Caspase
As caspases (cisteína-aspártico proteases) son unha familia de proteases do grupo das cisteína proteases que xogan papeis esenciais na apoptose (morte celular programada), necrose, e inflamación.[2] As caspases presentan un residuo de cisteína que media o corte proteolítico doutras proteínas, o cal se produce nun residuo de aspartato.
| Dominio caspase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estrutura do encima convertidor da interleucina-1 beta.[1] | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Peptidase_C14 | ||||||||
| Pfam | PF00656 | ||||||||
| Pfam clan | CL0093 | ||||||||
| InterPro | IPR002398 | ||||||||
| PROSITE | PS50208 | ||||||||
| MEROPS | C14 | ||||||||
| SCOPe | 1ice / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
As caspases son esenciais nas células para a apoptose, ou morte celular programada, no desenvolvemento e na maioría dos outros estados da vida adulta, e foron denominadas proteínas "executoras" ("verdugo") pola súa función. Algunhas caspases requírense tamén no sistema inmunitario para a maduración dos linfocitos. Os fallos na apoptose son un dos feitos principais que contribúen ao desenvolvemento dun tumor e ás enfermidades autoinmunes. Isto, xunto coas apoptoses non desexadas que ocorren coa isquemia ou a enfermidade de Alzheimer, estimularon o interese nas caspases como dianas terapéuticas potenciais desde que se descubriron a mediados da década de 1990.
Tipos de proteínas caspases
editarEn 2009 identificáranse doce caspases nos humanos.[3] Hai dous tipos de caspases apoptóticas: caspases iniciadoras (apicais) e caspases efectoras (executoras). As caspases iniciadoras (por exemplo, CASP2, CASP8, CASP9, e CASP10) clivan (cortan) proformas inactivas de caspases efectoras, o que causa a súa activación. As caspases efectoras (por exemplo, CASP3, CASP6, CASP7) á súa vez clivan outros substratos proteicos na célula, para desencadear o proceso apoptótico. A iniciación desta reacción en cadoira está regulada por inhibidores das caspases.
A CASP4 e a CASP5, que se sobreexpresan nalgúns casos de vitilixe e enfermidades autoinmunes asociadas causadas por variantes NALP1,[4] non se clasifican actualmente como iniciadoras ou efectoras no MeSH,[5] porque son encimas inflamatorios que, en concerto con CASP1, están implicadas na maduración de células T. A CASP14 non está implicada na apoptose ou inflamación, pero si no desenvolvemento das células da pel.
Cadoiro das caspases
editarAs caspases son reguladas a nivel postraducional, asegurando que poden ser rapidamente activadas. Son sintetizadas primeiro como procaspases inactivas, que constan dun prodominio, unha pequena subunidade e unha subunidade grande. As caspases iniciadoras posúen un prodominio máis longo ca as caspases efectoras, que teñen prodominios moi pequenos. O prodominio das caspases iniciadoras contén dominios como o dominio CARD (por exemplo, as caspases 2 e 9) ou un dominio efector de morte (DED) (nas caspases 8 e 10) que permite que as caspases interaccionen con outras moléculas que regulan a súa activación. Estas moléculas responden aos estímulos que causan o agrupamento das caspases iniciadoras. Este agrupamento permítelles activarse automaticamente, para que poidan proceder á activación das caspases efectoras.
O cadoiro das caspases pode ser activado por:
- Grancima B (liberado por linfocitos T citotóxicos e células NK), que activa as caspases 3 e 7.
- Receptores de morte (como os receptores Fas, TRAIL e o receptor do factor de necrose tumoral), que poden activar as caspases 8 e 10.
- O apoptosoma (regulado polo citocromo c e a familia Bcl-2), que activa a caspase 9.
Algunhas das dianas finais das caspases inclúen:
- Proteínas laminas do núcleo celular.
- ICAD/DFF45 (inhibidor da DNase activada por caspases ou factor de fragmentación do ADN 45).
- PARP (poli-ADP ribosa polimerase).
- PAK2 (quinase 2 activada por P 21).
O papel da clivaxe do substrato polas caspases na apoptose non está claro. Porén, o ICAD/DFF45 actúa restrinxindo a CAD (DNase activada por caspase). A clivaxe e inactivación do ICAD/DFF45 por unha caspase permite á CAD entrar no núcleo e fragmentar o ADN, causando a característica escada de ADN das células apoptóticas.
En 2009, anunciouse que a caspase 1 e a 3 dos macrófagos están reguladas por p202 (unha proteína de unión ao ADN de dobre cadea) reducindo a resposta das caspases, e que a AIM2 (outra proteína de unión ao ADN de dobre cadea) incrementaba a activación das caspases.[1]
Descubrimento das caspases e das súas funcións
editarRobert Horvitz estableceu inicialmente a importancia das caspases na apoptose e encontrou que se requiría o xene ced-3 para a morte celular que ten lugar durante o desenvolvemento do nematodo C. elegans. Horvitz e o seu colega Junying Yuan descubriron en 1993 que a proteína codificada polo xene ced-3 é unha cisteína protease con propiedades similares ás do encima convertidor de interleucina-1 beta de mamífero (ICE, hoxe coñecido como caspase 1), que naquel tempo era a única caspase coñecida.[6] Despois identificáronse outras caspases de mamífero, ademais das caspases de organismos como a mosca da froita Drosophila melanogaster.
Os investigadores tomaron decisións sobre a nomenclatura aplicable ás caspases en 1996. En moitos casos, unha determinada caspase fora identificada simultaneamente por máis dun laboratorio, o que deu lugar a que se lle pouxesen diferentes nomes. Por exemplo, a caspase 3 foi coñecida como CPP32, apopaína e Yama. Por esa razón, as caspases foron numeradas na orde na cal foron identificadas.[2] Así, o ICE foi renomeado como caspase 1. O ICE foi a primeira caspase de mamífero que foi caracterizada debido á súa semellanza co produto do xene de morte ced-3 de nematodo, pero parece ser que o papel principal deste encima é mediar na inflamación máis que na morte celular.
Para o descubrimento das caspases e outros aspectos da apoptose poden consultarse os artigos de Danial e Korsmeyer,[7] Yuan e Horvitz,[8] e Li et al.[9] do número do 23 de xaneiro de 2004 da revista Cell.
Estudos recentes demostraron que as caspase proteases son tamén regulatorias de funcións non relacionadas coa morte celular, a máis notable das cales é a implicada na maduración dunha ampla variedade de células como os glóbulos vermellos do sangue e os mioblastos do músculo esquelético.[10]
Notas
editar- ↑ Wilson KP, Black JA, Thomson JA; et al. (1994). "Structure and mechanism of interleukin-1 beta converting enzyme". Nature 370 (6487): 270–5. PMID 8035875. doi:10.1038/370270a0.
- ↑ 2,0 2,1 Alnemri ES, Emad S; et al. (1996). "Human ICE/CED-3 Protease Nomenclature". Cell 87 (2): 171. PMID 8861900. doi:10.1016/S0092-8674(00)81334-3.
- ↑ HUGO Gene Nomenclature Committee
- ↑ Gregersen, P.K. (2007). "Modern genetics, ancient defenses, and potential therapies". N Engl J Med. 356 (12): 1263–6. PMID 17377166. doi:10.1056/NEJMe078017.[PMID 17377166]
- ↑ NIH Medical Subject Headings
- ↑ Yuan, J; et al. (1993). "The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme". Cell 75 (4): 641–652. PMID 8242740. doi:10.1016/0092-8674(93)90485-9.
- ↑ . Danial, N. N.; Korsmeyer, S. J. (2004). "Cell Death: Critical Control Points". Cell 116 (2): 205–219. PMID 14744432. doi:10.1016/S0092-8674(04)00046-7. Consultado o 2006-11-06.
- ↑ Yuan, J.; Horvitz, H. R. (2004). "A First Insight into the Molecular Mechanisms of Apoptosis". Cell 116 (2 Suppl): 53–56. PMID 15055582. doi:10.1016/S0092-8674(04)00028-5. Consultado o 2006-11-06.
- ↑ Li, P.; et al. (2004). "Mitochondrial Activation of Apoptosis". Cell 116 (2 Suppl): 57–59. PMID 15055583. doi:10.1016/S0092-8674(04)00031-5. Consultado o 2006-11-06.
- ↑ Lamkanfi, M.; et al. (2007). "Caspases in cell survival, proliferation and differentiation". Cell Death and Differentiation 14 (1): 44–55. PMID 17053807. doi:10.1038/sj.cdd.4402047. Consultado o 2011-02-28.
Véxase tamén
editarOutros artigos
editarLigazóns externas
editar- Mecanismo da apoptose Arquivado 09 de marzo de 2018 en Wayback Machine. Kimball's Biology Pages. Explicación simple do mecanismo da apoptose desencadeado por sinais internos (bcl-2), ao longo da vía da caspase 9, caspase 3 e caspase 7; e por sinais externos (FAS e TNF), ao longo da vía da caspase 8. Acceso 7 de novembro de 2012.
- Apoptose & Caspase 7, animación PMAP
- Tumores (Blog)