Receptor Fas

O receptor Fas, tamén chamado Fas, FasR, antíxeno da apoptose 1 (APO-1 ou APT), CD95 ou membro 6 da superfamilia do receptor do factor de necrose tumoral (TNFRSF6), é unha proteína da superficie celular que nos humanos está codificada no xene FAS do cromosoma 10.[1][2] Fas foi identificado primeiramente usando un anticorpo monoclonal xerado ao inmunizar ratos coa liña celular FS-7, polo que o nome Fas deriva do inglés FS-7-associated surface antigen (antíxeno de superficie asociado a FS-7).[3]

FAS
Protein FAS PDB 1ddf.png
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 10 q23.31
Padrón de expresión de ARNm
PBB GE FAS 204780 s at fs.png
PBB GE FAS 204781 s at fs.png
PBB GE FAS 215719 x at fs.png
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
355 14102
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P25445 P25446
RefSeq
(ARNm)
NM_000043 NM_001146708
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000034 NP_001140180
Localización (UCSC)
Cr. 10:
88.99 – 89.02 Mb
Cr. 19:
34.29 – 34.33 Mb
PubMed (Busca)
355


14102

O receptor Fas é un receptor de morte situado na superficie das células que causa a morte celular programada (apoptose) unha vez que se une ao seu ligando, chamado ligando de Fas (FasL). A vía de Fas é unha das dúas vías da apoptose, xunto coa vía mitocondrial.[4]

XeneEditar

O xene do receptor Fas, denominado FAS está localizado no brazo longo do cromosoma 10 (10q24.1) en humanos e no cromosoma 19 en ratos. É un xene de 25255 bases organizado en nove exóns codificantes da proteína. Secuencias similares relacionadas evolutivamente (ortólogos)[5] encóntranse na maioría dos mamíferos.

ProteínaEditar

Os informes previos identificaron oito variantes de empalme, que se traducían a sete isoformas de proteínas. O receptor Fas indutor da apoptose era a isoforma 1 e é unha proteína transmembrana de tipo 1. A maioría das outras isoformas son haplotipos raros, que adoitan estar asociados a enfermidades. Porén, dúas das isoformas, a forma unida a membrana indutora da apoptose e a forma soluble, son produtos normais, cuxa produción por empalme alternativo está regulada pola proteína de unión ao ARN citotóxica TIA1.[6]

A proteína Fas madura ten 319 aminoácidos e un peso molecular predito de 48 kDa e está dividida en 3 dominios: un dominio extracelular, un dominio transmembrana e outro citoplasmático. O dominio extracelular ten 157 aminoácidos e é rico en residuos de cisteína. Os dominiso transmembrana e citoplasmático teñen 17 e 145 aminoácidos, respectivamente. Os exóns do 1 ao 5 codifican a rexión extracelular. O exón 6 codifica a rexión transmembrana. Os exóns 7 a 9 codifican a rexión intracelular.

FunciónEditar

O Fas forma o complexo de sinalización indutor de morte (DISC) unha vez que se liga o seu ligando. O ligando de Fas (un trímero) ancorado a membrana situado na superficie de células adxacentes causa a oligomerización de Fas. Outros modelos suxeriron a oligomerización de 5 a 7 moléculas Fas en DISC.[7] Este evento tamén se pode imitar pola unión dun anticorpo agonista de Fas, aínda que algunhas evidencias indican que o sinal apoptótico inducido polo anticorpo non é fiable para o estudo da sinalización de Fas. Para este fin foron empregadas varias maneiras intelixentes de trimerizar o anticorpo para as investigacións in vitro.

Ao asegurar a agregación do dominio de morte (DD, death domain), o complexo receptor é internalizado utilizando endosomas. Isto permite que a molécula adaptadora FADD se una ao dominio de morte de Fas por medio do seu propio dominio de morte.[8]

FADD tamén contén un dominio efector de morte (DED) preto do seu extremo amino terminal,[9] que facilita a unión ao DED do encima FLICE (encima convertedor de interleucina-1 beta similar a FADD), máis comunmente denominado caspase-8. FLICE pode despois autoactivarse por clivaxe proteolítica dando subunidades p10 e p18, dúas das cales forman o encima heterodímero activo. A caspase-8 activa é despois liberada de DISC e pasa ao citosol, onde cliva outras caspases efectoras, e finalmente causa a degradación do ADN, a formación de ampolas na membrana e outros indicadores de apoptose.

Recentemente, viuse que Fas está implicado no crecemento de tumores, xa que durante a progresión dos tumores está frecuentemente regulado á baixa ou as células convértense en resistentes á apoptose. As células cancerosas en xeral, independentemente da súa sensibilidade á apoptose por Fas, dependen da actividade constitutiva de Fas. Isto é estimulado polo ligando de Fas producido polo cancro para o seu óptimo crecemento.[10]

Aínda que Fas promove o crecemento tumoral nos modelos de ratos, a análise de bases de datos xenómicas de cancros humanos revelaron que FAS non está significativamente amplificado focalmente nun conxunto de datos de 3131 tumores (FAS non é un oncoxene), pero está significativamente eliminado focalmente no conxunto de datos completo deses 3131 tumores,[11] o que suxire que FAS funciona como un supresor de tumores en humanos.

En células cultivadas, FasL induce varios tipos de apoptose de células de cancro por medio do receptor Fas. En modelos de ratos de carcinoma de colon inducido por AOM-DSS e no sarcoma inducido por MCA, viuse que Fas actúa como un supresor de tumores.[12] Ademais, o receptor Fas tamén media na citotoxicidade antitumoral de linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos de tumores.[13]

Papel na apoptoseEditar

Algúns informes suxeriron que a vía Fas extrínseca é suficiente para inducir unha apoptose completa en certo tipo de células por medio da ensamblaxe de DISC e a subseguinte activación da caspase-8. As células nas que observou isto denomináronse células de tipo 1 e están caracterizadas pola incapacidade de seren protexidas polos membros da familia Bcl-2 (concretamente Bcl-2 e Bcl-xL) da apoptose mediada por Fas. Entre as células de tipo 1 caracterizadas están: H9, CH1, SKW6.4 e SW480, todas as cales son liñaxes de linfocitos agás a última, a cal é unha liñaxe de adenocarcinoma de colon. Porén, hai evidencias de interferencias entre as vías extrínseca e intrínseca na fervenza de sinais de Fas. Na maioría dos tipos celulares a caspase-8 cataliza a clivaxe da proteína proapoptótica Bid de só BH3 (que conteñen un só dominio BH-3) á súa forma truncada tBid. Os membros da familia Bcl-2 de só BH-3 só se relacionan con membros antiapoptóticos da familia (Bcl-2, Bcl-xL), permitindo que Bak e Bax se transloquen á membrana mitocondrial externa, o que permeabiliza esta e facilita a liberación de proteínas proapoptóticas como o citocromo c e Smac/DIABLO, un antagonista de proteínas inhibidoras da apoptose (IAPs).

 
Esquema das vías da transdución de sinais implicadas na apoptose, co FasR na parte inferior.

InteracciónsEditar

O receptor Fas presenta interaccións con:

NotasEditar

  1. Lichter P, Walczak H, Weitz S, Behrmann I, Krammer PH (September 1992). "The human APO-1 (APT) antigen maps to 10q23, a region that is syntenic with mouse chromosome 19". Genomics 14 (1): 179–80. PMID 1385299. doi:10.1016/S0888-7543(05)80302-7. 
  2. Inazawa J, Itoh N, Abe T, Nagata S (November 1992). "Assignment of the human Fas antigen gene (Fas) to 10q24.1". Genomics 14 (3): 821–2. PMID 1385309. doi:10.1016/S0888-7543(05)80200-9. 
  3. Nagata S (July 2004). "Early work on the function of CD95, an interview with Shige Nagata". Cell Death and Differentiation. 11 Suppl 1 (Suppl 1): S23–7. PMID 15143352. doi:10.1038/sj.cdd.4401453. 
  4. Wajant H (2002). "The Fas signaling pathway: more than a paradigm.". Science 296 (5573): 1635–6. PMID 12040174. doi:10.1126/science.1071553. 
  5. "OrthoMaM phylogenetic marker: FAS coding sequence". Arquivado dende o orixinal o 03 de marzo de 2016. Consultado o 2009-12-02. 
  6. Izquierdo JM, Majós N, Bonnal S, Martínez C, Castelo R, Guigó R, Bilbao D, Valcárcel J (August 2005). "Regulation of Fas alternative splicing by antagonistic effects of TIA-1 and PTB on exon definition". Mol. Cell 19 (4): 475–84. PMID 16109372. doi:10.1016/j.molcel.2005.06.015. 
  7. Wang; et al. (2010). "The Fas–FADD death domain complex structure reveals the basis of DISC assembly and disease mutations". Nat Struct Mol Biol 17 (11): 1324–29. PMC 2988912. PMID 20935634. doi:10.1038/nsmb.1920. 
  8. Huang B; et al. (1996). "NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain". Nature 384 (6610): 638–41. PMID 8967952. doi:10.1038/384638a0. 
  9. Eberstadt M; et al. (1998). "NMR structure and mutagenesis of the FADD (Mort1) death-effector domain". Nature 392 (6679): 941–5. PMID 9582077. doi:10.1038/31972. 
  10. Chen L, Park SM, Tumanov AV, Hau A, Sawada K, Feig C, Turner JR, Fu YX, Romero IL, Lengyel E, Peter ME (May 2010). "CD95 promotes tumour growth". Nature 465 (7297): 492–6. PMC 2879093. PMID 20505730. doi:10.1038/nature09075. 
  11. "Tumorscape". The Broad Institute. Arquivado dende o orixinal o 14 de abril de 2012. Consultado o 2012-07-05. 
  12. Liu F, Bardhan K, Yang D, Thangaraju M, Ganapathy V, Liles G, Lee J, Liu K (June 2012). "NF-κB directly regulates Fas transcription to modulate Fas-mediated apoptosis and tumor suppression". J Biol Chem 287 (30): 25530–40. PMC 3408167. PMID 22669972. doi:10.1074/jbc.M112.356279. 
  13. Yang D, Torres CM, Bardhan K, Zimmerman M, McGaha TL, Liu K (May 2012). "Decitabine and vorinostat cooperate to sensitize colon carcinoma cells to Fas ligand-induced apoptosis in vitro and tumor suppression in vivo". J. Immunol. 188 (9): 4441–9. PMC 3398838. PMID 22461695. doi:10.4049/jimmunol.1103035. 
  14. 14,0 14,1 14,2 Gajate C, Mollinedo F (March 2005). "Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy". J. Biol. Chem. 280 (12): 11641–7. PMID 15659383. doi:10.1074/jbc.M411781200. 
  15. 15,0 15,1 15,2 MacFarlane M, Ahmad M, Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T, Cohen GM, Alnemri ES (October 1997). "Identification and molecular cloning of two novel receptors for the cytotoxic ligand TRAIL". J. Biol. Chem. 272 (41): 25417–20. PMID 9325248. doi:10.1074/jbc.272.41.25417. 
  16. 16,0 16,1 Shu HB, Halpin DR, Goeddel DV (June 1997). "Casper is a FADD- and caspase-related inducer of apoptosis". Immunity 6 (6): 751–63. PMID 9208847. doi:10.1016/S1074-7613(00)80450-1. 
  17. Vincenz C, Dixit VM (March 1997). "Fas-associated death domain protein interleukin-1beta-converting enzyme 2 (FLICE2), an ICE/Ced-3 homologue, is proximally involved in CD95- and p55-mediated death signaling". J. Biol. Chem. 272 (10): 6578–83. PMID 9045686. doi:10.1074/jbc.272.10.6578. 
  18. Pan G, O'Rourke K, Chinnaiyan AM, Gentz R, Ebner R, Ni J, Dixit VM (April 1997). "The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL". Science 276 (5309): 111–3. PMID 9082980. doi:10.1126/science.276.5309.111. 
  19. Huang B, Eberstadt M, Olejniczak ET, Meadows RP, Fesik SW (1996). "NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain". Nature 384 (6610): 638–41. PMID 8967952. doi:10.1038/384638a0. 
  20. Chinnaiyan AM, O'Rourke K, Tewari M, Dixit VM (May 1995). "FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis". Cell 81 (4): 505–12. PMID 7538907. doi:10.1016/0092-8674(95)90071-3. 
  21. Thomas LR, Stillman DJ, Thorburn A (September 2002). "Regulation of Fas-associated death domain interactions by the death effector domain identified by a modified reverse two-hybrid screen". J. Biol. Chem. 277 (37): 34343–8. PMID 12107169. doi:10.1074/jbc.M204169200. 
  22. Micheau O, Tschopp J (July 2003). "Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes". Cell 114 (2): 181–90. PMID 12887920. doi:10.1016/S0092-8674(03)00521-X. 
  23. Starling GC, Bajorath J, Emswiler J, Ledbetter JA, Aruffo A, Kiener PA (April 1997). "Identification of amino acid residues important for ligand binding to Fas". J. Exp. Med. 185 (8): 1487–92. PMC 2196280. PMID 9126929. doi:10.1084/jem.185.8.1487. 
  24. Schneider P, Bodmer JL, Holler N, Mattmann C, Scuderi P, Terskikh A, Peitsch MC, Tschopp J (July 1997). "Characterization of Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interaction". J. Biol. Chem. 272 (30): 18827–33. PMID 9228058. doi:10.1074/jbc.272.30.18827. 
  25. Jung YS, Kim KS, Kim KD, Lim JS, Kim JW, Kim E (October 2001). "Apoptosis-linked gene 2 binds to the death domain of Fas and dissociates from Fas during Fas-mediated apoptosis in Jurkat cells". Biochem. Biophys. Res. Commun. 288 (2): 420–6. PMID 11606059. doi:10.1006/bbrc.2001.5769. 
  26. Okura T, Gong L, Kamitani T, Wada T, Okura I, Wei CF, Chang HM, Yeh ET (November 1996). "Protection against Fas/APO-1- and tumor necrosis factor-mediated cell death by a novel protein, sentrin". J. Immunol. 157 (10): 4277–81. PMID 8906799. 
  27. Ryu SW, Chae SK, Kim E (December 2000). "Interaction of Daxx, a Fas binding protein, with sentrin and Ubc9". Biochem. Biophys. Res. Commun. 279 (1): 6–10. PMID 11112409. doi:10.1006/bbrc.2000.3882. 

Véxase taménEditar

BibliografíaEditar

  • Nagata S (1997). "Apoptosis by death factor.". Cell 88 (3): 355–65. PMID 9039262. doi:10.1016/S0092-8674(00)81874-7. 
  • Cascino I, Papoff G, Eramo A, Ruberti G (2004). "Soluble Fas/Apo-1 splicing variants and apoptosis.". Front. Biosci. 1 (4): d12–8. PMID 9159204. doi:10.2741/A112. 
  • Uckun FM (1998). "Bruton's tyrosine kinase (BTK) as a dual-function regulator of apoptosis.". Biochem. Pharmacol. 56 (6): 683–91. PMID 9751072. doi:10.1016/S0006-2952(98)00122-1. 
  • Krammer PH (2000). "CD95's deadly mission in the immune system.". Nature 407 (6805): 789–95. PMID 11048730. doi:10.1038/35037728. 
  • Siegel RM, Chan FK, Chun HJ, Lenardo MJ (2001). "The multifaceted role of Fas signaling in immune cell homeostasis and autoimmunity.". Nat. Immunol. 1 (6): 469–74. PMID 11101867. doi:10.1038/82712. 
  • Yonehara S (2003). "Death receptor Fas and autoimmune disease: from the original generation to therapeutic application of agonistic anti-Fas monoclonal antibody.". Cytokine Growth Factor Rev. 13 (4–5): 393–402. PMID 12220552. doi:10.1016/S1359-6101(02)00024-2. 
  • Choi C, Benveniste EN (2004). "Fas ligand/Fas system in the brain: regulator of immune and apoptotic responses.". Brain Res. Brain Res. Rev. 44 (1): 65–81. PMID 14739003. doi:10.1016/j.brainresrev.2003.08.007. 
  • Poppema S, Maggio E, van den Berg A (2004). "Development of lymphoma in Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome (ALPS) and its relationship to Fas gene mutations.". Leuk. Lymphoma 45 (3): 423–31. PMID 15160902. doi:10.1080/10428190310001593166. 

Ligazóns externasEditar