Receptor (bioquímica)

En bioquímica e farmacoloxía, un receptor é unha proteína situada na superficie ou no interior da célula, que recibe sinais químicos procedentes do exterior da célula.^[1] Cando eses sinais químicos se unen ao receptor, causan algunhas forma de resposta celular ou dos tecidos, por exemplo na actividade eléctrica da célula ou na transdución de sinais. Neste sentido, un receptor é unha molécula de proteína que recoñece e responde a sinais químicos endóxenos (de dentro do organismo); por exemplo, un receptor de acetilcolina recoñece e responde ao seu ligando endóxeno, que é a acetilcolina. Porén, ás veces en farmacoloxía, o termo úsase tamén para incluír outras proteínas que son dianas de fármacos, como encimas, transportadores, e canles iónicas.

As proteínas receptoras poden clasificarse pola súa localización. Entre os receptores da superficie celular transmembrana están os receptores (ionotrópicos) ligados a canles de membrana, receptores de hormonas (metabotrópicos) ligados á proteína G, e receptores de hormonas ligados a encimas.^[1] Receptores intracelulares son aqueles que se encontran dentro da célula e inclúen rceptores citoplasmáticos e receptores nucleares.^[1] Unha molécula que se une a un receptor denomínase ligando, e pode ser unha proteína ou un péptido (proteína pequena), ou outra pequena molécula como un neurotransmisor, hormona, fármacos, toxinas ou partes externas de virus e outros microbios. A molécula designada endoxenamente para un determinado receptor denomínase ligando endóxeno. Por exemplo, o ligando endóxeno para o receptor da acetilcolina nicotínico, é a acetilcolina, pero o receptor pode tamén ser activado pola nicotina e bloqueado polo curare, que non son ligandos endóxenos.^[2]

Cada receptor está ligado a unha vía bioquímica específica. Aínda que se encontran moitos receptores na maioría das células, cada receptor só se une a ligandos cunha deteminada estrutura, de form parecida a como unha pechadura só funciona con chaves con forma específica. Cando un ligando se une ao seu receptor correspondente, activa ou inhibe a vía bioquímica asociada a ese receptor.

Estrutura

Receptor transmembrana: E=espazo extracelular; I=espazo intracelular; P=membrana plasmática

As estruturas dos receptores son moi diversas e poden grosso modo clasificarse da seguinte maneira:

Tipo 1: L (receptores ionotrópicos)– Estes receptores son tipicamente as dianas de neurotransmisores rápidos como a acetilcolina (nicotínicos) e o GABA; e a activación destes receptores ten como resultado cambios no movemento de ións a través da membrana. Teñen unha estrutura heteromérica na que cada subunidade consta dun dominio de unión ao ligando extracelular e un dominio transmembrana, onde o dominio transmembrana á súa vez inclúe catro hélices alfa transmembrana. As cavidades de unión ao ligando están localizadas na interface entre as subunidades.
Tipo 2: receptores acoplados á proteína G (metabotrópicos) – Esta é a familia máis grande de receptores e comprende os receptores de varias hormonas e transmisores lentos, como a dopamina e o glutamato metabotrópico. Están compostos por sete hélices alfa transmembrana. Os bucles que conectan as hélices alfa forman dominios extracelulares e intracelulares. O sitio de unión para ligandos peptídicos grandes está xeralmente localizado no dominio extracelular, mentres que o sitio de unión para ligandos non peptídicos máis pequenos está localizado entre as sete hélices alfa e un bucle extracelular.^[3] Os devanditos receptores están acoplados a diferentes sistemas efectores intracelulares por medio de proteínas G.^[4]
Tipo 3: receptores ligados a quinases e relacionados (ver "receptor tirosina quinase" e "receptor ligado a encima") - Están compostos por un dominio extracelular que contén o sitio de unión ao ligando e un dominio intracelular, a miúdo con función encimática, unidos por unha soa hélice transmembrana. Un exemplo é o receptor da insulina.
Tipo 4: receptores nucleares – Aínda que se chamen receptores nucleares, en realidade están localizados no citoplasma e migran ao núcleo despois de unirse cos seus ligandos. Están compostos dunha rexión de unión ao ligando C-terminal, un dominio de unión ao ADN (DBD) central e un dominio N-terminal que contén a rexión AF1 (función de activación 1). A rexión central ten dous dedos de zinc que son responsables do recoñecemento das secuencias de ADN específicas deste receptor. O N-terminal interacciona con outros factores de transcrición celulares dunha maneira independente de ligando; e, dependendo destas interaccións, pode modificar a unión/actividade do receptor. Os receptores de hormonas tiroides e esteroides son exemplos deste tipo de receptores.^[5]

Os receptores de membrana poden illarse das membranas celulares por procedementos de extracción complexos usando solventes, deterxentes ou purificación de afinidade.

As estruturas e accións dos receptores poden estudarse usando métodos biofísicos como cristalografía de raios X, espectroscopia de resonancia magnética nuclear de proteínas, dicroísmo circular e interferometría de polarización dual. A simulación por computador do comportamento dinámico dos receptores foi utilizada para comprender mellor os seus mecanismos de acción.

Unión e activación

A unión do ligando é un proceso de equilibrio. Os ligandos únense aos receptores e disócianse deles de acordo coa lei de acción de masas.

\left[\mathrm {Ligando} \right]\cdot \left[\mathrm {Receptor} \right]\;\;{\overset {K_{d}}{\rightleftharpoons }}\;\;\left[{\text{Complexo ligando-receptor}}\right]

(os corchetes indican concentracións)

Unha medida do adecuadamente que se axusta unha molécula ao seu receptor é a súa unión de afinidade, que está inversamente relacionada coa constante de disociación K_d. Un bo axuste correspóndese con alta afinidade e baixa K_d. A resposta biolóxica final (por exemplo, a fervenza do segundo mensaxeiro, a contracción muscular), só se produce despois de que é activado un número significativo de receptores.

A afinidade é unha medida da tendencia dun ligando a unirse ao seu receptor. A eficacia é a medida en que un ligando unido activa o seu receptor.

Agonistas e antagonistas

Espectro de eficacia de ligandos de receptores.

Non todos os ligandos que se unen a un receptor producen a súa activación. Existen as seguintes clases de ligandos:

Agonistas (completos), que poden activar o receptor e dar lugar a unha forte resposta biolóxica. Os ligandos endóxenos naturais coa maior eficacia por un determinado receptor son por definición agonistas completos (100% de eficacia).
Agonistas parciais, que non activan os receptores coa eficacia máxima, incluso cando se produce unha unión máxima, e causan só respostas parciais comparadas coas dos agonistas completos (eficacia entre 0 e 100%).
Antagonistas, que se unen aos receptores pero non os activan. Isto ten como resultado o bloqueo do receptor, inhibindo a unión de agonistas e agonistas inversos. Os antagonistas de receptor poden ser competitivos (ou reversibles), que compiten co agonista polo receptor, ou antagonistas irreversibles, que forman enlaces covalentes (ou ás veces non covalentes pero de afinidade moi alta) co receptor e bloquéano completamente. O inhibidor da bomba de protóns omeprazole é un exemplo de antagonista irreversible. Os efectos do antagonismo irreversible só poden ser invertidos pola síntese de novos receptores.
Agonistas inversos, que reducen a actividade dos receptores inhibindo a súa actividade constitutiva (eficacia negativa).
Moduladores alostéricos. Non se unen ao sitio de unión do agonista do receptor senón a sitios de unión alostéricos específicos, por medio do cal modifican o efecto do agonista. Por exemplo, as benzodiazepinas (BZD) únense ao sitio BZD do receptor GABA_A e potencian o efecto do GABA endóxeno.

Nótese que a idea do agonismo e antagonismo do receptor só se refire á interacción entre receptores e ligandos e non aos seus efectos biolóxicos.

Actividade constitutiva

Un receptor que pode producir unha resposta biolóxica en ausencia dun ligando unido dise que mostra "actividade constitutiva".^[6] A actividade constitutiva dun receptor pode ser bloqueada por un agonista inverso. Un exemplo son os fármacos antiobesidade rimonabant e taranabant, que son agonistas inversos no receptor CB1 cannabinoide e, aínda que ambos os dous producían unha significativa perda de peso, foron retirados do mercado debido á alta incidencia de depresión e ansiedade que producían, o cal se cre que estaba relacionado coa inhibición da actividade constitutiva do receptor cannabinoide.

As mutacións nos receptores teñen como resultado un incremento da actividade constitutiva que subxace nalgunhas enfermidades hereditarias, como a puberdade precoz (debida a mutacións en receptores da hormona luteinizante) e o hipertiroidismo (debido a mutacións nos receptores da hormona estimulante da tiroide).

Teorías sobre a interacción fármaco-receptor

Teoría da ocupación

O dogma central da farmacoloxía de receptores é que o efecto do fármaco é directamente proporcional ao número de receptores que están ocupados. Ademais, o efecto dun fármaco cesa a medida que o complexo fármaco-receptor se disocia.

Ariëns e Stephenson introduciron os termos "afinidade" e "eficacia" para describir a acción de ligandos unidos a receptores.^[7]^[8]

Afinidade. Capacidade dun fármaco de combinarse cun receptor para crear un complexo fármaco-receptor.
Eficacia. Capacidade dun complexo fármaco-receptor para iniciar a resposta.

Teoría da velocidade

En contraste coa aceptada teoría da ocupación, a teoría da velocidade (rate theory) di que a activación dos receptores é directamente proporcional ao número total de encontros dun fármaco cos seus receptores por unidade de tempo. A actividade farmacolóxica é directamente proporcional ás velocidades de disociación e asociación, non ao número de receptores ocupados:^[9]

Agonista: fármaco cunha asociación e disociación rápidas.
Agonista parcial: fármaco cunha asociación e disociación intermedias.
Antagonista: fármaco cunha asociación e disociación lentas.

Teoría do axuste inducido

A medida que un fármaco se aproxima ao receptor, este último altera a conformación do seu sitio de unión para producir o complexo fármaco-receptor.

Receptores de reserva

Nalgúns sistemas receptores (por exemplo, a acetilcolina na unión neuromuscular no músculo liso), os agonistas poden provocar unha resposta máxima a niveis moi baixos de ocupación do receptor (<1%). Así, ese sistema ten receptores de reserva. Esta característica produce unha economía na produción e liberación de neurotransmisores.^[5]

Regulación do receptor

As células poden incrementar (regular á alza) ou diminuír (regular á baixa) o número de receptores para unha determinada hormona ou neurotransmisor para alterar a sensibilidade a diferentes moléculas. Este é un mecanismo de retroalimentación de acción local.

Os cambios na conformación do receptor para a unión do agonista non activan o receptor. Isto observouse en receptores de canle iónica.
O desacoplamento da molécula efectora do receptor observouse no receptor acoplado coa proteína G.
Secuestro do receptor (internalización).^[10] dáse, por exemplo, no caso de receptores de hormonas.

Ligandos

Os ligandos de receptores son tan diversos coma os seus receptores. Exemplos son:^[11]

Extracelular

Receptor	Ligando	Corrente iónica
Receptor de acetilcolina nicotínico	Acetilcolina, nicotina	Na⁺, K⁺, Ca²⁺^[11]
Receptor de glicina (GlyR)	Glicina, estricnina	Cl⁻ > HCO⁻₃ ^[11]
Receptores GABA: GABA-A, GABA-C	GABA	Cl⁻ > HCO⁻₃ ^[11]
Receptores de glutamato: receptor de NMDA, receptor de AMPA e receptor de kainato	Glutamato	Na⁺, K⁺, Ca²⁺ ^[11]
Receptor de 5-HT₃	Serotonina	Na⁺, K⁺ ^[11]
Receptores P2X	ATP	Ca²⁺, Na⁺, Mg²⁺ ^[11]

Intracelular

Receptor	Ligando	Corrente iónica
Cales iónicas reguladas por niucleótido cíclico	cGMP (visión), cAMP e cGTP (olfacto)	Na⁺, K⁺ ^[11]
receptor de IP₃	IP₃	Ca²⁺ ^[11]
Receptores de ATP intracelular	ATP (pecha a canle)^[11]	K⁺ ^[11]
Receptor de rianodina	Ca²⁺	Ca²⁺ ^[11]

Papel en trastornos xenéticos

En moitos trastornos xenéticos están implicados defectos en xenes receptores. A miúdo, cando afectan á endocrinoloxía, é difícil determinar se o receptor non é funcional ou se unha hormona se está producindo a un nivel inferior ao normal; isto dá lugar ao grupo "pseudo-hipo-" de trastornos endócrinos, onde aparentemente hai un descenso do nivel da hormona, pero en realidade é o receptor o que non está respondendo o suficiente á hormona.

No sistema inmunitario

Artigo principal: Inmunorreceptor.

Os principais receptores celulares do sistema inmunitario son os receptores de recoñecemento de padrón (PRRs), receptores de tipo Toll (TLR), receptor activador de células asasinas e receptores inhibidores de células asasinas (KAR e KIR), receptores do complemento, receptores de Fc, receptores de célula B (BCR) e receptores de célula T (TCR). Únense a antíxenos ou a moléculas como as citocinas.^[12]

Notas

↑ ^1,0 ^1,1 ^1,2 Hall, JE (2016). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. pp. 930–937. ISBN 978-1-4557-7005-2.
↑ Ijsbrand M. Kramer. Signal Transduction (Third Edition). ISBN 978-0-12-394803-8
↑ Congreve M, Marshall F (March 2010). "The impact of GPCR structures on pharmacology and structure-based drug design". Br. J. Pharmacol. 159 (5): 986–96. PMC 2839258. PMID 19912230. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00476.x.
↑ Kou Qin; Chunmin Dong; Guangyu Wu & Nevin A Lambert (August 2011). "Inactive-state preassembly of Gq-coupled receptors and Gq heterotrimers". Nature Chemical Biology 7 (11): 740–747. PMC 3177959. PMID 21873996. doi:10.1038/nchembio.642.
↑ ^5,0 ^5,1 Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). Rang & Dale's Pharmacology (7th ed.). Elsevier Churchill Livingstone. ISBN 978-0-7020-3471-8.
↑ Milligan G (December 2003). "Constitutive activity and inverse agonists of G protein coupled receptors: a current perspective". Mol. Pharmacol. 64 (6): 1271–6. PMID 14645655. doi:10.1124/mol.64.6.1271.
↑ Ariens EJ (September 1954). "Affinity and intrinsic activity in the theory of competitive inhibition. I. Problems and theory". Arch Int Pharmacodyn Ther 99 (1): 32–49. PMID 13229418.
↑ Stephenson RP (December 1956). "A modification of receptor theory". Br J Pharmacol Chemother 11 (4): 379–93. PMC 1510558. PMID 13383117. doi:10.1111/j.1476-5381.1956.tb00006.x.
↑ Silverman RB (2004). "3.2.C Theories for Drug—Receptor Interactions". The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (2nd ed.). Amsterdam: Elsevier Academic Press. ISBN 0-12-643732-7.
↑ Boulay G, Chrétien L, Richard DE, Guillemette G (November 1994). "Short-term desensitization of the angiotensin II receptor of bovinde adrenal glomerulosa cells corresponds to a shift from a high to low affinity state". Endocrinology 135 (5): 2130–6. doi:10.1210/en.135.5.2130.
↑ ^11,00 ^11,01 ^11,02 ^11,03 ^11,04 ^11,05 ^11,06 ^11,07 ^11,08 ^11,09 ^11,10 ^11,11 Boulpaep, EL; Boron WF (2005). Medical physiology: a cellular and molecular approach. St. Louis, Mo: Elsevier Saunders. p. 90. ISBN 1-4160-2328-3.
↑ Waltenbaugh C, Doan T, Melvold R, Viselli S (2008). Immunology. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. p. 20. ISBN 0-7817-9543-5.

Véxase tamén

Ligazóns externas

IUPHAR GPCR Database and Ion Channels Compendium Arquivado 23 de marzo de 2019 en Wayback Machine.
Receptoma da membrana plasmática humana
Cell surface receptors Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.

[hall-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 Hall, JE (2016). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. pp. 930–937. ISBN 978-1-4557-7005-2.

[2] Ijsbrand M. Kramer. Signal Transduction (Third Edition). ISBN 978-0-12-394803-8

[pmid19912230-3] Congreve M, Marshall F (March 2010). "The impact of GPCR structures on pharmacology and structure-based drug design". Br. J. Pharmacol. 159 (5): 986–96. PMC 2839258. PMID 19912230. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00476.x.

[pmid=21873996-4] Kou Qin; Chunmin Dong; Guangyu Wu & Nevin A Lambert (August 2011). "Inactive-state preassembly of Gq-coupled receptors and Gq heterotrimers". Nature Chemical Biology 7 (11): 740–747. PMC 3177959. PMID 21873996. doi:10.1038/nchembio.642.

[Rang_HP,_Dale_MM,_Ritter_JM,_Flower_RJ,_Henderson_G_2012-5] 5,0 ^5,1 Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). Rang & Dale's Pharmacology (7th ed.). Elsevier Churchill Livingstone. ISBN 978-0-7020-3471-8.

[Milligan_2003-6] Milligan G (December 2003). "Constitutive activity and inverse agonists of G protein coupled receptors: a current perspective". Mol. Pharmacol. 64 (6): 1271–6. PMID 14645655. doi:10.1124/mol.64.6.1271.

[pmid13229418-7] Ariens EJ (September 1954). "Affinity and intrinsic activity in the theory of competitive inhibition. I. Problems and theory". Arch Int Pharmacodyn Ther 99 (1): 32–49. PMID 13229418.

[pmid13383117-8] Stephenson RP (December 1956). "A modification of receptor theory". Br J Pharmacol Chemother 11 (4): 379–93. PMC 1510558. PMID 13383117. doi:10.1111/j.1476-5381.1956.tb00006.x.

[isbn0-12-643732-7-9] Silverman RB (2004). "3.2.C Theories for Drug—Receptor Interactions". The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (2nd ed.). Amsterdam: Elsevier Academic Press. ISBN 0-12-643732-7.

[10] Boulay G, Chrétien L, Richard DE, Guillemette G (November 1994). "Short-term desensitization of the angiotensin II receptor of bovinde adrenal glomerulosa cells corresponds to a shift from a high to low affinity state". Endocrinology 135 (5): 2130–6. doi:10.1210/en.135.5.2130.

[boron-11] 11,00 ^11,01 ^11,02 ^11,03 ^11,04 ^11,05 ^11,06 ^11,07 ^11,08 ^11,09 ^11,10 ^11,11 Boulpaep, EL; Boron WF (2005). Medical physiology: a cellular and molecular approach. St. Louis, Mo: Elsevier Saunders. p. 90. ISBN 1-4160-2328-3.

[isbn0-7817-9543-5-12] Waltenbaugh C, Doan T, Melvold R, Viselli S (2008). Immunology. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. p. 20. ISBN 0-7817-9543-5.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]