P-selectina
A P-selectina (selectina plaquetaria) é un tipo de proteína transmembrana de tipo 1 pertencente á familia das selectinas, que nos humanos está codificada no xene SELP do cromosoma 1.[1]
SELP | |||
---|---|---|---|
Estruturas dispoñibles | |||
PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||
Identificadores | |||
Nomenclatura | Outros nomes
| ||
Identificadores externos | |||
Locus | Cr. 1 q24.2 | ||
Padrón de expresión de ARNm | |||
Máis información | |||
Ortólogos | |||
Especies |
| ||
Entrez |
| ||
Ensembl |
| ||
UniProt |
| ||
RefSeq (ARNm) |
| ||
RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
Localización (UCSC) |
| ||
PubMed (Busca) |
|
A P-selectina funciona como unha molécula de adhesión celular (CAM) na superficie das células endoteliais activadas, que tapizan a superfice interna dos vasos sanguíneos, e nas plaquetas activadas. Nas células endoteliais non activadas almacénase en gránulos chamados corpos de Weibel-Palade. Nas plaquetas inactivadas a P-selectina almacénase en gránulos-α.
Outros nomes que recibe a P-selectina son CD62P, GMP-140 (do inglés Granule Membrane Protein 140) e PADGEM (do inglés Platelet Activation-Dependent Granule to External Membrane Protein). Identificouse primeiramente en células endoteliais en 1989.[2]
Xene e regulación
editarA P-selectina está localizada no cromosoma 1 na posición 1q21-q24, ten unha lonxitude de > 50 kb e contén 17 exóns en humanos.[3] A P-selectina exprésase constitutivamente en megacariocitos (os precursores das plaquetas) e en células endoteliais.[4] A expresión de P-selectina é inducida por dous mecanismos diferentes. Primeiro, a P-selectina sintetízase en megacariocitos e células endoteliais, onde se distribúe nas membranas de gránulos secretores.[5] Cando os megacariocitos e células endoteliais son activadas por agonistas como a trombina, a P-selectina trasládase rapidamente á membrana de gránulos.[6] En segundo lugar, o aumento dos niveis do ARNm da P-selectina e da propia proteína é inducido por mediadores inflamatorios como o factor de necrose tumoral-alfa (TNF-α), o LPS e a interleucina-4 (IL-4). Aínda que o TNF-α e o LPS incrementan os niveis tanto do ARNm coma da proteína en modelos murinos, non parecen afectar ao ARNm en células endoteliais humanas, mentres que a IL-4 incrementa a transcrición en ambas as especies.[7][8][9] A síntese elevada de P-selectina pode exercer un importante papel na entrega de proteínas á superficie celular. Nos pacientes con ictus isquémico, a concentración de P-selectina no plasma está altamente correlacionada coas actividades do inhibidor do activador do plasminóxeno-1 e do activador do plasminóxeno tisular.[10]
Estrutura
editarA P-selectina encóntrase nas células endoteliais e plaquetas, onde se almacenan en corpos de Weibel-Palade e gránulos-α de plaquetas, respectivamente. En resposta a citoquinas inflamatorias como IL-4 e a IL-13, a P-selectina é translocada á membrana plasmática nas células endoteliais.[11] A rexión extracelular da P-selectina está composta de tres dominios como noutros tipos de selectinas: un dominio similar a lectina tipo C no extremo N-terminal, un dominio similar a EGF e un dominio similar ao das proteínas que se unen ao complemento (igual ao das proteínas reguladoras do complemento, CRP) que ten repeticións consenso curtas (~60 aminoácidos). O número de repeticións CRP é a principal característica que diferencia o tipo de selectina na rexión extracelular. Nos humanos, a P-selectina ten nove repeticións mentres que a E-selectina contén seis e a L-selectina ten só dúas. A P-selectina está ancorada na rexión transmembrana, a cal vai seguida dunha curta rexión de cola citoplásmica.[12]
Ligando
editarO principal ligando da P-selectina é o PSGL-1, que se expresa en case todos os leucocitos, aínda que a P-selectina tamén se une ao heparán sulfato e a fucoidanos. O PSGL-1 está situado en varias células hematopoéticas como neutrófilos, eosinófilos, linfocitos e monocitos, nos cales é mediadora no amarre e adhesión desas células. Porén, o PSGL-1 non é específico da P-selectina, xa que pode funcionar tamén como ligando para as E- e L-selectinas.[13]
Función
editarA P-selectina ten un papel esencial no recrutamento inicial de leucocitos no sitio de lesión durante unha inflamación. Cando as células endoteliais son activadas por moléculas como a histamina ou a trombina durante a inflamación, a P-selectina móvese desde unha localización interna na célula á superficie da célula endotelial.
A trombina é un axente detonante que pode estimular a liberación por parte da célula endotelial de P-selectina e estudos recentes suxiren a implicación dunha vía adicional independente do Ca2+ na liberación de P-selectina.[14]
Os ligandos para a P-selectina en eosinófilos e neutrófilos son estruturas resistentes a endo-beta-galactosidases sensibles a proteases sialiladas de forma similar, claramente diferentes das observadas para a E-selectina, o que suxire papeis diferentes da P-selectina e E-selectina durante o recrutamento nas respostas inflamatorias.[15]
A P-selectina é tamén moi importante no recrutamento e agregación de plaquetas en áreas con danos vasculares. Nunha plaqueta quiescente, a P-selectina está localizada na parede interna dos gránulos-α. A activación das plaquetas (por medio de agonistas como a trombina, o coláxeno de tipo II e o ADP) ten como resultado darse a volta cara ao outro lado da membrana, no cal as plaquetas liberan gránulos-α e gránulos densos e as paredes internas dos gránulos quedan expostas no lado externo da célula. A P-selectina promove entón a agregación das plaquetas por medio das unións plaqueta-fibrina e plaqueta-plaqueta.
A P-selectina únese ao citoesqueleto de actina por medio de proteínas de ancoraxe que aínda están mal caracterizadas.[16]
Papel no cancro
editarA P-selectina ten un papel funcional na metástase de tumores similar ao da E-selectina.[17] A P-selectina exprésase na superficie de células endoteliais estimuladas e de plaquetas estimuladas e axuda as células cancerosas a invadir o torrente sanguíneo para orixinar metástases e proporciona múltiples factores de crecemento locais, respectivamente.[18] Ademais, as plaquetas facilitan a metástase tumoral ao formaren complexos coas células do tumor e leucocitos nos vasos sanguíneos, impedindo o seu recoñecemento polos macrófagos. Isto pénsase que contribúe a sementar microembolias tumorais en órganos distantes.[19] Experimentos in vivo con ratos mostraron que unha redución nas plaquetas circulantes podería reducir a metástase do cancro.[20]
O oligosacárido sialilado Lewis x (sLe(x)) exprésase na superficie de células tumorais e pode ser recoñecido pola E-selectina e a P-selectina, que desempeñan un importante papel na metástase do tumor. Porén, na liña celular de cancro de mama 4T1 a reactividade da E-selectina é dependente de sLe(x), mentres que a reactividade da P-selectina é independente de sLe(x), o que parece indicar que a unión da P-selectina é independente do Ca2+ e dependente da sulfatación.[21] Un dos ligandos sulfatados é o condroitín sulfato, un tipo de glicosaminoglicano (GAG). A súa actividade en metástases de tumores foi probada pola adición de heparina, que funciona bloqueando a metástase tumoral. Ademais dos glicosaminoglicanos, a proteína mucina é de grande interese na metástase tumoral mediada por P-selectina.[22] A eliminación selectiva de mucina ten como resultado a redución da interacción entre a P-selectina e as plaquetas in vivo e in vitro.[19]
Sábese desde hai tempo que a heparina presenta actividade antiheparanase consistente en evitar que a endoglicosidase degrade o heparán sulfato, un dos glicosaminoglicanos, e en inhibir a P-selectina.[23] Malia o salientable efecto da heparina mostrado sobre a progresión do tumor en varios ensaios clínicos,[24] o uso da heparina como axente anticancro é limitado debido ao seu riso, xa que podería inducir complicacións hemorráxicas. Dadas esas razóns, o desenvolvemento de novos compostos que teñan como diana a P-selectina está emerxendo agora na terapia do cancro. Entre eles mostrouse a actividade inhibitoria de dímeros con enlace C-C de tri manosa sulfatada semisintética (STMCs) para P-selectina pola atenuación da metástase tumoral en modelos animais in vivo, o que indica que a inhibición da interacción entre a célula tumoral e a endoteliail é significativo no bloqueo da diseminación do tumor.[25]
Como diana de fármacos
editarO Crizanlizumab é un anticorpo monoclonal contra a P-selectina[26] que foi aprobado por Novartis o 15 de novembro de 2019 e está indicado para crises vaso-oclusivas en pacientes de anemia falciforme.
Notas
editar- ↑ Ryan US, Worthington RE (febreiro de 1992). "Cell-cell contact mechanisms". Curr. Opin. Immunol. 4 (1): 33–7. PMID 1375831. doi:10.1016/0952-7915(92)90120-4.
- ↑ McEver RP, Beckstead JH, Moore KL, Marshall-Carlson L, Bainton DF (xullo de 1989). "GMP-140, a platelet alpha-granule membrane protein, is also synthesized by vascular endothelial cells and is localized in Weibel-Palade bodies". J. Clin. Invest. 84 (1): 92–9. PMC 303957. PMID 2472431. doi:10.1172/JCI114175.
- ↑ Herrmann SM, Ricard S, Nicaud V, Mallet C, Evans A, Ruidavets JB, Arveiler D, Luc G, Cambien F (agosto de 1998). "The P-selectin gene is highly polymorphic: reduced frequency of the Pro715 allele carriers in patients with myocardial infarction". Hum. Mol. Genet. 7 (8): 1277–84. PMID 9668170. doi:10.1093/hmg/7.8.1277.
- ↑ Pan J, Xia L, McEver RP (abril de 1998). "Comparison of promoters for the murine and human P-selectin genes suggests species-specific and conserved mechanisms for transcriptional regulation in endothelial cells". J. Biol. Chem. 273 (16): 10058–67. PMID 9545353. doi:10.1074/jbc.273.16.10058.
- ↑ Disdier M, Morrissey JH, Fugate RD, Bainton DF, McEver RP (marzo de 1992). "Cytoplasmic domain of P-selectin (CD62) contains the signal for sorting into the regulated secretory pathway". Mol. Biol. Cell 3 (3): 309–21. PMC 275532. PMID 1378326. doi:10.1091/mbc.3.3.309.
- ↑ Hattori R, Hamilton KK, Fugate RD, McEver RP, Sims PJ (maio de 1989). "Stimulated secretion of endothelial von Willebrand factor is accompanied by rapid redistribution to the cell surface of the intracellular granule membrane protein GMP-140". J. Biol. Chem. 264 (14): 7768–71. PMID 2470733. doi:10.1016/S0021-9258(18)83104-0.
- ↑ Hahne M, Jäger U, Isenmann S, Hallmann R, Vestweber D (maio de 1993). "Five tumor necrosis factor-inducible cell adhesion mechanisms on the surface of mouse endothelioma cells mediate the binding of leukocytes". J. Cell Biol. 121 (3): 655–64. PMC 2119562. PMID 7683689. doi:10.1083/jcb.121.3.655.
- ↑ Liu Z, Miner JJ, Yago T, Yao L, Lupu F, Xia L, McEver RP (2010). "Differential regulation of human and murine P-selectin expression and function in vivo". The Journal of Experimental Medicine 207 (13): 2975–2987. PMC 3005233. PMID 21149548. doi:10.1084/jem.20101545.
- ↑ Panes, et al. (febreiro de 1999). "Leukocyte-endothelial cell adhesion: avenues for therapeutic intervention". Br J Pharmacol 126 (3): 537–550 [538]. PMC 1565837. PMID 10188959. doi:10.1038/sj.bjp.0702328.
- ↑ Wang J, Li J, Liu Q (agosto de 2005). "Association between platelet activation and fibrinolysis in acute stroke patients". Neurosci. Lett. 384 (3): 305–9. PMID 15916851. doi:10.1016/j.neulet.2005.04.090.
- ↑ Woltmann G, McNulty CA, Dewson G, Symon FA, Wardlaw AJ (maio de 2000). "Interleukin-13 induces PSGL-1/P-selectin-dependent adhesion of eosinophils, but not neutrophils, to human umbilical vein endothelial cells under flow". Blood 95 (10): 3146–52. PMID 10807781. doi:10.1182/blood.V95.10.3146.
- ↑ Vestweber D, Blanks JE (xaneiro de 1999). "Mechanisms that regulate the function of the selectins and their ligands". Physiol. Rev. 79 (1): 181–213. PMID 9922371. doi:10.1152/physrev.1999.79.1.181.
- ↑ Lorenzon P, Vecile E, Nardon E, Ferrero E, Harlan JM, Tedesco F, Dobrina A (setembro de 1998). "Endothelial cell E- and P-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 function as signaling receptors". J. Cell Biol. 142 (5): 1381–91. PMC 2149355. PMID 9732297. doi:10.1083/jcb.142.5.1381.
- ↑ Cleator JH, Zhu WQ, Vaughan DE, Hamm HE (abril de 2006). "Differential regulation of endothelial exocytosis of P-selectin and von Willebrand factor by protease-activated receptors and cAMP". Blood 107 (7): 2736–44. PMC 1895372. PMID 16332977. doi:10.1182/blood-2004-07-2698.
- ↑ Wein M, Sterbinsky SA, Bickel CA, Schleimer RP, Bochner BS (marzo de 1995). "Comparison of human eosinophil and neutrophil ligands for P-selectin: ligands for P-selectin differ from those for E-selectin". Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12 (3): 315–9. PMID 7532979. doi:10.1165/ajrcmb.12.3.7532979.
- ↑ Martinelli S, Chen EJ, Clarke F, Lyck R, Affentranger S, Burkhardt JK, Niggli V (2013). "Ezrin/Radixin/Moesin proteins and flotillins cooperate to promote uropod formation in T cells". Front Immunol 4: 84. PMC 3619129. PMID 23579783. doi:10.3389/fimmu.2013.00084.
- ↑ Köhler S, Ullrich S, Richter U, Schumacher U (febreiro de 2010). "E-/P-selectins and colon carcinoma metastasis: first in vivo evidence for their crucial role in a clinically relevant model of spontaneous metastasis formation in the lung". Br. J. Cancer 102 (3): 602–9. PMC 2822933. PMID 20010946. doi:10.1038/sj.bjc.6605492.
- ↑ Chen M, Geng JG (2006). "P-selectin mediates adhesion of leukocytes, platelets, and cancer cells in inflammation, thrombosis, and cancer growth and metastasis". Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.) 54 (2): 75–84. PMID 16648968. doi:10.1007/s00005-006-0010-6.
- ↑ 19,0 19,1 Borsig L, Wong R, Feramisco J, Nadeau DR, Varki NM, Varki A (marzo de 2001). "Heparin and cancer revisited: mechanistic connections involving platelets, P-selectin, carcinoma mucins, and tumor metastasis". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (6): 3352–7. Bibcode:2001PNAS...98.3352B. PMC 30657. PMID 11248082. doi:10.1073/pnas.061615598.
- ↑ Gasic GJ (1984). "Role of plasma, platelets, and endothelial cells in tumor metastasis". Cancer Metastasis Rev. 3 (2): 99–114. PMID 6386144. doi:10.1007/BF00047657.
- ↑ Monzavi-Karbassi B, Stanley JS, Hennings L, Jousheghany F, Artaud C, Shaaf S, Kieber-Emmons T (marzo de 2007). "Chondroitin sulfate glycosaminoglycans as major P-selectin ligands on metastatic breast cancer cell lines". Int. J. Cancer 120 (6): 1179–91. PMID 17154173. doi:10.1002/ijc.22424.
- ↑ Garcia J, Callewaert N, Borsig L (febreiro de 2007). "P-selectin mediates metastatic progression through binding to sulfatides on tumor cells". Glycobiology 17 (2): 185–96. PMID 17043066. doi:10.1093/glycob/cwl059.
- ↑ Bar-Ner M, Eldor A, Wasserman L, Matzner Y, Cohen IR, Fuks Z, Vlodavsky I (agosto de 1987). "Inhibition of heparanase-mediated degradation of extracellular matrix heparan sulfate by non-anticoagulant heparin species". Blood 70 (2): 551–7. PMID 2955820. doi:10.1182/blood.V70.2.551.551.
- ↑ Lazo-Langner A, Goss GD, Spaans JN, Rodger MA (abril de 2007). "The effect of low-molecular-weight heparin on cancer survival. A systematic review and meta-analysis of randomized trials". J. Thromb. Haemost. 5 (4): 729–37. PMID 17408406. doi:10.1111/j.1538-7836.2007.02427.x.
- ↑ Borsig L, Vlodavsky I, Ishai-Michaeli R, Torri G, Vismara E (maio de 2011). "Sulfated hexasaccharides attenuate metastasis by inhibition of P-selectin and heparanase". Neoplasia 13 (5): 445–52. PMC 3084621. PMID 21532885. doi:10.1593/neo.101734.
- ↑ Ataga, Kenneth I.; Kutlar, Abdullah; Kanter, Julie; Liles, Darla; Cancado, Rodolfo; Friedrisch, João; Guthrie, Troy H.; Knight-Madden, Jennifer; Alvarez, Ofelia A.; Gordeuk, Victor R.; Gualandro, Sandra; Colella, Marina P.; Smith, Wally R.; Rollins, Scott A.; Stocker, Jonathan W.; Rother, Russell P. (2017). "Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell Disease". New England Journal of Medicine 376 (5): 429–439. PMC 5481200. PMID 27959701. doi:10.1056/NEJMoa1611770.
Véxase tamén
editarOutros artigos
editarBibliografía
editar- Bajorath J, Stenkamp R, Aruffo A (1994). "Knowledge-based model building of proteins: concepts and examples". Protein Sci. 2 (11): 1798–810. PMC 2142283. PMID 7505680. doi:10.1002/pro.5560021103.
- Varki NM, Varki A (2002). "Heparin inhibition of selectin-mediated interactions during the hematogenous phase of carcinoma metastasis: rationale for clinical studies in humans". Semin. Thromb. Hemost. 28 (1): 53–66. PMID 11885026. doi:10.1055/s-2002-20564.
- Furie B, Furie BC (2004). "Role of platelet P-selectin and microparticle PSGL-1 in thrombus formation". Trends in Molecular Medicine 10 (4): 171–8. PMID 15059608. doi:10.1016/j.molmed.2004.02.008.
- Cambien B, Wagner DD (2004). "A new role in hemostasis for the adhesion receptor P-selectin". Trends in Molecular Medicine 10 (4): 179–86. PMID 15059609. doi:10.1016/j.molmed.2004.02.007.
- Chen M, Geng JG (2006). "P-selectin mediates adhesion of leukocytes, platelets, and cancer cells in inflammation, thrombosis, and cancer growth and metastasis". Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.) 54 (2): 75–84. PMID 16648968. doi:10.1007/s00005-006-0010-6.
Ligazóns externas
editar- P-Selectin Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- Relación de toda a información estrutural dispoñible en PDB para UniProt: P16109 (Human P-selectin) en PDBe-KB.
- Relación de toda a información estrutural dispoñible en PDB para UniProt: Q01102 (Mouse P-selectin) en PDBe-KB.