Receptor de tipo Toll

clase de proteínas

Os receptores de tipo Toll, similares a Toll ou Toll-like receptors (TLRs) son unha clase de proteínas que xogan un papel fundamental no funcionamento do sistema inmunitario innato e do aparato dixestivo. Son receptores simples non catalíticos, situados na membrana celular abranguendo todo o grosor da mesma, e que recoñecen moléculas estruturalmente conservadas pertencentes a microbios. Unha vez que estes microbios conseguen penetrar as barreiras físicas como a pel e a mucosa do tracto intestinal, son recoñecidas polos TLRs, que activan as respostas das células inmunitarias.

Na imaxe a rexión curvada con repeticións ricas en leucina dos receptores de tipo Toll, representados aquí polo TLR3.

Reciben o seu nome da súa semellanza coa proteína codificada polo xene Toll identificado en Drosophila en 1985 por Christiane Nüsslein-Volhard.[1] Cando ese xene está mutado as moscas Drosophila teñen un aspecto estraño. A palabra Toll procede do idioma alemán e significa 'fantástico'.[2]

Diversidade editar

Os receptores de tipo Toll son un tipo de receptor de recoñecemento de padrón (PRR) que recoñece moléculas que son moi comúns en gran número de patóxenos (pero que se distinguen ben das moléculas do hóspede), denominadas en conxunto padróns moleculares asociados a patóxenos (PAMPs). Os TLRs xunto cos receptores da interleucina-1 forman unha superfamilia de receptores, coñecida como "superfamilia receptor da interleucina-1/receptor de tipo Toll"; na cal todos os seus membros teñen en común un dominio TIR (Toll-IL-1 receptor).

Existen tres grupos de dominios TIR. As proteínas con dominios TIR do subgrupo 1 son receptores das interleucinas que son producidos polos macrófagos, monocitos, e células dendríticas e todos teñen dominios de inmunoglobulina (Ig) extracelulares. As proteínas con dominios TIR do subgrupo 2 son os TLRs clásicos, e únense directa ou indirectamente a moléculas de orixe microbiana. Un terceiro subgrupo de proteínas que conteñen dominios TIR son as proteínas adaptadoras, que son exclusivamente citosólicas, e median a sinalización realizada polas proteínas dos subgrupos 1 e 2.

Os TLRs están presentes en vertebrados e invertebrados. Os compoñentes cos que están feitos os TLRs están representados nas bacterias e plantas, e sábese que os receptores de recoñecemento de padrón de plantas se requiren para a defensa do hóspede contra as infeccións. Os TLRs parecen ser un dos compoñentes máis antigos e conservados do sistema inmunitario.

Nos últimos anos identificáronse TLRs tamén no sistema nervioso de mamíferos. Os membros da familia TLR detectáronse na glía, nas neuronas e nas células proxenitoras neurais, nas cales regulan o destino celular.[3]

Descubrimento editar

Cando se descubriu que os microbios eran a causa das doenzas infecciosas, fíxose evidente que os organismos pluricelulares tiñan que poder recoñecelos cando eran infectados e, por tanto, tiñan que poder recoñecer as moléculas microbianas. Unha gran cantidade de literatura, publicada durante todo o século XX, trata sobre as investigacións das moléculas destes ligandos e os seus receptores. Hai máis de 100 anos, Richard Pfeiffer, un estudante de Robert Koch, acuñou o termo "endotoxina" para describir unha substancia producida por bacterias gramnegativas que podían causar febre e choque en animais experimentais. Nas décadas seguintes, a endotoxina foi caracterizada quimicamente e identificada como un lipopolisacárido (LPS) producido pola maioría das bacterias gramnegativas. Outras moléculas (lipopéptidos bacterianos, flaxelina, e o ADN non metilado) viuse que provocaban respostas no hóspede, que normalmente eran protectoras. Porén, estas respostas poden ser prexudiciais se son excesivamente prolongadas ou intensas. Por lóxica, debía de haber receptores para esas moléculas, coa capacidade de alertar ao hóspede da presenza da infección, pero non se puideron descubrir durante moitos anos.

Os receptores de tipo Toll cóntanse hoxe entre as moléculas chave que alertan ao sistema inmunitario da presenza de infeccións microbianas. Denomináronse Toll pola súa similitude co receptor codificado no xene Toll identificado en Drosophila melanogaster, e que se coñecía inicialmente pola súa función no desenvolvemento dese organismo. En 1996, Jules A. Hoffmann e os seus colegas atoparon que Toll tiña un papel esencial na inmunidade da mosca da froita ás infeccións fúnxicas,[4] papel que desempeñaba ao activar a síntese de péptidos antimicrobianos. Pamela Ronald atopou homólogos en plantas en 1995 (arroz XA21)[5] e Thomas Boller en 2000 (Arabidopsis FLS2).[6]

O primeiro receptor de tipo Toll humano describiuno Nomura e os seus colegas en 1994,[7] e foi mapeado nun cromosoma por Taguchi e colegas en 1996.[8] Como a función inmune de Toll en Drosophila non se coñecía entón, asumiuse que o TIL, como lle chamaban daquela (hoxe coñecido como TLR1), podería participar no desenvolvemento dos mamíferos. Porén, en 1991 (antes do descubrimento do TIL) observouse que unha molécula cunha clara función inmunitaria nos mamíferos, o receptor da interleucina-1 (IL-1), tamén tiña homoloxía co Toll de drosófila, xa que as porcións citoplasmáticas de ambas as moléculas eran similares.[9]

En 1997, Charles Janeway e Ruslan Medzhitov mostraron que un receptor de tipo Toll agora coñecido como TLR4, podía, se era ligado artificialmente a anticorpos, inducir a activación de certos xenes necesarios para iniciar unha resposta inmunitaria adaptativa.[10] TLR 4 funciona como un receptor sensible ao LPS e foi descuberto por Bruce A. Beutler e os seus colegas.[11] Estes investigadores utilizaron a clonación posicional para probar que os ratos que non podían responder ao LPS tiñan mutacións que anulaban a función do TLR4. Isto identificou o TLR4 como un dos compoñentes chave do receptor do LPS.

Á súa vez, elimináronse os outros xenes TLR nos ratos, principalmente no laboratorio de Shizuo Akira e os seus colegas. Agora crese que cada TLR detecta un determinado conxunto de moléculas de orixe microbiana, e indica a presenza dunha infección.

En 2011, os doutores Beutler e Hoffmann foron galardoados co Premio Nobel de Medicina e Fisioloxía polo seu traballo neste eido.[12]. Os doutores Hoffmann e Akira recibiron o Canada Gairdner International Award en 2011.[13]

Familia ampliada editar

Estímase que a maioría das especies de mamíferos teñen entre dez e quince tipos de receptores de tipo Toll. Identificáronse trece TLRs (nomeados desde o TLR1 ao TLR13) nos humanos e ratos, e formas equivalentes de moitos deles atopáronse noutras especies de mamíferos.[14][15][16] Porén, non en todos os mamíferos se encontran equivalentes de certos TLR atopados en humanos. Por exemplo, un xene que codifica un análogo proteico do TLR10 en humanos está presente nos ratos, pero parece que foi danado nalgún momento do pasado evolutivo por un retrovirus. Por outra parte, os ratos expresan os TLRs 11, 12, e 13, ningún dos cales está presente na especie humana. Outros mamíferos poden expresar TLRs que non aparecen nos humanos. Outras especies non mamíferas poden ter TLRs diferentes aos dos mamíferos, como o TLR14, atopado nos peixes tetraodóntidos do xénero Takifugu.[17] Isto pode complicar o uso de animais experimentais como modelos da inmunidade innata humana.

Ligandos editar

A causa da especificidade dos receptores de tipo Toll (e doutros receptores da inmunidade innata) estes non poden sufrir cambios facilmente no decurso da evolución, xa que estes receptores recoñecen moléculas que están constantemente asociadas con diversos perigos para o organismo (como patóxenos ou estrés celular) e son moi específicos contra esas ameazas (por exemplo, non poden confundirse con moléculas propias). As moléculas asociadas aos patóxenos que cumpren estes requirimentos son xeralmente fundamentais para o funcionamento dos patóxenos e non poden eliminarse ou cambiar por mutación, polo que se di que están evolutivamente conservadas. Características ben conservadas nos patóxenos son: os lipopolisacáridos (LPS) da superficie bacteriana, lipoproteínas, lipopéptidos, e lipoarabinomananos; proteínas como a flaxelina dos flaxelos bacterianos; ARN de dobre cadea de virus; ou as illas non metiladas CpG do ADN de bacterias e virus; e outros ARN e ADN. Para a maioría dos TLRs, a especificidade no recoñecemento do ligando xa foi ben establecida pola técnica do knockout de xenes: unha técnica pola cal un determinado xene pode ser suprimido selectivamente nos ratos (rato knockout).[18][19] Véxase a táboa de máis abaixo para un resumo dos ligandos de TLR coñecidos.

Ligandos endóxenos editar

A resposta inflamatoria típica provocada pola activación dos receptores de tipo Toll motivou a especulación de que os activadores endóxenos de tipo Toll poderían participar en respostas autoinmunes. Sospeitouse que os TLRs se unían a moléculas do hóspede como o fibrinóxeno (implicado na coagulación do sangue) e proteínas de choque térmico (HSPs) e ao ADN do hóspede.

Sinalización editar

 
Vías de sinalización dos receptores de tipo Toll. As frechas grises descontinuas representan asociacións descoñecidas.

Crese que os TLRs funcionan como dímeros. Aínda que a maioría dos TLRs parecen funcionar como heterodímeros, o TLR2 forma heterodímeros con TLR1 ou TLR6, e cada dímero ten unha especificidade de ligando diferente. Os TLRs poden tamén depender doutros correceptores para teren unha sensibilidade completa ao ligando, como no caso do recoñecemento polo TLR4 do LPS, o cal require MD-2. O CD14 e a proteína de unión ao LPS (LBP) sábese que facilitan a a presentación do LPS ao MD-2.

As proteínas adaptadoras e as quinases que median a sinalización dos TLR tamén foron estudadas. Ademais, utilizouse a mutaxénese aleatoria da liña xerminal con ENU para descifrar as vías de sinalización dos TLR. Cando son activados, os TLRs recrutan moléculas adaptadoras no citoplasma das células para propagar o sinal. Coñécense catro moléculas adaptadoras que están implicadas na sinalización. Estas proteínas coñécense como MyD88, Tirap (tamén chamada Mal), Trif, e Tram.[20][21][22]

A sinalización que realizan os TLR comprende dúas vías distintas de sinalización, a vía dependente de MyD88 e a vía dependente de TRIF. A resposta dependente de MyD88 prodúcese na dimerización do receptor TLR, e utilízase por todos os TLR agás o TLR3. O seu efecto principal é a activación do NF-κB. A unión do ligando e o cambio conformacional que ocorre no receptor recruta a proteína adaptadora MyD88, que é membro da familia TIR. A MyD88 despois recruta a IRAK 4, IRAK1 e IRAK2. As quinases IRAK despois fosforilan e activan á proteína TRAF6, que á súa vez poliubiquitina a proteína TAK1 e a si mesma para facilitar a unión de IKKβ. Ao unirse, a TAK1 fosforila o IKKβ, que despois fosforila a IκB causando a súa degradación e permitindo que NF-κB difunda ao núcleo da célula e active a transcrición.[23]

Tanto o TRL3 coma o TRL4 utilizan a vía dependente de TRIF, que é desencadeada polo ARN bicatenario e o LPS, respectivamente. Para o TRL3, o ARN bicatenario causa a activación do receptor, recrutando o adaptador TRIF. O TRIF activa as quinases TBK1 e RIP1, as cales forman unha ramificación na vía de sinalización. O complexo de sinalización TRIF/TBK1 fosforila o IRF3, o que permite a súa translocación ao núcleo e a produción de interferóns de tipo I. Mentres, a activación do RIP1 causa a poliubiquitinación e activación do TAK1 e a transcrición de NF-κB da mesma maneira ca a vía dependente de MyD88.[23]

A sinalización dos TLRs orixina finalmente a indución ou supresión de xenes que orquestran a resposta inflamatoria. En total, a sinalización dos TLRs activa miles de xenes, e en conxunto os TLRs constitúen unha das vías máis pleiotrópicas, aínda que estritamente reguladas, da modulación xénica.

Sumario dos TLRs de mamífero coñecidos editar

Os receptores de tipo Toll únense e son activados por diferentes ligandos, os cales. á súa vez, están localizados en diferentes organismos ou estruturas. Teñen tamén diferentes adaptadores para responder á activación e están localizados algunhas veces na superficie celular e outras nos compartimentos celulares internos. Ademais, tamén os expresan diversos tipos de leucocitos ou outros tipos celulares.

Receptor Ligando(s)[24] Localización do ligando[24] Adaptadores Localización Tipos de células [24]
TLR 1 múltiples triacil lipopéptidos Bacterias MyD88/MAL superficie celular
TLR 2 múltiples glicolípidos Bacterias MyD88/MAL superficie celular
múltiples lipopéptidos Bacterias
múltiples lipoproteínas Bacterias
ácido lipoteicoico Bacterias grampositivas
HSP70 células hóspedes
cimosano (zymosan), un beta-glucano Fungos
Moitos outros
TLR 3 ARN bicatenario, poli I:C virus TRIF compartimento celular
  • Células dendríticas
  • Linfocitos B
TLR 4 lipopolisacáridos bacterias gramnegativas MyD88/MAL/TRIF/TRAM superficie celular
varias proteínas de choque térmico Bacterias e células hóspede
fibrinóxeno células hóspede
fragmentos de heparán sulfato células hóspede
fragmentos de ácido hialurónico células hóspede
níquel
Varias drogas opioides
TLR 5 flaxelina Bacterias MyD88 superficie celular
  • Monocito/macrófagos
  • Un subconxunto de células dendríticas
  • Epitelio intestinal
TLR 6 múltiples diacil lipopéptidos Micoplasma MyD88/MAL superficie celular
  • Monocitos/macrófagos
  • Mastocitos
  • Linfocitos B
TLR 7 imidazoquinolina pequenos compostos sintéticos MyD88 compartimento celular
loxoribina (un análogo da guanosina)
bropirimina
ARN monocatenario
TLR 8 pequenos compostos sintéticos; ARN monocatenario MyD88 compartimento celular
  • Monocitos/macrófagos
  • Un subconxunto de células dendríticas
  • Mastocitos
TLR 9 oligodesoxinucleótido CpG non metilado (ADN sintético monocatenario) Bacterias MyD88 compartimento celular
  • Monocitos/macrófagos
  • Células dendríticas plasmacitoides[25]
  • Linfocitos B
TLR 10 descoñecido descoñecido ?
TLR 11 profilina Toxoplasma gondii MyD88 compartimento celular[27]
TLR 12 descoñecido descoñecido ?
TLR 13 [29] descoñecido Virus MyD88, TAK-1 compartimento celular

Activación e efectos editar

Despois da activación por un ligando de orixe microbiana, son posibles varias reaccións. As células inmunitarias poden producir factores de sinalización chamados citocinas, que desencadean a inflamación. No caso dun factor bacteriano, o patóxeno pode ser fagocitado e dixerido, e os seus antíxenos presentados aos células T colaboradoradoras (CD4+). No caso dun factor viral, a célula infectada pode parar a súa síntese de proteínas e pode sufrir unha morte celular programada (apoptose). As células inmunitarias que detectaron o virus poden tamén liberar factores antivirais como os interferóns.

O descubrimento dos receptores de tipo Toll supuxo identificar finalmente os receptores inmunitarios innatos que eran responsables de moitas das funcións inmunitarias innatas que foran estudados durante moitos anos. É interesante salientar que os TLRs parecen estar implicados só na produción de citocinas e na activación celular en resposta aos microbios, e non xogan un papel significativo na adhesión e a fagocitose de microorganismos.

Schmidt et al. demostraron que o TLR4 está implicado no desenvolvemento da alerxia de contacto ao níquel en humanos.[30] Ao unirse a dúas histidinas non conservadas, a H456 e a H458, o Ni2+ crea enlaces entre os dous monómeros receptores, TLR4 e MD2, desencadeando a formación dun dímero que lembra estruturalmente o inducido polo lipopolisacárido. Ese dímero, á súa vez, activa as cascadas de transdución do sinal proinflamatorio intracelular.

Said et al. atoparon que os ligandos de TLR causan a inhibición da expansión e funcionamento das células T CD4+ dependentes de IL-10 ao sobrerregularen os niveis de PD-1 nos monocitos, o que orixina a produción de IL-10 polos monocitos despois da unión do PD-1 e PD-L.[31]

Os receptores de tipo Toll son unha importante conexión entre a inmunidade innata e a adaptativa debido á súa presenza en células dendríticas. Os TLRs 3 e 4 están presentes na superficie de monocitos derivados de células dendríticas e utilizan a vía dependente de Myd88 para producir as interleucinas 12 e 18, as cales fan que as células T virxes maduren en células T colaboladoras de tipo 1. Estes TLRs tamén utilizan a vía do TIRF para sobrerregular proteínas coestimuladoras, as cales axudan á diferenciación das células T. Os TLRs 7 e 9 están presentes nos endosomas das células dendríticas plasmocitoides. Estas proteínas só utilizan a vía dependente de Myd88 para producir interleucinas para a maduración de células T virxes en células T colaboradoras de tipo 1.

Evelyn A. Kurt-Jones et al. tamén demostraron o papel dos TLR4s na resposta inmune innata ao virus respiratorio sincicial. A produción de citocinas acrecéntase ao expoñer monocitos humanos a dito virus. Despois de aplicar a técnica do knockout a CD14 (coactivador de TLR4), esta resposta diminuía significativamente, como tamén as respostas dos ratos C3H/HeJ, unha cepa de ratos con respostas inmunitarias reducidas, e dos ratos deficientes en TLR4.

Interaccións con drogas editar

Os fármacos Imiquimod (usado en dermatoloxía), e o seu sucesor resiquimod, son ligandos do TLR7 e TLR8.[32]

O eritoran, análogo do lípido A, actúa como antagonista do TLR4, e está desenvolvéndose como fármaco contra a sepse grave.[33]

Notas editar

  1. Hansson GK, Edfeldt K (2005). "Toll to be paid at the gateway to the vessel wall". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25 (6): 1085–7. PMID 15923538. doi:10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47. 
  2. Siegmund-Schultze, Nicola. Toll-like-Rezeptoren: Neue Zielstruktur für immunstimulierende Medikamente. Dtsch Arztebl 2007; 104(16): A-1072 / B-954 / C-908 [1]
  3. Rolls A, Shechter R, London A; et al. (2007). "Toll-like receptors modulate adult hippocampal neurogenesis". Nat. Cell Biol. 9 (9): 1081–8. PMID 17704767. doi:10.1038/ncb1629. 
  4. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA (1996). "The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults". Cell 86 (6): 973–83. PMID 8808632. doi:10.1016/S0092-8674(00)80172-5. 
  5. Song, W.Y.; et al. (1995). "A receptor kinase-like protein encoded by the rice disease resistance gene, XA21". Science 270 (5243): 1804–1806. Bibcode:1995Sci...270.1804S. PMID 8525370. doi:10.1126/science.270.5243.1804. 
  6. Gomez-Gomez, L.; et al. (2000). "FLS2: an LRR receptor-like kinase involved in the perception of the bacterial elicitor flagellin in Arabidopsis". Molecular Cell 5 (6): 1003–1011. PMID 10911994. doi:10.1016/S1097-2765(00)80265-8. 
  7. Nomura N, Miyajima N, Sazuka T; et al. (1994). "Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. I. The coding sequences of 40 new genes (KIAA0001-KIAA0040) deduced by analysis of randomly sampled cDNA clones from human immature myeloid cell line KG-1" (–). DNA Res. 1 (1): 27–35. PMID 7584026. doi:10.1093/dnares/1.1.27.  PMID 7584026
  8. Taguchi T, Mitcham JL, Dower SK, Sims JE, Testa JR (1996). "Chromosomal localization of TIL, a gene encoding a protein related to the Drosophila transmembrane receptor Toll, to human chromosome 4p14". Genomics 32 (3): 486–8. PMID 8838819. doi:10.1006/geno.1996.0150. 
  9. Gay NJ, Keith FJ (1991). "Drosophila Toll and IL-1 receptor". Nature 351 (6325): 355–6. Bibcode:1991Natur.351..355G. PMID 1851964. doi:10.1038/351355b0. 
  10. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA (1997). "A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity". Nature 388 (6640): 394–7. PMID 9237759. doi:10.1038/41131. 
  11. Poltorak A, He X, Smirnova I; et al. (1998). "Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene". Science 282 (5396): 2085–8. Bibcode:1998Sci...282.2085P. PMID 9851930. doi:10.1126/science.282.5396.2085. 
  12. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/press.html
  13. Mitchell, Bob (23 March 2011). "B.C. doctor wins prestigious medical prize". The Star. 
  14. Du X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (2000). "Three novel mammalian toll-like receptors: gene structure, expression, and evolution". Eur. Cytokine Netw. 11 (3): 362–71. PMID 11022119. 
  15. Chuang TH, Ulevitch RJ (2000). "Cloning and characterization of a sub-family of human toll-like receptors: hTLR7, hTLR8 and hTLR9". Eur. Cytokine Netw. 11 (3): 372–8. PMID 11022120. 
  16. Tabeta K, Georgel P, Janssen E; et al. (2004). "Toll-like receptors 9 and 3 as essential components of innate immune defense against mouse cytomegalovirus infection". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (10): 3516–21. Bibcode:2004PNAS..101.3516T. PMC 373494. PMID 14993594. doi:10.1073/pnas.0400525101. 
  17. Roach JC, Glusman G, Rowen L, Kaur A, Purcell MK, Smith KD, Hood LE, Aderem A (2005). "The evolution of vertebrate Toll-like receptors" (PDF). Proc Natl Acad Sci USA 102 (27): 9577–9582. Bibcode:2005PNAS..102.9577R. PMC 1172252. PMID 15976025. doi:10.1073/pnas.0502272102. 
  18. Hoebe K, Du X, Georgel P; et al. (2003). "Identification of Lps2 as a key transducer of MyD88-independent TIR signalling". Nature 424 (6950): 743–8. PMID 12872135. doi:10.1038/nature01889. 
  19. Hemmi H, Takeuchi O, Kawai T; et al. (2000). "A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA". Nature 408 (6813): 740–5. PMID 11130078. doi:10.1038/35047123. 
  20. Shigeoka AA, Holscher TD, King AJ; et al. (2007). "TLR2 is constitutively expressed within the kidney and participates in ischemic renal injury through both MyD88-dependent and -independent pathways". J. Immunol. 178 (10): 6252–8. PMID 17475853. 
  21. Yamamoto M, Sato S, Hemmi H; et al. (2003). "TRAM is specifically involved in the Toll-like receptor 4-mediated MyD88-independent signaling pathway". Nat. Immunol. 4 (11): 1144–50. PMID 14556004. doi:10.1038/ni986. 
  22. Yamamoto M, Sato S, Hemmi H; et al. (2002). "Essential role for TIRAP in activation of the signalling cascade shared by TLR2 and TLR4". Nature 420 (6913): 324–9. PMID 12447441. doi:10.1038/nature01182. 
  23. 23,0 23,1 Kawai, Taro; Shizuo Akira (20). "The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors". Nature Immunology 11 (5). 
  24. 24,0 24,1 24,2 Unless else specified in boxes then ref is: Waltenbaugh C, Doan T, Melvold R, Viselli S (2008). Immunology. Lippincott's Illustrated reviews. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. p. 17. ISBN 0-7817-9543-5. 
  25. 25,0 25,1 25,2 25,3 Sallusto F, Lanzavecchia A (2002). "The instructive role of dendritic cells on T-cell responses". Arthritis Res. 4 Suppl 3: S127–32. PMID 12110131. doi:10.1186/ar567. Arquivado dende o orixinal o 15 de setembro de 2019. Consultado o 20 de setembro de 2012. 
  26. Gerondakis, Steve; Grumont RJ, Banerjee A (2007). "Regulating B-cell activation and survival in response to TLR signals". Immunology and Cell Biology 85 (6): 471–475. PMID 17637697. doi:10.1038/sj.icb.7100097. Consultado o 21 August 2011. 
  27. Pifer R, Benson A, Sturge CR and Yarovinsky F (November 2010). "UNC93B1 is essential for TLR11 activation and IL-12 dependent host resistance to Toxoplasma gondii". Journal of Biological Chemistry. doi 10.1074/jbc.M110.171025
  28. Mishra BB, Gundra UM, Teale JM (2008). "Expression and distribution of Toll-like receptors 11-13 in the brain during murine neurocysticercosis". Journal of Neuroinflammation 5: 53. PMC 2631477. PMID 19077284. doi:10.1186/1742-2094-5-53. 
  29. Shi Z, Cai Z, Sanchez A; et al. (2011). "A novel Toll-like receptor that recognizes vesicular stomatitis virus" 286 (6): 4517–24. PMID 21131352. doi:10.1074/jbc.M110.159590. 
  30. M. Schmidt, B. Raghavan, V. Müller, T. Vogl, G. Fejer, S. Tchaptchet, S. Keck, C. Kalis, P. J. Nielsen, C. Galanos, J. Roth, A. Skerra, S. F. Martin, M. A. Freudenberg, M. Goebeler. Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel. Nature Immunology 11: 814-819 (2010).
  31. Elias A. Said et al. 2009, PD-1 Induced IL10 Production by Monocytes Impairs T-cell Activation in a Reversible Fashion. Nature Medicine. 2010; 452-9.
  32. Peter Fritsch (2004). Dermatologie Venerologie : Grundlagen. Klinik. Atlas. (en German). Berlin: Springer. ISBN 3-540-00332-0. 
  33. Tidswell, M; Tillis, W; Larosa, SP; Lynn, M; Wittek, AE; Kao, R; Wheeler, J; Gogate, J; Opal, SM (2010). "Phase 2 trial of eritoran tetrasodium (E5564), a Toll-like receptor 4 antagonist, in patients with severe sepsis". Critical Care Medicine 38 (1): 72–83. PMID 19661804. doi:10.1097/CCM.0b013e3181b07b78. 

Véxase tamén editar

Ligazóns externas editar