As selectinas (CD62) son unha familia de moléculas de adhesión celular (ou CAMs). Todas as selectinas son glicoproteínas transmembrana dun só paso que comparten propiedades similares ás das lectinas tipo C debido a teren un amino terminal relacionado e a unión dependente de calcio.[2] As selectinas únense a residuos de azucre e así son consideradas un tipo de lectina, proteínas de adhesión celular que se unen a polímeros de azucre.[3]

Selectina
Pselectin.PNG
Estrutura cristalográfica da lectina P-selectina unida ao azucre, mostrada en bastóns.[1]
Identificadores
Símbolo Selectina
InterPro IPR002396

EstruturaEditar

Os tres membros coñecidos da familia da selectina (L-, E- e P-selectina) comparten unha estrutura en casete similar: un dominio de lectina dependente de calcio N-terminal, un factor de crecemento epidérmico dominio de tipo EGF, un número variable de unidades repetidas consenso (2, 6 e 9 para as L-, E- e P-selectina, respectivamente), un dominio transmembrana (TM) e unha cola citoplasmática intracelular (cyto). As partes transmembrana e citoplasmática non están conservadas entre as selectinas sendo responsables da súa unión a diferentes compartimentos.[4] Aínda que comparten elementos comúns, a súa distribución nos tecidos e a cinética de unión son bastante diferentes, reflectindo os seus papeis diverxentes en varios procesos fisiopatolóxicos.[5]

TiposEditar

Hai tres conxuntos de selectinas:

A L-selectina é a máis pequena das selectinas vasculares, expresada en todos os granulocitos e monocitos e na maioría dos linfocitos, pode encontrarse na maioría dos leucocitos. A P-selectina, a selectina máis grande, está almacenada nos gránulos α das plaquetas e nos corpos de Weibel-Palade de células endoteliais e é translocada á superficie celular de plaquetas e células endoteliais activadas. A E-selectina non é expresada baixo condicións estándar, excepto en microvasos da pel, pero é inducida rapidamene por citocinas inflamatorias.

Estes tres tipos comparten un grao significativo de homoloxía de secuencia entre eles (excepto nos dominios transmembrana e citoplasmático) e entre especies. A análise desta homoloxía revelou que o dominio de lectina, que se une a azucres, é o máis conservado, suxerindo que as tres selectinas se unen a estruturas similares de azucres. Os dominios citoplasmático e transmembrana están altamente conservados entre especies, pero non están conservados entre as selectinas. Estas partes das moléculas de selectina son responsables da súa unión a diferentes compartimentos: a P-selectina a gránulos secretores, a E-selectina á membrana plasmática, e a L-selectina aos extremos dos micropregamentos nos leucocitos.[4]

EtimoloxíaEditar

O nome selectina procede das palabras "seleccionado" e "lectina," que son un tipo de proteínas de recoñecemento de carbohidratos.[6]

FunciónEditar

As selectinas están implicadas no direccionamento (homing) de linfocitos constitutivo e en procesos de inflamacións crónicas e agudas, incluíndo a inflamación post-isquémica en músculo, riles e corazón, inflamación cutánea, aterosclerose, a glomerulonefrite, lupus eritematoso[4] e a metástese de cancro.

Durante unha resposta inflamatoria, a P-selectina exprésase primeiro en células endoteliais, seguida despois da E-selectina. Os estímulos como a histamina e a trombina causan que as células endoteliais mobilicen a liberación inmediata de P-selectina preformada desde os corpos de Weibel-Palade de dentro da célula. As citocinas como o TNF-alfa estimulan a transcrición e tradución de E-selectina e P-selectina adicional, o que explica o atraso de varias horas observado.[7]

A medida que os leucocitos se rodan ao longo das paredes dos vasos sanguíneos, o dominio tipo lectina distal da selectina únese a certos grupos de carbohidratos presentados en proteínas (como PSGL-1) sobre os leucocitos, o que fai máis lenta a célula e lle permite abandonar os vasos sanguíneos e entrar no sitio de infección. A natureza de baixa afinidade das selectinas é o que permite a característica acción de "rodamento" atribuída aos leucocitos durante a fervenza de adhesión do leucocito.[2]

Cada selectina ten un recoñecemento de carbohidratos que media a unión específica de glicanos en células xustapostas. Teñen pregamentos proteicos notablemente similares e residuos de unión a carbohidratos,[1] o que orixina o solapamento nos glicanos aos cales se unen.

As selectinas únense ao determinante sialil Lewis X (SLex) “NeuAcα2-3Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc.” Porén, o SLex, per se, non constitúe un receptor de selectina efectivo. En vez diso, o SLex e os glicanos fucosilados sialilados relacionados son compoñentes de máis determinantes de unión extensiva.[8]

O ligando mellor caracterizado para estas tres selectinas é PSGL-1, que é unha glicoproteína de tipo mucina expresada en todos os glóbulos brancos.

Os neutrófilos e eosinófilos únense á E-selectina. Un dos ligandos da E-selectina é o antíxeno sialilado Lewis X (SLex). Os eosinófilos, igual que os neeutrófilos, usan estruturas sialiladas resistentes á protease para unirse á E-selectina, aínda que o eosinófilo expresa niveis moi inferiores destas estruturas na súa superficie.[9]

Os ligandos de P-selectina nos eosinófilos e neutrófilos son estruturas sialiladas resistentes á endo-beta-galactosidase sensibles á protease, claramente diferentes das da E-selectina, o que suxire que a P-selectina e a E-selectina exercen diferentes papeis durante o recrutamento nas respostas inflamatorias.[10]

Mecanismos de enlaceEditar

As selectinas teñen dominios bisagra grazas aos cales poden sufrir rápidos cambios conformacionais en cuestión de nanosegundos entre as conformacións ‘aberta’ e ‘pechada’. O estrés de cizalla na molécula de selectina fai que estea favorecida a conformación ‘aberta'[11]

No rodamento do leucocito a conformación ‘aberta’ da selectina permite que se enlace a moléculas internas sialil Lewis máis arriba ao longo da cadea de PSGL-1, incrementando a afinidade de unión, e se o enlace selectina-sialil Lewis rompe, pode deslizarse e formar novos enlaces con outras moléculas sialil Lewis máis abaixo na cadea. Porén, na conformación ‘pechada’ a selectina só se pode unir a unha molécula sialil Lewis e así reduce grandemente a súa afinidade de unión.

O resultado disto é que as selectinas presentan un comportamento de enlace de agarrar e deslizar; baixo un estrés de cizalla baixo, as súas afinidades de enlace están en realidade aumentadas por un incremento da forza tensional aplicada ao enlace porque máis selectinas prefiren a conformación ‘aberta’. A un estrés alto, as afiniddes de unión son aínda reducidas porque o enlace selectina-ligando é aínda un enlace deslizante normal. Pénsase que este limiar de estrés de cizalla axuda a seleccionar o diámetro correcto dos vasos sanguíneos para iniciar a extravasación do leucocito e pode tamén contribuír a impedir a agregación inapropiada de leucocitos durante a estase vascular.[12]

Papel no cancroEditar

Cada vez é máis evidente que as selectinas poden xogar un papel na inflamación e na progresión do cancro.[4] As células tumorais aproveitan os mecanismos dependentes de selectina que median nas interaccións de ancoraxe da célula e do rodamento por medio do recoñecemento de ligandos carbohidratos na célula tumoral para potenciar a metástase en órganos distantes,[13][14] mostrando ‘mimetismo do leucocito’.[15]

Varios estudos indicaron que o incremento da expresión de ligandos carbohidratos en tumores metastáticos[16] aumenta a expresión de E-selectina na superficie dos vasos endoteliais no sitio da metástase,[17] e a capacidade das células tumorais metastáticas de rodarse e adherirse ás células endoteliais, o que indica o papel das selectinas na metástase.[18] Ademais da E-selectina, suxeriuse tamén un papel da P-selectina (expresada en plaquetas) e a L-selectina (nos leucocitos) na diseminación do cancro no sentido de que interaccionan con células cancerosas circulantes nos estadios temperáns da metástase.[19][20]

Selectividade de órganoEditar

As selectinas e ligandos de selectinas determinan a selectividade de órgano e de metástase. Varios factores poden explicar a teoría da semente e solo ou direccionamento (homing) da metástase. En concreto, a regulación xenética e activación de quimiocinas específicas, citocinas e proteases pode dirixir a metástase a un órgano preferido. De feito, a extravasación de células tumorais circulantes no órgano hóspede require sucesivas interaccións entre as células endoteliais e os seus ligandos ou contrarreceptores presentes en células cancerosas. As células metastáticas que mostran unha alta propensión a metastatizarse en certos órganos adhírense en certa proporción ás células endoteliais venulares illadas deses sitios diana. Ademais, invaden o tecido diana en maiores proporcións e responden mellor a factores de crecemento parácrinos liberados polo sitio diana.

Tipicamente, as interaccións entre as células endoteliais e cancerosas implican primeiro unha unión inicial mediada por selectinas e o rodamento das células cancerosas circulantes sobre o endotelio. As células cancerosas en rodamento quedan activadas por quimiocinas liberadas localmente presentes na superficie das células endoteliais. Isto desencadea a activación de integrinas das células cancerosas que permiten a súa firme adhesión a membros da damilia Ig-CAM, como ICAM, iniciando a migración transendoteliail e os procesos de extravasación.

O conxunto apropiado de receptores endoteliais non se expresa ás veces constitutivamente e as células cancerosas teñen que desencadear a súa expresión. Neste contexto, os sobrenadantes dos cultivos de células cancerosas poden desencadear a expresión de E-selectina polas células endoteliais o que suxire que as células cancerosas poden elas mesmas liberar citocinas como TNF-α, IL-1β ou INF-γ, que activarán directamente as células endoteliais para que expresen E-selectina, P-selectina, ICAM-2 ou VCAM. Por outra parte, varios estudos mostraton igualmente que as células cancerosas poden iniciar a expresión de moléculas de adhesión endotelial de maneira máis indirecta.

Como para a adhesión de varias células cancerosas ao endotelio cómpre a presenza de selectinas así como de carbohidratos sialil Lewis nas células cancerosas, o grao de expresión das selectinas sobre a parede vascular e a presenza dun ligando apropiado sobre as células cancerosas son determinants para a súa adhesión e extravasación nun órgano específico. O perfil de expresión diferencial de selectinas sobre o endotelio e as interaccións específicas das selectinas expresadas polas células endoteliais de órganos diana potenciais e os seus ligandos expresados sobre as células cancerosas son determinantes importantes que subxacen na distribución específica de órgano das metástases.

InvestigaciónEditar

As selectinas están implicadas en proxectos para tratar a osteoporose, unha doenza que ocorre cando as células creadoras de óso chamadas osteoblastos se fan demasiado escasas. Os osteoblastos desenvólvense a partir de células nais e os científicos esperan poder finalmente tratar a osteoporose engadindo células nais á medula ósea do paciente. Os investigadores desenvolveron un xeito de utilizar as selectinas para dirixir as células nais introducidas no sistema vascular cara á medula ósea.[21] As E-selectinas están expresándose constitutivamente na medula ósea e atopouse que etiquetar células nais cunha certa glicoproteína causa que estas células migren á medula ósea. Así, as selectinas poden algún día ser esenciais en terapias rexenerativas da osteoporose.[22]

NotasEditar

  1. 1,0 1,1 PDB 1G1R; Somers WS, Tang J, Shaw GD, Camphausen RT (October 2000). "Insights into the molecular basis of leukocyte tethering and rolling revealed by structures of P- and E-selectin bound to SLe(X) and PSGL-1". Cell 103 (3): 467–79. PMID 11081633. doi:10.1016/S0092-8674(00)00138-0. 
  2. 2,0 2,1 Cotran; Kumar, Collins (1998). Robbins Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: W.B Saunders Company. ISBN 978-0-7216-7335-6. 
  3. Parham, Peter (2005). The immune system (2nd ed.). New York: Garland Science. pp. 244–245. ISBN 978-0-8153-4093-5. 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 Ley K (June 2003). "The role of selectins in inflammation and disease". Trends in Molecular Medicine 9 (6): 263–8. PMID 12829015. doi:10.1016/S1471-4914(03)00071-6. 
  5. Cheung LS, Raman PS, Balzer EM, Wirtz D, Konstantopoulos K (February 2011). "Biophysics of selectin-ligand interactions in inflammation and cancer". Physical Biology 8 (1): 015013. Bibcode:2011PhBio...8a5013S. PMID 21301059. doi:10.1088/1478-3975/8/1/015013. 
  6. Kappelmayer J, Nagy B (2017). "The Interaction of Selectins and PSGL-1 as a Key Component in Thrombus Formation and Cancer Progression". BioMed Research International 2017: 6138145. PMC 5478826. PMID 28680883. doi:10.1155/2017/6138145. 
  7. Jennette, J. Charles; Falk, Ronald J. (2008). "Immunologic Mechanisms of Vasculitis". Seldin and Giebisch's the Kidney. pp. 2315–2338. ISBN 9780120884889. doi:10.1016/B978-012088488-9.50085-1. 
  8. Nimrichter L, Burdick MM, Aoki K, Laroy W, Fierro MA, Hudson SA, Von Seggern CE, Cotter RJ, Bochner BS, Tiemeyer M, Konstantopoulos K, Schnaar RL (November 2008). "E-selectin receptors on human leukocytes". Blood 112 (9): 3744–52. PMC 2572800. PMID 18579791. doi:10.1182/blood-2008-04-149641. 
  9. Bochner BS, Sterbinsky SA, Bickel CA, Werfel S, Wein M, Newman W (January 1994). "Differences between human eosinophils and neutrophils in the function and expression of sialic acid-containing counterligands for E-selectin". Journal of Immunology 152 (2): 774–82. PMID 7506734. 
  10. Wein M, Sterbinsky SA, Bickel CA, Schleimer RP, Bochner BS (March 1995). "Comparison of human eosinophil and neutrophil ligands for P-selectin: ligands for P-selectin differ from those for E-selectin". American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 12 (3): 315–9. PMID 7532979. doi:10.1165/ajrcmb.12.3.7532979. 
  11. Thomas W (September 2006). "For catch bonds, it all hinges on the interdomain region". The Journal of Cell Biology 174 (7): 911–3. PMC 2064382. PMID 17000873. doi:10.1083/jcb.200609029. 
  12. Yago T, Wu J, Wey CD, Klopocki AG, Zhu C, McEver RP (September 2004). "Catch bonds govern adhesion through L-selectin at threshold shear". The Journal of Cell Biology 166 (6): 913–23. PMC 2172126. PMID 15364963. doi:10.1083/jcb.200403144. 
  13. Barthel SR, Gavino JD, Descheny L, Dimitroff CJ (November 2007). "Targeting selectins and selectin ligands in inflammation and cancer". Expert Opinion on Therapeutic Targets 11 (11): 1473–91. PMC 2559865. PMID 18028011. doi:10.1517/14728222.11.11.1473. 
  14. St Hill CA (June 2011). "Interactions between endothelial selectins and cancer cells regulate metastasis". Frontiers in Bioscience 16: 3233–51. PMID 21622232. doi:10.2741/3909. 
  15. Witz IP (2006). "Tumor-Microenvironment Interactions". Tumor-microenvironment interactions: the selectin-selectin ligand axis in tumor-endothelium cross talk. Cancer Treatment and Research 130. pp. 125–40. ISBN 978-0-387-26282-6. PMID 16610706. doi:10.1007/0-387-26283-0_6. 
  16. Nakamori S, Kameyama M, Imaoka S, Furukawa H, Ishikawa O, Sasaki Y, Izumi Y, Irimura T (April 1997). "Involvement of carbohydrate antigen sialyl Lewis(x) in colorectal cancer metastasis". Diseases of the Colon and Rectum 40 (4): 420–31. PMID 9106690. doi:10.1007/BF02258386. 
  17. Matsuura N, Narita T, Mitsuoka C, Kimura N, Kannagi R, Imai T, Funahashi H, Takagi H (1997). "Increased concentration of soluble E-selectin in the sera of breast cancer patients". Anticancer Research 17 (2B): 1367–72. PMID 9137500. 
  18. Gout S, Morin C, Houle F, Huot J (September 2006). "Death receptor-3, a new E-Selectin counter-receptor that confers migration and survival advantages to colon carcinoma cells by triggering p38 and ERK MAPK activation". Cancer Research 66 (18): 9117–24. PMID 16982754. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-4605. 
  19. Borsig L, Wong R, Hynes RO, Varki NM, Varki A (February 2002). "Synergistic effects of L- and P-selectin in facilitating tumor metastasis can involve non-mucin ligands and implicate leukocytes as enhancers of metastasis". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (4): 2193–8. Bibcode:2002PNAS...99.2193B. PMC 122341. PMID 11854515. doi:10.1073/pnas.261704098. 
  20. Peeters CF, Ruers TJ, Westphal JR, de Waal RM (February 2005). "Progressive loss of endothelial P-selectin expression with increasing malignancy in colorectal cancer". Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology 85 (2): 248–56. PMID 15640834. doi:10.1038/labinvest.3700217. 
  21. No laboratorio de Robert Sackstein, Universidade Harvard [1]
  22. Sackstein Lab

Véxase taménEditar

Outros artigosEditar

Ligazóns externasEditar