Wikipedia

Factor de necrose tumoral alfa

(Redirección desde «TNF-alfa»)
PDB 1TNF
Factor de necrose tumoral alfa
Identificadores
Símbolo TNF
Símbolos alt. TNF-alfa; TNFA; TNFSF2 ; DIF
Entrez 7124
OMIM

191160

RefSeq NP_000585
UniProt P01375
Outros datos
Locus Cr. 6 :(31.54 – 31.55 Mb)

O factor de necrose tumoral alfa (TNFα), tamén chamado caquexina ou caquectina ou, simplemente, factor de necrose tumoral (TNF) é unha proteína de sinalización celular reguladora (unha citocina) implicada na inflamación sistémica e é unha das citocinas que dan lugar á reacción de fase aguda. Debe o seu nome a que causa a morte por necrose de tecidos tumorais, ao ter neles efectos apoptóticos, aínda que esa non é a súa misión principal. Prodúcena principalmente os macrófagos activados, pero tamén a poden producir moitos outros tipos celulares, como linfocitos CD4+, células NK, neutrófilos, mastocitos, eosinófilos, e neuronas.

A principal función do TNFα é a regulación das células inmunitarias. Como o TNFα é un piróxeno endóxeno, pode inducir a febre, a morte apoptótica das células, a caquexia, a inflamación e inhibir a xénese de tumores e a replicación viral e responder á sepse por medio de células produtoras de IL1 e IL6. A desregulación da produción do TNFα foi implicada en diversas doenzas humanas, como a enfermidade de Alzheimer,[1] cancro,[2] depresión profunda[3] e enfermidade intestinal inflamatoria.[4] Aínda que segue sendo algo discutido, estudos feitos sobre a depresión e a enfermidade inflamatoria intestinal están actualmente ligándoas aos niveis de TNFα.[5] O TNFα recombinante utilízase como inmunoestimulante coa Denominación Común Internacional (DCI) de tasonermin. O TNFα pode producirse ectopicamente no marco dun tumor maligno e ten efectos similares aos da hormona paratiroide tanto en causar hipercalcemia secundaria coma nos cancros cos cales está asociada unha produción excesiva.

Nomenclatura

editar

Algúns artigos científicos recentes expoñen a opinión de que o TNFα debería chamarse simplemente TNF, xa que a linfotoxina alfa (LTα) xa non se chama TNFβ.[6] Nalgunhas bases de datos de xenes figura como nome preferente TNF, pero TNFα ou TNF-α seguen véndose moito na literatura científica (ver PubMed, por exemplo).

Descubrimento

editar

A teoría da resposta antitumoral do sistema inmunitario in vivo foi recoñecida polo físico William B. Coley. En 1968, o Dr. Gale A Granger da Universidade de California, Irvine, informou do descubrimento dun factor citotóxico producido polos linfocitos e denominouno linfotoxina (LT).[7] O mérito deste descubrimento compartiuno coa Dra. Nancy H. Ruddle da Universidade Yale, que informou da mesma actividade nunha serie de artigos consecutivos publicados nese mesmo mes.[8] Posteriormente, en 1975, o Dr. Lloyd J. Old do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, de Nova York, informou sobre outros factores citotóxicos producidos polos macrófagos e usou a denominación factor de necrose tumoral (TNF).[9] Ambos os factores foron descritos baseándose na súa capacidade de matar células L-929 de fibrosarcoma de rato. Estes conceptos foron ampliados a doenzas sistémicas en 1981, cando Ian A. Clark, da Universidade Nacional de Australia, en colaboración con Elizabeth Carswell no grupo do Dr. Old, traballando con datos anteriores á era da secuenciación, razoaron que a produción excesiva de TNF causa malaria e envelenamento por endotoxinas.[10][11]

Os ADNc que codificaban a LT e o TNF foron clonados en 1984[12] o que puxo de manifesto que eran similares. A unión do TNF ao seu receptor e o seu desprazamento pola LT confirmaron a homoloxía funcional entre estes dous factores. A homoloxía secuencial e funcional da LT e do TNF fixo que estes foran renomeados, e o TNF pasou a denominarse TNFα (do que trata este artigo) e a LT pasou a chamarse TNFβ. En 1985, Bruce A. Beutler e Anthony Cerami descubriron que unha hormona coñecida chamada caquectina (que inducía a caquexia) era en realidade o TNFα.[13] Estes investigadores identificaron despois ao TNFα como un mediador do envelenamento por endotoxina letal.[14] Kevin J. Tracey e Cerami descubriron o papel mediador clave do TNFα no shock séptico letal, e identificaron os efectos terapéuticos dos anticorpos monoclonais anti-TNF.[15][16] Máis recentemente, as investigacións feitas no laboratorio de Mark Mattson descubriron que o TNF pode impedir a morte/apoptose das neuronas por un mecanismo que implica a activación do factor de transcrición NF-κB, que induce a expresión de Mn-SOD e Bcl-2.

Véxase tamén a sección nomenclatura para a proposta moderna de denominar ao TNFα simplemente como TNF.

Xene

editar

O xene humano que codifica o TNFα, denominado TNFA foi clonado en 1985.[17] Foi mapado no 6p21.3, e abrangue uns 3 kb e contén 4 exóns. O último exón codifica máis do 80% da proteína segregada.[18] O 3' UTR do TNFα contén un elemento rico en AU (ARE).

Estrutura

editar

O TNFα é producido principalmente como unha proteína transmembrana de tipo II de 212 aminoácidos de longo disposta formando homotrímeros estables.[19][20] A partir desta forma integrada en membranas libérase a citocina homotrimérica soluble (sTNF) por medio dunha clivaxe proteolítica realizada polo encima metaloprotease conversora de TNFα (TACE, tamén chamado ADAM17).[21] O sTNF trimérico soluble de 51 kDa tende a disociarse a concentracións por debaixo do rango nanomolar, polo que perde a súa bioactividade. A forma segregada do TNFα humano ten forma triangular de pirámide, e pesa arredor de 17 kD. Tanto a forma segregada coma a unida a membranas son activas bioloxicamente, aínda que as funcións específicas de cada unha son discutidas. Mais, ambas as formas teñen actividades biolóxicas tanto solapadas coma diferentes.[22]

Os TNFα de rato doméstico e humano son estruturalmente diferentes.[23] Os protómeros de TNF de 17 kDa (de 185 aminoácidos de longo) están compostos de dúas follas pregadas beta antiparalelas, que forman unha estrutura β en brazo de xitano (jelly-roll), típica da familia TNF, pero que tamén se atopa en proteínas de cápsidas virais.

Sinalización celular

editar

O TNFα pode unirse a dous receptores, o TNFR1 (receptor de TNF tipo 1; CD120a; p55/60) e o TNFR2 (receptor de TNF de tipo 2; CD120b; p75/80). O TNFR1 ten 55 kDa e o TNFR2 75 kDa.[24] O TNFR1 exprésase na maioría dos tecidos, e pode ser completamente activado tanto pola forma trimérica soluble coma pola unida a membranas do TNF, mentres que o TNFR2 atópase só en células do sistema inmunitario, e responde só á forma unida a membranas do heterotrímero do TNF. Como a maioría da información sobre a sinalización do TNFα deriva do TNFR1, o papel exercido polo TNFR2 probablemente está subestimado.

 
Vía de sinalización do TNFR1. As liñas descontinuas grises representan moitos pasos.

Despois de contactar co seu ligando, os receptores de TNF tamén forman trímeros, os seus extremos encaixan en fendas formadas entre os monómeros do TNF. Esta unión causa un cambio conformacional no receptor, que dá lugar á disociación da proteína inhibidora SODD do dominio intracelular chamado "morte". Esta disociación permite que a proteína adaptadora TRADD se una ao dominio morte, servindo como plataforma para a subseguinte unión de proteínas. Despois da unión de TRADD, poden iniciarse tres vías.[25][26]

  • Activación de NF-κB: TRADD recruta TRAF2 e RIP. Á súa vez TRAF2 recruta a proteína quinase multicompoñentes IKK, que permite que a serina-treonina quinase RIP a active. Unha proteína inhibidora, IκBα, que normalmente se une a NF-κB e inhibe a súa translocación, é fosforilada pola IKK e seguidamente degradada, liberando o NF-κB. O NF-κB é un factor de transcrición heterodimérico que se transloca ao núcleo celular e é mediadora na transcrición dun amplo conxunto de proteínas implicadas na proliferación e supervivencia celular, resposta inflamatoria, e factores antiapoptóticos.
  • Activación das vías MAPK: Nas tres principais fervenzas MAPK, o TNFα induce unha forte activación do grupo JNK relacionado co estrés, evoca respostas moderadas da p38-MAPK, e é responsable da activación mínima das ERKs clásicas. A TRAF2/Rac activa as quinases de augas arriba da ruta inducidas polo JNK da MLK2/MLK3,[27] TAK1, MEKK1 e ASK1 (xa directamente ou a través de GCKs e Trx, respectivamente). O eixe SRC- Vav- Rac activa MLK2/MLK3 e estas quinases fosforilan a MKK7, que despois activa a JNK. JNK translócase ao núcleo e activa factores de transcrición como c-Jun e ATF2. A vía JNK está implicada na proliferación e diferenciación celular, e é xeralmente pro-apoptótica.
  • Sinalización da indución da morte: Como todos os membros da superfamilia TNFR que conteñen o dominio "morte", o TNFR1 está implicado na sinalización da morte celular.[28] Porén, a morte celular inducida polo TNF desempeña só un pequeno papel comparado coas súas abafadoras funcións no proceso inflamatorio. A súa capacidade de inducir a morte celular é feble comparada con outros membros da familia (como o Fas), e a miúdo está enmascarada polos efectos antiapoptóticos do NF-κB. Non obstante, a TRADD únese a FADD, o cal despois recruta a cisteína protease caspase-8. Unha alta concentración de caspase-8 induce a súa activación autoproteolítica e a subseguinte clivaxe de caspases efectoras, que levan a célula á apoptose.

A miríada de efectos a miúdo conflitivos mediados polas vías arriba mencionadas indican a existencia dun extenso cruzamento de sinais entre as vías. Por exemplo, o NF-κB potencia a transcrición de C-FLIP, Bcl-2, e cIAP1 / cIAP2, proteínas inhibidoras que interfiren coa sinalización de morte celular. Por outra parte, as caspases activadas clivan varios compoñentes da vía NF-κB, incluíndo a RIP, IKK, e as propias subunidades de NF-κB. Outros factores, como o tipo celular, a estimulación concorrente doutras citocinas, ou a cantidade de especies reactivas do oxíxeno poden cambiar o equilibrio en favor dunha vía ou outra. Esta complicada sinalización asegura que, sempre que se libera o TNF, varias células con moi diversas funcións e condicións poden todas responder apropiadamente á inflamación.

Regulación encimática

editar

Esta proteína pode utilizar o modelo morfeína de regulación alostérica.[29]

Fisioloxía

editar

O TNFα pensábase que o producían principalmente os macrófagos,[30] pero é producido tamén por unha ampla variedade de tipos celulares incluíndo as células linfoides, mastocitos, células endoteliais, cardiomiocitos, adipocitos, fibroblastos, e neuronas. Libéranse grandes cantidades de TNFα en resposta ao lipopolisacárido (LPS) bacteriano, a outros produtos bacterianos, e á interleucina-1 (IL-1). Na pel, os mastocitos parecen ser as fontes predominantes de TNF preformado, e poden liberalo cando hai estímulos inflamatorios (por exemplo, o LPS).[31]

Ten varias acción sobre diversos órganos, xeralmente en conxunción coa IL-1 e a IL-6:

Un incremento local na concentración do TNF causará os signos fundamentais da inflamación: calor, inchazo, rubor local, dor e perda de función.

Mentres que as altas concentracións de TNF inducen síntomas de tipo shock, a exposición prolongada a baixas concentracións de TNFα poden resultar en caquexia, unha síndrome de desgaste. Este cadro pode encontrarse en pacientes de cancro.

Said et al. mostraron que o TNFα causa unha inhibición dependente de IL-10 da expansión e funcionamento das células T CD4 ao regular á alza os niveis de PD-1 en monocitos, que leva á produción de IL-10 por monocitos despois da unión do PD-1 ao PD-L.[32]

Unha investigación recente feita por Pedersen et al. indican que o incremento do TNFα en resposta á sepse é inhibida pola produción inducida polo exercicio de miocinas.[33] Este estudo proporciona algunhas evidencias de que o exercicio intenso pode inhibir a produción de TNFα.[34]

Farmacoloxía

editar

O TNFα promove a resposta inflamatoria, a cal, á súa vez, pode causar moitos dos problemas clínicos asociados con trastornos autoinmunes como a artrite reumatoide, espondilite anquilosante, enfermidade intestinal inflamatoria, psoríase, hidradenite supurativa e certas asmas. Estes trastornos son ás veces tratados utilizando un inhibidor do TNF. Esta inhibición pode conseguirse cun anticorpo monoclonal como infliximab (Remicade), adalimumab (Humira) ou certolizumab pegol (Cimzia), ou cunha proteína de fusión receptora circulante como etanercept (Enbrel).

Interaccións

editar

O TNFα presenta interaccións con TNFRSF1A.[35][36]

Notas

editar
  1. ↑ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (2010). "A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease". Biol Psychiatry 68 (10): 930–941. PMID 20692646. doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. 
  2. ↑ Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ (2001). "The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology". Cell 104 (4): 487–501. PMID 11239407. doi:10.1016/S0092-8674(01)00237-9. 
  3. ↑ Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, Lanctôt KL (2010). "A meta-analysis of cytokines in major depression". Biol Psychiatry 67 (5): 446–457. PMID 20015486. doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.033. 
  4. ↑ Brynskov J, Foegh P, Pedersen G, Ellervik C, Kirkegaard T, Bingham A, Saermark T (2002). "Tumour necrosis factor alpha converting enzyme (TACE) activity in the colonic mucosa of patients with inflammatory bowel disease". Gut 51 (1): 37–43. PMC 1773288. PMID 12077089. doi:10.1136/gut.51.1.37. 
  5. ↑ Mikocka-Walus AA, Turnbull DA, Moulding NT, Wilson IG, Andrews JM, Holtmann GJ (2007). "Controversies surrounding the comorbidity of depression and anxiety in inflammatory bowel disease patients: a literature review". Inflammatory Bowel Diseases 13 (2): 225–234. PMID 17206706. doi:10.1002/ibd.20062. 
  6. ↑ Clark IA (June–August 2007). "How TNF was recognized as a key mechanism of disease". Cytokine Growth Factor Rev. 18 (3–4): 335–343. PMID 17493863. doi:10.1016/j.cytogfr.2007.04.002. 
  7. ↑ Kolb WP, Granger GA (1968). "Lymphocyte in vitro cytotoxicity: characterization of human lymphotoxin". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 61 (4): 1250–5. Bibcode:1968PNAS...61.1250K. PMC 225248. PMID 5249808. doi:10.1073/pnas.61.4.1250. 
  8. ↑ Ruddle NH, Waksman BH (December 1968). "Cytotoxicity mediated by soluble antigen and lymphocytes in delayed hypersensitivity. 3. Analysis of mechanism". J. Exp. Med. 128 (6): 1267–79. PMC 2138574. PMID 5693925. doi:10.1084/jem.128.6.1267. 
  9. ↑ Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B (1975). "An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72 (9): 3666–70. Bibcode:1975PNAS...72.3666C. PMC 433057. PMID 1103152. doi:10.1073/pnas.72.9.3666. 
  10. ↑ Clark IA, Virelizier JL, Carswell EA, Wood PR (June 1981). "Possible importance of macrophage-derived mediators in acute malaria". Infect. Immun. 32 (3): 1058–66. PMC 351558. PMID 6166564. 
  11. ↑ Clark IA (July 1982). "Suggested importance of monokines in pathophysiology of endotoxin shock and malaria". Klin. Wochenschr. 60 (14): 756–8. PMID 6181289. doi:10.1007/BF01716573. 
  12. ↑ Pennica D, Nedwin GE, Hayflick JS, Seeburg PH, Derynck R, Palladino MA, Kohr WJ, Aggarwal BB, Goeddel DV (1984). "Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin". Nature 312 (5996): 724–9. Bibcode:1984Natur.312..724P. PMID 6392892. doi:10.1038/312724a0. 
  13. ↑ Beutler B, Greenwald D, Hulmes JD, Chang M, Pan YC, Mathison J, Ulevitch R, Cerami A (1985). "Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin". Nature 316 (6028): 552–4. Bibcode:1985Natur.316..552B. PMID 2993897. doi:10.1038/316552a0. 
  14. ↑ Beutler B, Milsark IW, Cerami AC (August 1985). "Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin". Science 229 (4716): 869–71. Bibcode:1985Sci...229..869B. PMID 3895437. doi:10.1126/science.3895437. 
  15. ↑ Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, Merryweather J, Wolpe S, Milsark IW, Hariri RJ, Fahey TJ, Zentella A, Albert JD (October 1986). "Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin". Science 234 (4775): 470–74. Bibcode:1986Sci...234..470T. PMID 3764421. doi:10.1126/science.3764421. 
  16. ↑ Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG, Manogue KR, Lee AT, Kuo GC, Lowry SF, Cerami A (December 1987). "Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia". Nature 330 (6149): 662–64. Bibcode:1987Natur.330..662T. PMID 3317066. doi:10.1038/330662a0. 
  17. ↑ Old LJ (1985). "Tumor necrosis factor (TNF)". Science 230 (4726): 630–2. Bibcode:1985Sci...230..630O. PMID 2413547. doi:10.1126/science.2413547. 
  18. ↑ Nedwin GE, Naylor SL, Sakaguchi AY, Smith D, Jarrett-Nedwin J, Pennica D, Goeddel DV, Gray PW (1985). "Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization". Nucleic Acids Res. 13 (17): 6361–73. PMC 321958. PMID 2995927. doi:10.1093/nar/13.17.6361. 
  19. ↑ Kriegler M, Perez C, DeFay K, Albert I, Lu SD (1988). "A novel form of TNF/cachectin is a cell surface cytotoxic transmembrane protein: ramifications for the complex physiology of TNF". Cell 53 (1): 45–53. PMID 3349526. doi:10.1016/0092-8674(88)90486-2. 
  20. ↑ Tang P, Klostergaard J (1996). "Human pro-tumor necrosis factor is a homotrimer". Biochemistry 35 (25): 8216–25. PMID 8679576. doi:10.1021/bi952182t. 
  21. ↑ Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, Castner BJ, Stocking KL, Reddy P, Srinivasan S, Nelson N, Boiani N, Schooley KA, Gerhart M, Davis R, Fitzner JN, Johnson RS, Paxton RJ, March CJ, Cerretti DP (1997). "A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells". Nature 385 (6618): 729–33. Bibcode:1997Natur.385..729B. PMID 9034190. doi:10.1038/385729a0. 
  22. ↑ Palladino MA, Bahjat FR, Theodorakis EA, Moldawer LL (September 2003). "Anti-TNF-α therapies: the next generation". Nature Reviews Drug Discovery 2 (9): 736–46. PMID 12951580. doi:10.1038/nrd1175. 
  23. ↑ Olszewski MB, Groot AJ, Dastych J, Knol EF (May 2007). "TNF trafficking to human mast cell granules: mature chain-dependent endocytosis". J. Immunol. 178 (9): 5701–9. PMID 17442953. doi:10.4049/jimmunol.178.9.5701. En células humanas, en contra dos resultados previamente obtidos nun modelo de roedores, o TNF parece non estar glicosilado e, así, o seu tráfico é independente dos carbohidratos. Nun esforzo por localizar o motivo de aminoácidos responsable de marcar o seu destino a gránulos, construímos proteínas de fusión adicionais e analizamos o seu tráfico, concluíndo que as secuencias que o destinan aos gránulos están localizadas na cadea madura do TNF e que a cola citoplasmática é prescindible para a segregación endocítica desta citocina, o que exclúe interaccións directas con proteínas adaptadoras intracelulares. 
  24. ↑ Theiss. A. L. et al. 2005. Tumor necrosis factor (TNF) alpha increases collagen accuulation and proliferation in intestinal myofibrobasts via TNF Recptor 2. The Journal of Biological Chemistry. [Online] 2005. Available at: http://www.jbc.org/content/280/43/36099.long Accessed: 21/10/14
  25. ↑ Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Tumor necrosis factor signaling". Cell Death Differ. 10 (1): 45–65. PMID 12655295. doi:10.1038/sj.cdd.4401189. 
  26. ↑ Chen G, Goeddel DV (2002). "TNF-R1 signaling: a beautiful pathway". Science 296 (5573): 1634–5. Bibcode:2002Sci...296.1634C. PMID 12040173. doi:10.1126/science.1071924. 
  27. ↑ Kant S, Swat W, Zhang S, Zhang ZY, Neel BG, Flavell RA, Davis RJ (2011). "TNF-stimulated MAP kinase activation mediated by a Rho family GTPase signaling pathway". Genes Dev 25 (19): 2069–78. PMC 3197205. PMID 21979919. doi:10.1101/gad.17224711. 
  28. ↑ Gaur U, Aggarwal BB (2003). "Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. PMID 14555214. doi:10.1016/S0006-2952(03)00490-8. 
  29. ↑ Selwood T, Jaffe EK (2011). "Dynamic dissociating homo-oligomers and the control of protein function". Arch. Biochem. Biophys. 519 (2): 131–43. PMC 3298769. PMID 22182754. doi:10.1016/j.abb.2011.11.020. 
  30. ↑ TNF Trafficking to Human Mast Cell Granules: Mature Chain-Dependent Endocytosis Olszewski et al., The Journal of Immunology, 2007, 178: 5701–5709,
  31. ↑ Walsh LJ, Trinchieri G, Waldorf HA, Whitaker D, Murphy GF (May 1991). "Human dermal mast cells contain and release tumor necrosis factor alpha, which induces endothelial leukocyte adhesion molecule 1". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (10): 4220–4. PMC 51630. PMID 1709737. doi:10.1073/pnas.88.10.4220. 
  32. ↑ Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, Hill BJ, Noto A, Ancuta P, Peretz Y, Fonseca SG, Van Grevenynghe J, Boulassel MR, Bruneau J, Shoukry NH, Routy JP, Douek DC, Haddad EK, Sekaly RP (April 2010). "Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection". Nat. Med. 16 (4): 452–9. PMID 20208540. doi:10.1038/nm.2106. 
  33. ↑ Starkie R, Ostrowski SR, Jauffred S, Febbraio M, Pedersen BK. Exercise and IL-6 infusion inhibit endotoxin-induced TNF-α production in humans" FASEB J 2003;17:884–886. [PubMed]
  34. ↑ The diseasome of physical inactivity – and the role of myokines in muscle–fat cross talk. Bente K Pedersen. J Physiol. 2009 December 1; 587(23) 5559–5568. Published online 2009 September 21. [1] doi 10.1113/jphysiol.2009.179515
  35. ↑ Bouwmeester T, Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K, Cruciat C, Eberhard D, Gagneur J, Ghidelli S, Hopf C, Huhse B, Mangano R, Michon AM, Schirle M, Schlegl J, Schwab M, Stein MA, Bauer A, Casari G, Drewes G, Gavin AC, Jackson DB, Joberty G, Neubauer G, Rick J, Kuster B, Superti-Furga G (February 2004). "A physical and functional map of the human TNF alpha/NF-kappa B signal transduction pathway". Nat. Cell Biol. 6 (2): 97–105. PMID 14743216. doi:10.1038/ncb1086. 
  36. ↑ Micheau O, Tschopp J (July 2003). "Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes". Cell 114 (2): 181–90. PMID 12887920. doi:10.1016/S0092-8674(03)00521-X. 

Véxase tamén

editar

Outros artigos

editar

Ligazóns externas

editar
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Factor_de_necrose_tumoral_alfa&oldid=6383982»