Receptor activado polo proliferador do peroxisoma gamma

(Redirección desde «PPAR-gamma»)

O receptor activado polo proliferador do peroxisoma gamma (PPAR-γ ou PPARG), tamén chamado receptor de glitazone ou NR1C3 (receptor nuclear subfamilia 1, grupo C, membro 3), é un receptor nuclear de tipo II (xenes reguladores de proteínas) que nos humanos está codificado polo xene PPARG do cromosoma 3.[1][2][3]

PPARG
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 3 p25.2
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
5468 19016
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P37231 P37238
RefSeq
(ARNm)
NM_005037 NM_001127330
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_001317544 NP_001120802
Localización (UCSC)
Cr. 3:
12.29 – 12.43 Mb
Cr. 9:
115.36 – 115.49 Mb
PubMed (Busca)
5468


19016

Distribución nos tecidos editar

O PPARG está presente principalmente no tecido adiposo, colon e macrófagos. Detectáronse dúas isoformas do PPARG en humanos e ratos: PPAR-γ1 (que se encontra en case todos os tecidos agás o músculo) e PPAR-γ2 (que se encontra principalmente no tecido adiposo e intestino).[4][5]

Expresión xénica editar

Este xene codifica un membro da subfamilia do receptor activado polo proliferador do peroxisoma (PPAR) de receptores nucleares. Os PPARs forman heterodímeros con receptores X retinoides (RXRs) e estes heterodímeros regulan a transcrición de varios xenes. Coñécense tres subtipos dos PPARs: PPAR-alfa, PPAR-delta (ou beta), e o PPAR-gamma. A proteína codificada por este xene é o PPAR-gamma, que é un regulador da diferenciación dos adipocitos. Describíronse as variantes de transcrición de empalme alternativo que codifican diferentes isoformas.[6]

A actividade do PPARG pode ser regulada por fosforilación pola vía MEK/ERK. Esta modificación diminúe a actividade transcricional de PPARG e orixina modificacións xénicas diabéticas e ten como resultado a insensibilidade á insulina. Por exemplo, a fosforilación da serina 112 inhibe a función do PPARG, e aumenta o potencial adipoxénico dos fibroblastos.[7]

Función editar

O PPARG regula o almacenamento dos ácidos graxos e o metabolismo da glicosa. Os xenes activados polo PPARG estimula a captación de lípidos e a adipoxénese polas células adiposas. Os ratos knockout para o PPARG carecen de tecido adiposo, polo que o PPARG é un regulador mestre da diferenciación dos adipocitos.[8]

O PPARG incrementa a sensibilidade á insulina ao potenciar o almacenamento de ácidos graxos en células adiposas (reducindo a lipotoxicidade), ao aumentar a liberación de adiponectina desde os adipocitos e inducindo o FGF21.[8]

O PPARG promove a activación antiinflamatoria dos macrófagos M2 en ratos.[9]

A adiponectina induce o transporte de colesterol inverso mediado por ABCA1 por activación do PPAR-γ e LXRα/β.[10]

Moitos axentes natuarais únense directamente ao PPARG e actívano. Estes axentes inclúen varios ácidos graxos poliinsaturados como o ácido araquidónico e metabolitos do ácido araquidónico como certos membros da familia do ácidos 5-hidroxiicosatetraenoico e 5-oxo-eicosatetraenoico, por exemplo o 5-oxo-15(S)-HETE e o 5-oxo-ETE ou a familia do ácido 15-hidroxiicosatetraenoico incluíndo 15(S)-HETE, 15(R)-HETE e 15(S)-HpETE.[11][12][13] O fitocannabinoide tetrahidrocannabinol (THC),[14] o seu metabolito THC-COOH e o seu análogo sintético o ácido ajulémico (AJA) tamén son ligandos do PPARG con efectos vasculares.[15] A activación do PPAR gamma por estes e outros ligandos pode ser responsable de inhibir o crecemento de liñas celulares cultivadas de cancros humanos de mama, gástrico, de pulmón, de próstata e outros.[16]

Durante a embrioxénese, o PPARG primeiramente exprésase substancialmente en masas de graxa marrón interescapular.[17] A depleción do PPARG ten como resultado a letalidade embrional en E10.5 (día do desenvolvemento embrionario), debido a anomalías vasculares na placenta, sen permeación de vasos sanguíneos fetais e a dilatación e rotura de seos sanguíneos maternos.[18] A expresión do PPARG pode ser detectada na placenta xa en E8.5 e drante o resto da xestación, principalmente localizados en células trofoblásticas primarias na placenta humana.[17] O PPARG cómpre para a diferenciación epitelial do tecido trofoblástico, que é esencial para a correcta vascularización da placenta. Os agonistas do PPARG inhiben a invasión do citotrofoblasto extraviloso. O PPARG tamén é necesario para a acumulación de pingas de lípidos pola placenta.[7]

Interaccións editar

O PPARG presenta interaccións con:

Importancia clínica editar

O PPARG foi implicado na patoloxía de numerosas doenzas incluíndo obesidade, diabetes, aterosclerose e cancro. Os agonistas do PPARG foron utilizados no tratamento da hiperlipidemia e hiperglicemia.[29][30] O PPARG diminúe a resposta inflamatoria de moitas células cardiovasculares, particularmente células endoteliais.[31] O PPARG activa o xene PON1, incrementando a síntese e liberación de paraoxonase 1 no fígado, reducindo a aterosclerose.[32]

Un nivel baixo de PPARG reduce a capacidade do tecido adiposo de almacenar graxa, o que ten como resultado un incremento do almacenamenro de graxas en tecidos non adiposos (lipotoxicidade).[33] Unha dieta con proteína de soia incrementa o PPARG tisular, reducindo así a lipotoxicidade.[33]

Moitos fármacos sensibilizadores da insulina (concretamente as tiazolidinedionas) utilizadas no tratamento da diabetes activan o PPARG como medio de rebaixar os niveis de glicosa sérica sen incrementar a secreción pancreática de insulina. A activación de PPARG é máis efectiva na resistencia á insulina do músculo esquelético que na resistencia á insulina do fígado.[34] Diferentes clases de compostos que activan a PPARG de maneira máis feble que as tiazolidinedionas (os chamados "agonistas parciais do PPARgamma") están sendo estudados coa esperanza de que eses compostos sexan axentes hipoglicémico aínda suficientemente efectivos pero con menos efectos secundarios.[35]

O triglicérido de cadea media ácido decanoico pode ser un ligando que activa parcialmente o PPARG que non incrementa a adipoxénese.[36] A activación do PPARG polo ácido decanoico incrementa a cantidade de mitocondrias, aumenta a do encima mitocondrial citrato sintase, incrementa a actividade do complexo I na membrana mitocondrial e aumenta a actividade do encima antioxidante catalase.[37]

Unha proteína de fusión de PPAR-γ1 e o factor de transcrición tiroide PAX8 está presente en aproximadamente un terzo dos carcinomas de tiroide foliculares, concretamente os cancros coa translocación cromosómica t(2;3)(q13;p25), a cal permite a xustaposición de porcións de ambos os xenes.[38][39]

O fitocannabinoide cannabidiol (CBD) activa o PPARG en modelos in vitro e in vivo.[40][41] Os ácidos carboxílicos cannabinoides THCA, CBDA e CBGA activan o PAARG máis eficientemente que os seus produtos descarboxilatdos; porén, o THCA é o ácido que mostrou ter máis actividade. Como análogo sintético de THC‐COOH, o principal metabolito non psicotrópico do THC, o ácido ajulémico é tamén un potente agonista do PPARγ. O grupo ácido carboxílico é esencial para unha activación máis forte e un tempo de activación máis longo.[42]

Notas editar

  1. Greene ME, Blumberg B, McBride OW, Yi HF, Kronquist K, Kwan K, Hsieh L, Greene G, Nimer SD (1995). "Isolation of the human peroxisome proliferator activated receptor gamma cDNA: expression in hematopoietic cells and chromosomal mapping". Gene Expression 4 (4–5): 281–99. PMC 6134382. PMID 7787419. 
  2. Elbrecht A, Chen Y, Cullinan CA, Hayes N, Leibowitz MD, Moller DE, Berger J (July 1996). "Molecular cloning, expression and characterization of human peroxisome proliferator activated receptors gamma 1 and gamma 2". Biochemical and Biophysical Research Communications 224 (2): 431–7. PMID 8702406. doi:10.1006/bbrc.1996.1044. 
  3. Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, Grimaldi PA, Kadowaki T, Lazar MA, O'Rahilly S, Palmer CN, Plutzky J, Reddy JK, Spiegelman BM, Staels B, Wahli W (December 2006). "International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors". Pharmacological Reviews 58 (4): 726–41. PMID 17132851. doi:10.1124/pr.58.4.5. 
  4. Fajas L, Auboeuf D, Raspé E, Schoonjans K, Lefebvre AM, Saladin R, Najib J, Laville M, Fruchart JC, Deeb S, Vidal-Puig A, Flier J, Briggs MR, Staels B, Vidal H, Auwerx J (July 1997). "The organization, promoter analysis, and expression of the human PPARgamma gene". The Journal of Biological Chemistry 272 (30): 18779–89. PMID 9228052. doi:10.1074/jbc.272.30.18779. 
  5. Park YK, Wang L, Giampietro A, Lai B, Lee JE, Ge K (January 2017). "Distinct Roles of Transcription Factors KLF4, Krox20, and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ in Adipogenesis". Molecular and Cellular Biology 37 (2): 18779–89. PMC 5214852. PMID 27777310. doi:10.1128/MCB.00554-16. 
  6. "Entrez Gene: PPARG peroxisome proliferator-activated receptor gamma". 
  7. 7,0 7,1 Suwaki, N.; Masuyama, H.; Masumoto, A.; Takamoto, N.; Hiramatsu, Y. (1 April 2007). "Expression and Potential R[ of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ in the Placenta of Diabetic Pregnancy". Placenta 28 (4): 315–323. PMID 16753211. doi:10.1016/j.placenta.2006.04.002. 
  8. 8,0 8,1 Ahmadian, Maryam; Suh, Jae Myoung; Hah, Nasun; Liddle, Christopher; Atkins, Annette R; Downes, Michael; Evans, Ronald M (7 May 2013). "PPARγ signaling and metabolism: the good, the bad and the future". Nature Medicine 19 (5): 557–566. PMC 3870016. PMID 23652116. doi:10.1038/nm.3159. 
  9. 9,0 9,1 Peluso, Ilaria; Morabito, Giuseppa; Urban, Lourdes; Ioannone, Francesca; Serafi, Mauro (1 October 2012). "Oxidative Stress in Atherosclerosis Development: The Central Role of LDL and Oxidative Burst". Endocrine, Metabolic & Immune Disorders-Drug Targets 12 (4): 351–360. PMID 23061409. doi:10.2174/187153012803832602. 
  10. Hafiane A, Gasbarrino K, Daskalopoulou SS (2019). "The role of adiponectin in cholesterol efflux and HDL biogenesis and metabolism". Metabolism: Clinical and Experimental 100: 153953. PMID 31377319. doi:10.1016/j.metabol.2019.153953. 
  11. Dreyer C, Keller H, Mahfoudi A, Laudet V, Krey G, Wahli W (1993). "Positive regulation of the peroxisomal beta-oxidation pathway by fatty acids through activation of peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)". Biology of the Cell 77 (1): 67–76. PMID 8390886. doi:10.1016/s0248-4900(05)80176-5. 
  12. O'Flaherty JT, Rogers LC, Paumi CM, Hantgan RR, Thomas LR, Clay CE, High K, Chen YQ, Willingham MC, Smitherman PK, Kute TE, Rao A, Cramer SD, Morrow CS (October 2005). "5-Oxo-ETE analogs and the proliferation of cancer cells". Biochimica et Biophysica Acta 1736 (3): 228–36. PMID 16154383. doi:10.1016/j.bbalip.2005.08.009. 
  13. Naruhn S, Meissner W, Adhikary T, Kaddatz K, Klein T, Watzer B, Müller-Brüsselbach S, Müller R (February 2010). "15-hydroxyeicosatetraenoic acid is a preferential peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta agonist". Molecular Pharmacology 77 (2): 171–84. PMID 19903832. doi:10.1124/mol.109.060541. 
  14. O'Sullivan SE, Tarling EJ, Bennett AJ, Kendall DA, Randall MD (November 2005). "Novel time-dependent vascular actions of Delta9-tetrahydrocannabinol mediated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma". Biochemical and Biophysical Research Communications 337 (3): 824–31. PMID 16213464. doi:10.1016/j.bbrc.2005.09.121. 
  15. Liu J, Li H, Burstein SH, Zurier RB, Chen JD (May 2003). "Activation and binding of peroxisome proliferator-activated receptor gamma by synthetic cannabinoid ajulemic acid". Molecular Pharmacology 63 (5): 983–92. PMID 12695526. doi:10.1124/mol.63.5.983. 
  16. Krishnan A, Nair SA, Pillai MR (September 2007). "Biology of PPAR gamma in cancer: a critical review on existing lacunae". Current Molecular Medicine 7 (6): 532–40. PMID 17896990. doi:10.2174/156652407781695765. 
  17. 17,0 17,1 Barak, Yaacov; Nelson, Michael C; Ong, Estelita S; Jones, Ying Z; Ruiz-Lozano, Pilar; Chien, Kenneth R; Koder, Alan; Evans, Ronald M (October 1999). "PPARγ Is Required for Placental, Cardiac, and Adipose Tissue Development". Molecular Cell 4 (4): 585–595. PMID 10549290. doi:10.1016/s1097-2765(00)80209-9. 
  18. Schaiff, W. Timothy; Barak, Yaacov; Sadovsky, Yoel (April 2006). "The pleiotropic function of PPARγ in the placenta". Molecular and Cellular Endocrinology 249 (1–2): 10–15. PMID 16574314. doi:10.1016/j.mce.2006.02.009. 
  19. Brendel C, Gelman L, Auwerx J (June 2002). "Multiprotein bridging factor-1 (MBF-1) is a cofactor for nuclear receptors that regulate lipid metabolism". Molecular Endocrinology 16 (6): 1367–77. PMID 12040021. doi:10.1210/mend.16.6.0843. 
  20. Berger J, Patel HV, Woods J, Hayes NS, Parent SA, Clemas J, Leibowitz MD, Elbrecht A, Rachubinski RA, Capone JP, Moller DE (April 2000). "A PPARgamma mutant serves as a dominant negative inhibitor of PPAR signaling and is localized in the nucleus". Molecular and Cellular Endocrinology 162 (1–2): 57–67. PMID 10854698. doi:10.1016/S0303-7207(00)00211-2. 
  21. Gampe RT, Montana VG, Lambert MH, Miller AB, Bledsoe RK, Milburn MV, Kliewer SA, Willson TM, Xu HE (March 2000). "Asymmetry in the PPARgamma/RXRalpha crystal structure reveals the molecular basis of heterodimerization among nuclear receptors". Molecular Cell 5 (3): 545–55. PMID 10882139. doi:10.1016/S1097-2765(00)80448-7. 
  22. 22,0 22,1 22,2 Fajas L, Egler V, Reiter R, Hansen J, Kristiansen K, Debril MB, Miard S, Auwerx J (December 2002). "The retinoblastoma-histone deacetylase 3 complex inhibits PPARgamma and adipocyte differentiation". Developmental Cell 3 (6): 903–10. PMID 12479814. doi:10.1016/S1534-5807(02)00360-X. 
  23. 23,0 23,1 23,2 23,3 Kodera Y, Takeyama K, Murayama A, Suzawa M, Masuhiro Y, Kato S (October 2000). "Ligand type-specific interactions of peroxisome proliferator-activated receptor gamma with transcriptional coactivators". The Journal of Biological Chemistry 275 (43): 33201–4. PMID 10944516. doi:10.1074/jbc.C000517200. 
  24. Franco PJ, Li G, Wei LN (August 2003). "Interaction of nuclear receptor zinc finger DNA binding domains with histone deacetylase". Molecular and Cellular Endocrinology 206 (1–2): 1–12. PMID 12943985. doi:10.1016/S0303-7207(03)00254-5. 
  25. Heinlein CA, Ting HJ, Yeh S, Chang C (June 1999). "Identification of ARA70 as a ligand-enhanced coactivator for the peroxisome proliferator-activated receptor gamma". The Journal of Biological Chemistry 274 (23): 16147–52. PMID 10347167. doi:10.1074/jbc.274.23.16147. 
  26. Nishizawa H, Yamagata K, Shimomura I, Takahashi M, Kuriyama H, Kishida K, Hotta K, Nagaretani H, Maeda N, Matsuda M, Kihara S, Nakamura T, Nishigori H, Tomura H, Moore DD, Takeda J, Funahashi T, Matsuzawa Y (January 2002). "Small heterodimer partner, an orphan nuclear receptor, augments peroxisome proliferator-activated receptor gamma transactivation". The Journal of Biological Chemistry 277 (2): 1586–92. PMID 11696534. doi:10.1074/jbc.M104301200. 
  27. Wallberg AE, Yamamura S, Malik S, Spiegelman BM, Roeder RG (November 2003). "Coordination of p300-mediated chromatin remodeling and TRAP/mediator function through coactivator PGC-1alpha". Molecular Cell 12 (5): 1137–49. PMID 14636573. doi:10.1016/S1097-2765(03)00391-5. 
  28. Puigserver P, Adelmant G, Wu Z, Fan M, Xu J, O'Malley B, Spiegelman BM (November 1999). "Activation of PPARgamma coactivator-1 through transcription factor docking". Science 286 (5443): 1368–71. PMID 10558993. doi:10.1126/science.286.5443.1368. 
  29. Lehrke M, Lazar MA (December 2005). "The many faces of PPARgamma". review. Cell 123 (6): 993–9. PMID 16360030. doi:10.1016/j.cell.2005.11.026. 
  30. Kim JH, Song J, Park KW (March 2015). "The multifaceted factor peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) in metabolism, immunity, and cancer". review. Archives of Pharmacal Research 38 (3): 302–12. PMID 25579849. doi:10.1007/s12272-015-0559-x. 
  31. Hamblin M, Chang L, Fan Y, Zhang J, Chen YE (June 2009). "PPARs and the cardiovascular system". review. Antioxidants & Redox Signaling 11 (6): 1415–52. PMC 2737093. PMID 19061437. doi:10.1089/ARS.2008.2280. 
  32. Khateeb J, Gantman A, Kreitenberg AJ, Aviram M, Fuhrman B (January 2010). "Paraoxonase 1 (PON1) expression in hepatocytes is upregulated by pomegranate polyphenols: a role for PPAR-gamma pathway". primary. Atherosclerosis 208 (1): 119–25. PMID 19783251. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.08.051. 
  33. 33,0 33,1 Tovar AR, Torres N (2010). "The role of dietary protein on lipotoxicity". Biochimica et Biophysica Acta 1801 (3): 367–371. PMID 19800415. doi:10.1016/j.bbalip.2009.09.007. 
  34. Abdul-Ghani MA, Tripathy D, DeFronzo RA (2006). "Contributions of beta-cell dysfunction and insulin resistance to the pathogenesis of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose". review. Diabetes Care 29 (5): 1130–1139. PMID 16644654. doi:10.2337/dc05-2179. 
  35. Chigurupati S, Dhanaraj SA, Balakumar P (May 2015). "A step ahead of PPARγ full agonists to PPARγ partial agonists: therapeutic perspectives in the management of diabetic insulin resistance". review. European Journal of Pharmacology 755: 50–7. PMID 25748601. doi:10.1016/j.ejphar.2015.02.043. 
  36. Malapaka RR, Khoo S, Zhang J, Choi JH, Zhou XE, Xu Y, Gong Y, Li J, Yong EL, Chalmers MJ, Chang L, Resau JH, Griffin PR, Chen YE, Xu HE (January 2012). "Identification and mechanism of 10-carbon fatty acid as modulating ligand of peroxisome proliferator-activated receptors". primary. The Journal of Biological Chemistry 287 (1): 183–95. PMC 3249069. PMID 22039047. doi:10.1074/jbc.M111.294785. 
  37. Hughes SD, Kanabus M, Anderson G, Hargreaves IP, Rutherford T, O'Donnell M, Cross JH, Rahman S, Eaton S, Heales SJ (May 2014). "The ketogenic diet component decanoic acid increases mitochondrial citrate synthase and complex I activity in neuronal cells". primary. Journal of Neurochemistry 129 (3): 426–33. PMID 24383952. doi:10.1111/jnc.12646. 
  38. Kroll TG, Sarraf P, Pecciarini L, Chen CJ, Mueller E, Spiegelman BM, Fletcher JA (August 2000). "PAX8-PPARgamma1 fusion oncogene in human thyroid carcinoma [corrected]". primary. Science 289 (5483): 1357–60. Bibcode:2000Sci...289.1357K. PMID 10958784. doi:10.1126/science.289.5483.1357. 
  39. Mitchell RS, Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. (2007). "Chapter 20: The Endocrine System". Robbins Basic Pathology. review (8th ed.). Philadelphia: Saunders/Elsevier. ISBN 978-1-4160-2973-1. 
  40. Ramer R, Heinermann K, Mekord J, Rohde H, Salamon A, Linnebacher M, Hinz B (August 2013). "COX-2 and PPAR-γ Confer Cannabidiol-Induced Apoptosis of Human Lung Cancer Cells". Molecular Cancer Therapeutics 12 (1): 69–82. PMID 23220503. doi:10.1158/1535-7163.MCT-12-0335. 
  41. De Filippis D, Esposito G, Cirillo C, Cipriano M, De Winter BY, Scuderi C, Sarnelli G, Cuomo R, Steardo L, De Man JG, Iuvone T (December 2011). "Cannabidiol Reduces Intestinal Inflammation through the Control of Neuroimmune Axis". PLOS One 6 (2): e28159. Bibcode:2011PLoSO...628159D. PMC 3232190. PMID 22163000. doi:10.1371/journal.pone.0028159. 
  42. Nadal X, Del Río C, Casano S, Palomares B, Ferreiro-Vera C, Navarrete C, et al. (December 2017). "Tetrahydrocannabinolic acid is a potent PPARγ agonist with neuroprotective activity". British Journal of Pharmacology 174 (23): 4263–4276. PMC 5731255. PMID 28853159. doi:10.1111/bph.14019. 

Véxase tamén editar

Bibliografía editar