación pode indicar diferenzas funcionais entre diferentes tipos de lactoferrina.[51]

Nos humanos o xene da lactoferrina, LTF, está localizado no cromosoma 3 no locus 3q21-q23. Nos bois, a secuencia codificante consta de 17 exóns e ten unha lonxitude de aproximadamente 34.500 pares de nucleótidos. Os exóns do xene da lactoferrina nos bois teñen un tamaño similar aos exóns doutros xenes da familia da transferrina, mentres que os tamaños dos intróns difiren dentro da familia. As semellanzas no tamaño dos exóns e a súa distribución nos dominios da proteína indican que o desenvolvemento evolutivo do xene da lactoferrina ocorreu por duplicación.[52] O estudo dos polimorfismos de xenes que codifican a lactoferrina axuda a seleccionar razas de gando que son resistentes á mastite.[53]

Receptor de lactoferrinaEditar

O receptor de lactoferrina xoga un importante papel na internalización da lactoferrina; tamén facilita a absorción de ións ferro pola lactoferrina. A súa expresión xénica increméntase coa idade no duodeno e decrece no xexuno.[54]

Fibrose quísticaEditar

Os pulmóns humanos e a saliva conteñen unha ampla variedade de compostos antimicrobianos, como o sistema das lactoperoxidases, producindo o hipotiocianito (anión [OSCN]-) e a lactoferrina, e este hipotiocianito non está presente en pacientes de fibrose quística.[55] A lactoferrina, que é un compoñente da inmunidade innata, impide a formación de biopelículas bacterianas.[56][57] Nos pacientes de fibrose quística obsérvase unha perda de actividade microbicida e un incremento da formación de biopelículas debido á diminución da lactoferrina.[58] Estes descubrimentos demostran o importante papel da lactoferrina na defensa do corpo humano, especialmente nos pulmóns.[59]

A lactoferrina co hipotiocianito ten o status de medicamento orfo (desenvolvido especificamente para tratar unha enfermidade rara) na Axencia de Medicinas Europea[60] e na FDA dos Estados Unidos.[61]

NanotecnoloxíaEditar

A lactoferrina foi utilizada na síntese de clusters cuánticos de ouro fluorescentes, que teñen aplicacións potenciais en nanotecnoloxía.[62]

En diagnósticosEditar

Os niveis de lactoferrina no fluído lacrimal decrecen nas enfermidades de sequidade dos ollos, como a síndrome de Sjogren.[63] Desenvolveuse unha proba rápida portátil que utiliza a tecnoloxía de microfluídos que permite a medición dos niveis de lactoferrina nas bágoas humanas in situ, coa que se pretende mellorar o diagnóstico da síndrome de Sjogren e outras formas de enfermidade dos ollos secos.[64]

NotasEditar

  1. 1,0 1,1 1,2 Sánchez L, Calvo M, Brock JH (1992). "Biological role of lactoferrin". Arch. Dis. Child. 67 (5): 657–61. PMC 1793702. PMID 1599309. doi:10.1136/adc.67.5.657. 
  2. Levin RE, Kalidas S, Gopinadhan P, Pometto A (2006). Food biotechnology. Boca Raton, FL: CRC/Taylor & Francis. p. 1028. ISBN 0-8247-5329-1. 
  3. Animal Breeding: Technology for the 21st Century (Modern Genetics,). Boca Raton: CRC. 1998. p. 191. ISBN 90-5702-292-3. 
  4. M. Sorensen and S. P. L. Sorensen, Compf. rend. trav. lab. Carlsberg (1939) 23, 55, cited by Groves (1960)
  5. Groves ML (1960). "The Isolation of a Red Protein from Milk". Journal of the American Chemical Society 82 (13): 3345. doi:10.1021/ja01498a029. 
  6. 6,0 6,1 Johansson B, Virtanen AI, Tweit RC, Dodson RM (1960). "Isolation of an iron-containing red protein from human milk" (PDF). Acta Chem. Scand. 14 (2): 510–512. doi:10.3891/acta.chem.scand.14-0510. 
  7. Naidu AS (2000). Lactoferrin: natural, multifunctional, antimicrobial. Boca Raton: CRC Press. pp. 1–2. ISBN 0-8493-0909-3. 
  8. Birgens HS (1985). "Lactoferrin in plasma measured by an ELISA technique: evidence that plasma lactoferrin is an indicator of neutrophil turnover and bone marrow activity in acute leukaemia". Scand J Haematol 34 (4): 326–31. PMID 3858982. doi:10.1111/j.1600-0609.1985.tb00757.x. 
  9. Baker HM, Anderson BF, Kidd RD, Shewry SC, Baker EN (2000). "Lactoferrin three-dimensional structure: a framework for interpreting function". En Shimazaki, Kei-ichi. Lactoferrin: structure, function, and applications: proceedings of the 4th International Conference on Lactoferrin: Structure, Function, and Applications, held in Sapporo, Japan, 18–22 May 1999. Amsterdam: Elsevier. ISBN 0-444-50317-X. 
  10. Baker EN, Baker HM (2005). "Molecular structure, binding properties and dynamics of lactoferrin". Cell. Mol. Life Sci. 62 (22): 2531–9. PMID 16261257. doi:10.1007/s00018-005-5368-9. 
  11. Håkansson A, Zhivotovsky B, Orrenius S, Sabharwal H, Svanborg C (1995). "Apoptosis induced by a human milk protein". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (17): 8064–8. PMC 41287. PMID 7644538. doi:10.1073/pnas.92.17.8064. 
  12. Jameson GB, Anderson BF, Norris GE, Thomas DH, Baker EN (1998). "Structure of human apolactoferrin at 2.0 Å resolution. Refinement and analysis of ligand-induced conformational change". Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 54 (Pt 6 Pt 2): 1319–35. PMID 10089508. doi:10.1107/S0907444998004417. 
  13. Levay PF, Viljoen M (1995). "Lactoferrin: a general review". Haematologica 80 (3): 252–67. PMID 7672721. 
  14. Mazurier J, Spik G (1980). "Comparative study of the iron-binding properties of human transferrins. I. Complete and sequential iron saturation and desaturation of the lactotransferrin". Biochim. Biophys. Acta 629 (2): 399–408. PMID 6770907. doi:10.1016/0304-4165(80)90112-9. 
  15. 15,0 15,1 Broc JHk, De Sousa M (1989). Iron in immunity, cancer, and inflammation. New York: Wiley. ISBN 0-471-92150-5. 
  16. Shongwe MS, Smith CA, Ainscough EW, Baker HM, Brodie AM, Baker EN (1992). "Anion binding by human lactoferrin: results from crystallographic and physicochemical studies". Biochemistry 31 (18): 4451–8. PMID 1581301. doi:10.1021/bi00133a010. 
  17. 17,0 17,1 17,2 Bennett RM, Davis J (1982). "Lactoferrin interacts with deoxyribonucleic acid: a preferential reactivity with double-stranded DNA and dissociation of DNA-anti-DNA complexes". J. Lab. Clin. Med. 99 (1): 127–38. PMID 6274982. 
  18. Bagby GC, Bennett RM (1982). "Feedback regulation of granulopoiesis: polymerization of lactoferrin abrogates its ability to inhibit CSA production". Blood 60 (1): 108–12. PMID 6979357. 
  19. Mantel C, Miyazawa K, Broxmeyer HE (1994). "Physical characteristics and polymerization during iron saturation of lactoferrin, a myelopoietic regulatory molecule with suppressor activity". Adv. Exp. Med. Biol. Advances in, Experimental Medicine and Biology 357: 121–32. ISBN 978-0-306-44734-1. PMID 7762423. doi:10.1007/978-1-4615-2548-6_12. 
  20. Furmanski P, Li ZP, Fortuna MB, Swamy CV, Das MR (1989). "Multiple molecular forms of human lactoferrin. Identification of a class of lactoferrins that possess ribonuclease activity and lack iron-binding capacity". J. Exp. Med. 170 (2): 415–29. PMC 2189405. PMID 2754391. doi:10.1084/jem.170.2.415. 
  21. "Lactoferrin: a review" (PDF). Veterinarni Medicina 53 (9): 457. 2008. 
  22. 22,0 22,1 Farnaud S, Evans RW (2003). "Lactoferrin—a multifunctional protein with antimicrobial properties". Mol. Immunol. 40 (7): 395–405. PMID 14568385. doi:10.1016/S0161-5890(03)00152-4. 
  23. Xanthou M (1998). "Immune protection of human milk". Biol. Neonate 74 (2): 121–33. PMID 9691154. doi:10.1159/000014018. 
  24. Odell EW, Sarra R, Foxworthy M, Chapple DS, Evans RW (1996). "Antibacterial activity of peptides homologous to a loop region in human lactoferrin". FEBS Lett. 382 (1–2): 175–8. PMID 8612745. doi:10.1016/0014-5793(96)00168-8. 
  25. Kuwata H, Yip TT, Yip CL, Tomita M, Hutchens TW (1998). "Bactericidal domain of lactoferrin: detection, quantitation, and characterization of lactoferricin in serum by SELDI affinity mass spectrometry". Biochem. Biophys. Res. Commun. 245 (3): 764–73. PMID 9588189. doi:10.1006/bbrc.1998.8466. 
  26. 26,0 26,1 26,2 26,3 Sojar HT, Hamada N, Genco RJ (1998). "Structures involved in the interaction of Porphyromonas gingivalis fimbriae and human lactoferrin". FEBS Lett. 422 (2): 205–8. PMID 9490007. doi:10.1016/S0014-5793(98)00002-7. 
  27. Andrés MT, Fierro JF (2010). "Antimicrobial mechanism of action of transferrins: Selective inhibition of H+-ATPase". Antimicrob. Agents Chemother. 54 (10): 4335–42. PMC 2944611. PMID 20625147. doi:10.1128/AAC.01620-09. 
  28. Editors of Pharmacist's letter, Prescriber's letter, ed. (2007). Natural medicines comprehensive database (10th ed. ed.). Therapeutic Research Faculty. p. 915. ISBN 0978820533. 
  29. 29,0 29,1 van der Strate BW, Beljaars L, Molema G, Harmsen MC, Meijer DK (2001). "Antiviral activities of lactoferrin". Antiviral Res. 52 (3): 225–39. PMID 11675140. doi:10.1016/S0166-3542(01)00195-4. 
  30. Fujihara T, Hayashi K (1995). "Lactoferrin inhibits herpes simplex virus type-1 (HSV-1) infection to mouse cornea". Arch. Virol. 140 (8): 1469–72. PMID 7661698. doi:10.1007/BF01322673. 
  31. 31,0 31,1 Giansanti F, Rossi P, Massucci MT, Botti D, Antonini G, Valenti P, Seganti L (2002). "Antiviral activity of ovotransferrin discloses an evolutionary strategy for the defensive activities of lactoferrin". Biochem. Cell Biol. 80 (1): 125–30. PMID 11908636. doi:10.1139/o01-208. 
  32. Harmsen MC, Swart PJ, de Béthune MP, Pauwels R, De Clercq E, The TH, Meijer DK (1995). "Antiviral effects of plasma and milk proteins: lactoferrin shows potent activity against both human immunodeficiency virus and human cytomegalovirus replication in vitro". J. Infect. Dis. 172 (2): 380–8. PMID 7622881. doi:10.1093/infdis/172.2.380. 
  33. 33,0 33,1 Puddu P, Borghi P, Gessani S, Valenti P, Belardelli F, Seganti L (1998). "Antiviral effect of bovine lactoferrin saturated with metal ions on early steps of human immunodeficiency virus type 1 infection". Int. J. Biochem. Cell Biol. 30 (9): 1055–62. PMID 9785469. doi:10.1016/S1357-2725(98)00066-1. 
  34. Azzam HS, Goertz C, Fritts M, Jonas WB (2007). "Natural products and chronic hepatitis C virus". Liver Int. 27 (1): 17–25. PMID 17241377. doi:10.1111/j.1478-3231.2006.01408.x. 
  35. 35,0 35,1 35,2 Nozaki A, Ikeda M, Naganuma A, Nakamura T, Inudoh M, Tanaka K, Kato N (2003). "Identification of a lactoferrin-derived peptide possessing binding activity to hepatitis C virus E2 envelope protein". J. Biol. Chem. 278 (12): 10162–73. PMID 12522210. doi:10.1074/jbc.M207879200. 
  36. Arnold D, Di Biase AM, Marchetti M, Pietrantoni A, Valenti P, Seganti L, Superti F (2002). "Antiadenovirus activity of milk proteins: lactoferrin prevents viral infection". Antiviral Res. 53 (2): 153–8. PMID 11750941. doi:10.1016/S0166-3542(01)00197-8. 
  37. Reghunathan R, Jayapal M, Hsu LY, Chng HH, Tai D, Leung BP, Melendez AJ (2005). "Expression profile of immune response genes in patients with Severe Acute Respiratory Syndrome". BMC Immunol. 6: 2. PMC 546205. PMID 15655079. doi:10.1186/1471-2172-6-2. 
  38. Wakabayashi H, Uchida K, Yamauchi K, Teraguchi S, Hayasawa H, Yamaguchi H (2000). "Lactoferrin given in food facilitates dermatophytosis cure in guinea pig models". J. Antimicrob. Chemother. 46 (4): 595–602. PMID 11020258. doi:10.1093/jac/46.4.595. 
  39. 39,0 39,1 39,2 Lupetti A, Paulusma-Annema A, Welling MM, Dogterom-Ballering H, Brouwer CP, Senesi S, Van Dissel JT, Nibbering PH (2003). "Synergistic activity of the N-terminal peptide of human lactoferrin and fluconazole against Candida species". Antimicrob. Agents Chemother. 47 (1): 262–7. PMC 149030. PMID 12499200. doi:10.1128/AAC.47.1.262-267.2003. 
  40. 40,0 40,1 Viejo-Díaz M, Andrés MT, Fierro JF (2004). "Modulation of in vitro fungicidal activity of human lactoferrin against Candida albicans by extracellular cation concentration and target cell metabolic activity". Antimicrob. Agents Chemother. 48 (4): 1242–8. PMC 375254. PMID 15047526. doi:10.1128/AAC.48.4.1242-1248.2004. 
  41. Takakura N, Wakabayashi H, Ishibashi H, Teraguchi S, Tamura Y, Yamaguchi H, Abe S (2003). "Oral lactoferrin treatment of experimental oral candidiasis in mice". Antimicrob. Agents Chemother. 47 (8): 2619–23. PMC 166093. PMID 12878528. doi:10.1128/AAC.47.8.2619-2623.2003. 
  42. Masci JR (October 2000). "Complete response of severe, refractory oral candidiasis to mouthwash containing lactoferrin and lysozyme". AIDS 14 (15): 2403–4. PMID 11089630. doi:10.1097/00002030-200010200-00023. 
  43. Kuipers ME, de Vries HG, Eikelboom MC, Meijer DK, Swart PJ (1999). "Synergistic fungistatic effects of lactoferrin in combination with antifungal drugs against clinical Candida isolates". Antimicrob. Agents Chemother. 43 (11): 2635–41. PMC 89536. PMID 10543740. 
  44. Bharadwaj S, Naidu AG, Betageri GV, Prasadarao NV, Naidu AS (September 2009). "Milk ribonuclease-enriched lactoferrin induces positive effects on bone turnover markers in postmenopausal women". Osteoporos Int 20 (9): 1603–11. PMID 19172341. doi:10.1007/s00198-009-0839-8. 
  45. Bharadwaj S, Naidu TA, Betageri GV, Prasadarao NV, Naidu AS (November 2010). "Inflammatory responses improve with milk ribonuclease-enriched lactoferrin supplementation in postmenopausal women". Inflamm. Res. 59 (11): 971–8. PMID 20473630. doi:10.1007/s00011-010-0211-7. 
  46. Rosenmund A, Kuyas C, Haeberli A (1986). "Oxidative radioiodination damage to human lactoferrin". Biochem. J. 240 (1): 239–45. PMC 1147399. PMID 3827843. 
  47. McCormick JJ, Larson LJ, Rich MA (1974). "RNase inhibition of reverse transcriptase activity in human milk". Nature 251 (5477): 737–40. PMID 4139659. doi:10.1038/251737a0. 
  48. Das MR, Padhy LC, Koshy R, Sirsat SM, Rich MA (1976). "Human milk samples from different ethnic groups contain RNase that inhibits, and plasma membrane that stimulates, reverse transcription". Nature 262 (5571): 802–5. PMID 60710. doi:10.1038/262802a0. 
  49. Tsuda H, Sekine K, Fujita K, Ligo M (2002). "Cancer prevention by bovine lactoferrin and underlying mechanisms--a review of experimental and clinical studies". Biochem. Cell Biol. 80 (1): 131–6. PMID 11908637. doi:10.1139/o01-239. 
  50. 50,0 50,1 Chandra Mohan KV, Kumaraguruparan R, Prathiba D, Nagini S (September 2006). "Modulation of xenobiotic-metabolizing enzymes and redox status during chemoprevention of hamster buccal carcinogenesis by bovine lactoferrin". Nutrition 22 (9): 940–6. PMID 16928475. doi:10.1016/j.nut.2006.05.017. 
  51. 51,0 51,1 Jing-Fen Kang, Xiang-Long Li, Rong-Yan Zhou, Lan-Hui Li, Fu-Jun Feng and Xiu -Li Guo (2008). "Bioinformatics Analysis of Lactoferrin Gene for Several Species". Biochemical Genetics 46 (5–6): 312–322. PMID 18228129. doi:10.1007/s10528-008-9147-9. 
  52. Seyfert HM, Tuckoricz A, Interthal H, Koczan D, Hobom G (1994). "Structure of the bovine lactoferrin-encoding gene and its promoter". Gene 143 (2): 265–9. PMID 8206385. doi:10.1016/0378-1119(94)90108-2. 
  53. O'Halloran F, Bahar B, Buckley F, O'Sullivan O, Sweeney T, Giblin L. (2009). "Characterisation of single nucleotide polymorphisms identified in the bovine lactoferrin gene sequences across a range of dairy cow breeds". Biochimie 91 (1): 68–75. PMID 18554515. doi:10.1016/j.biochi.2008.05.011. 
  54. Liao Y, Lopez V, Shafizadeh TB, Halsted CH, Lönnerdal B (2007). "Cloning of a pig homologue of the human lactoferrin receptor: expression and localization during intestinal maturation in piglets". Comp Biochem Physiol a Mol Integr Physiol 148 (3): 584–90. PMC 2265088. PMID 17766154. doi:10.1016/j.cbpa.2007.08.001. 
  55. Moskwa P, Lorentzen D, Excoffon KJ, Zabner J, McCray PB, Nauseef WM, Dupuy C, Bánfi B (2007). "A novel host defense system of airways is defective in cystic fibrosis". Am. J. Respir. Crit. Care Med. 175 (2): 174–83. PMC 2720149. PMID 17082494. doi:10.1164/rccm.200607-1029OC. 
  56. Singh PK, Schaefer AL, Parsek MR, Moninger TO, Welsh MJ, Greenberg EP (2000). "Quorum-sensing signals indicate that cystic fibrosis lungs are infected with bacterial biofilms". Nature 407 (6805): 762–4. PMID 11048725. doi:10.1038/35037627. 
  57. Singh PK, Parsek MR, Greenberg EP, Welsh MJ (2002). "A component of innate immunity prevents bacterial biofilm development". Nature 417 (6888): 552–5. PMID 12037568. doi:10.1038/417552a. 
  58. Rogan MP, Taggart CC, Greene CM, Murphy PG, O'Neill SJ, McElvaney NG (2004). "Loss of microbicidal activity and increased formation of biofilm due to decreased lactoferrin activity in patients with cystic fibrosis". J. Infect. Dis. 190 (7): 1245–53. PMID 15346334. doi:10.1086/423821. 
  59. Rogan MP, Geraghty P, Greene CM, O'Neill SJ, Taggart CC, McElvaney NG (2006). "Antimicrobial proteins and polypeptides in pulmonary innate defence". Respir. Res. 7 (1): 29. PMC 1386663. PMID 16503962. doi:10.1186/1465-9921-7-29. 
  60. "Public summary of positive opinion for orphan designation of hypothiocyanite/lactoferrin for the treatment of cystic fibrosis" (PDF). Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use. European Medicines Agency. 2009-09-07. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 30 de maio de 2010. Consultado o 2010-01-23. 
  61. "Meveol: orphan drug status granted by the FDA for the treatment of cystic fibrosis". United States Food and Drug Administration. 2009-11-05. Arquivado dende o orixinal o 24 de decembro de 2009. Consultado o 2010-01-23. 
  62. Xavier PL, Chaudhari K, Verma PK, Pal SK, Pradeep T (2010). "Luminescent quantum clusters of gold in transferrin family protein, lactoferrin exhibiting FRET" (PDF). Nanoscale 12 (12): 2769–76. PMID 20882247. doi:10.1039/C0NR00377H. 
  63. Ohashi, Yoshiki; Reiko Ishida; Takashi Kojima; Eiki Goto; Yukihiro Matsumoto; Katsuhiko Watanabe; Naruhiro Ishida; Katsuhiko Nakata; Tsutomu Takeuchi; Kazuo Tsubota (August 2003). "Abnormal Protein Profiles in Tears with Dry Eye Syndrome". American Journal of Ophthalmology 136 (2): 291–9. PMID 12888052. doi:10.1016/S0002-9394(03)00203-4. 
  64. Karns, Kelly; Herr, Amy E (November 2011). "Human Tear Protein Analysis Enabled by an Alkaline Microfluidic Homogeneous Immunoassay". Analytical Chemistry 83 (21): 8115–22. PMID 21910436. doi:10.1021/ac202061v. 

Véxase taménEditar

Ligazóns externasEditar