Abrir o menú principal

Inhibidor do activador do plasminóxeno 2

O inhibidor do activador do plasminóxeno 2 (PAI-2), tamén chamado inhibidor do activador do plasminóxeno placentario ou serpina B2, é un encima serina protease con función inhibidora, da superfamilia da serpina, que é un factor de coagulación que inactiva o tPA e a uroquinase, regulando a coagulación. O PAI-2 existe en dúas formas, unha forma de 60 kDa extracelular glicosilada e outra forma 43 kDa intracelular.

SERPINB2
Protein SERPINB2 PDB 1by7.png
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
SímbolosSERPINB2 (HGNC: 8584) SERPINB2, HsT1201, PAI, PAI-2, PAI2, PLANH2, serpina familia B membro 2
Identificadores
externos
LocusCr. 18 q21.33-q22.1
Padrón de expresión de ARNm
PBB GE SERPINB2 204614 at fs.png
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
5055 18788
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P05120 P12388
RefSeq
(ARNm)
NM_002575 NM_001174170
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_001137290 NP_001167641
Localización (UCSC)
Cr. 18:
63.87 – 63.9 Mb
Cr. 1:
107.51 – 107.54 Mb
PubMed (Busca)
5055


18788
A fibrinólise (simplificada). As frechas azuis indican estimulación e as vermellas inhibición.

Está presente na maioría das células, especialmente en monocitos/macrófagos. Porén, no sangue está presente só en cantidades detectables durante o embarazo, xa que se produce na placenta, e isto pode explicar parcialmente o incremento da taxa de tromboses durante o embarazo. A maioría do PAI-2 expresado permanece dentro das células sen segregar debido á presenza dun péptido sinal interno ineficaz.

InteracciónsEditar

O PAI-2 únese a unha serie de proteínas intracelulares e extracelulares. Aínda hai controversia sobre se a función fisiolóxica do PAI-2 é a inhibición da protease extracelular uroquinase ou se ten actividades intracelulares. Polo menos unha das funcións fisiolóxicas do PAI-2 pode implicar a regulación da inmunidade adaptativa.[1]

Estrutura e polimerizaciónEditar

Igual que outras serpinas, o PAI-2 ten tres follas beta (A, B, C) e nove hélices alfa (hA-hI).[2][3] Resolveuse a estrutura de mutantes de PAI-2, nos cales se produciu a deleción do bucle de 33 aminoácidos que conecta as hélices C e D. Este bucle CD é especialmente flexible e difícil de estabilizar, xa que se sabe que o bucle se transloca a unha distancia de 54 Å durante a formación de pontes disulfuro intramoleculares.[4] Ademais do bucle CD, outros motivos notables son o bucle do centro reactivo (RCL, do inglés reactive center loop), que se estende entre os aminoácidos 379 e 383 e unha secuencia sinal hidrofóbica N-terminal.

 
Bucle do centro reactivo (RCL) do inbibidor do activador do plasminóxeno 2. Imaxe de PyMol de PDB 2ARR.

Malia que o o PAI-2 ten as mesmas dianas para inhibición que o PAI-1, o PAI-2 está filoxeneticamente distante del. Como membro da familia da serpina relacionada coa ovoalbumina, o PAI-2 é xeneticamente similar á ovoalbumina de polo, e é un homólogo de mamíferos moi próximo.[5] Tanto a ovoalbumina coma o PAI-2 son segregados grazas a péptidos sinal secretores non clivados, aínda que a secreción de PAI-2 é relativamente moito menos eficaz.[6]

O PAI-2 pode encontrarse en tres estados poliméricos: monomérico, polimerixénico e polímero (estado inactivo). A polimerización ocorre polo mecanismo denominado "bucle-folla", no cal o bucle do centro reactivo dunha molécula é inserido secuencialmente na A-folla beta da seguinte molécula. Este proceso ocorre preferentemente cando o PAI-2 está na súa forma polimerixénica, que está estabilizada por unha ponte disulfuro entre a Cys-79 (localizada no bucle CD) e a Cys-161.[7] Cando o PAI-2 está na forma monómera, o bucle CD está moi fóra de posición para poder formar esta ponte disulfuro e debe translocaarse unha distancia de 54 Å para estar o suficientemente próximo á Cys-161. Non obstante, como o bucle CD é bastante flexible, as formas monómera e polimerixénica son completamente interconvertibles, e un estado pode ser favorecido sobre o outro alterando o ambiente redox da proteína.[4] A polimerización do PAI-2 ocorre espontaneamente en condicións fisiolóxicas, por exemplo no citosol das células placentarias.[8] O PAI-2 citosólico tende a ser monómero, mentres que o PAI-2 en orgánulos secretores (que adoitan ser máis oxidantes que o citosol) ten máis tendencia á polimerización.[7] Por todas estas razóns, pénsase que o PAI-2 pode percibir e responder ao potencial redox do seu ambiente.[4]

MecanismoEditar

O PAI-2 usa un mecanismo de inhibición suicida (un mecanismo común nas serpinas) para inactivar irreversiblemente o activador do plasminóxeno tisular (tPA) e a uroquinase (uPA).[2] Primeiro, a serina protease diana atraca no PAI-2 e cataliza a clivaxe do RCL, entre os residuos Arg-380 e Thr-381. Nese momento, son posibles dous resultados: a protease escapa, deixando un PAI-2 inactivo; ou a protease forma un complexo permanente unido covalentemente co PAI-2, no cal a protease está significativamente distorsionada.

Funcións biolóxicasEditar

Aínda que o PAI-2 extracelular (glicosilado) funciona regulando a fibrinólise, segue sen estar claro se este papel inhibidor é a principal función do PAI-2. O PAI-2 é predominantemente intracelular. O péptido sinal secretor de PAI-2 é relativamente ineficaz, quizais por deseño evolutivo, xa que varias mutacións na secuencia sinal poden aumentar significativamente a eficacia da secreción.[6] O PAI-2 é indetectable no plasma adulto, e normalmente só é detectable no embarazo, nas leucemias mielomonocíticas ou no fluído crevicular xenxival; ademais, o PAI-2 é un inhibidor máis lento que o PAI-1 en varias ordes de magnitude (baseada en cinética de segunda orde).[9] Por outra parte, os papeis intracelulares detallados do PAI-2 non foron aínda claramente establecidos.

O PAI-2 é regulado á alza durante o embarazo e as respostas inmunes. Durante o embarazo, o PAI-2 está especialmente presente na decidua e o líquido amniótico, onde pode protexer as membranas da dixestión e axuda na remodelación fetal e os tecidos uterinos.[10] O PAI-2 axuda o PAI-1 na regulación da fibrinólise e pode axudar a impedir a sobreexpresión do PAI-1, o que incrementa o risco de trombose.[10][11] Durante o embarazo, a concentración plasmática do PAI-2 elévase desde niveis case indetectables a 250 ng/mL (principalmente na forma glicosilada).[9]

Entre as células inmunitarias, os macrófagos son os principais produtores de PAI-2, pero nin os linfocitos B nin os T producen cantidades significativas.[12] O PAI-2 xoga un papel nas resposta inflamatorias e as infeccións, potencialmente ao regular á baixa as células T que segregan IgG2c e interferón de tipo II.[12]

Debido á súa posición no cromosoma 18 preto do protooncoxene bcl-2 e outras varias serpinas, investigouse o papel do PAI-2 na apoptose, pero as evidencias actuais non son concluíntes.[9][13] Un estudo recente suxire que o PAI-2 pode ser unha diana directa augas abaixo e un activador de p53, e pode estabilizar directamente p21; ademais, a expresión do PAI-2 increméntase en fibroblastos senescentes e poden deter o crecemento de fibroblastos novos.[14]

Posibles papeis no cancroEditar

O papel do PAI-2 no crecemento e metástase do cancro é complexo, xa que o PAI-2 pode ter efectos promotores ou inhibidores de tumores. En particular, é a súa alta expresión en células tumorais, non no organismo hóspede do tumor, o que influencia o crecemento do cancro.[15] As células do cancro poden facilitar a exportación do PAI-2 por medio de micropartículas.[15]

O PAI-2 proporciona protección ás células cancerosas contra a morte celular inducida pola plasmina, proteína que pode exercer un efecto letal nos tumores. Esta protección é especialmente salientable nas metástases cerebrais, que adoitan expresar altos niveis do PAI-2 e neuroserpina, e cuxo crecemento pode ser parcialmente inhibido polo knockout de PAI-2.[16] Debido á súa alta expresión en células tumorais, o PAI-2 foi utilizado para rastrear e estudar o espallamento de células de melanoma anxiotrópico.[17]

Aínda que a expresión do PAI-2 pode promover a metástase ao cerebro, noutros casos a expresión alta de PAI-2 descende significativamente a metástase nos pulmóns e outros órganos.[15][18] Os efectos particulares do PAI-2 sobre a metástase poden depender do tipo de cancro e a súa localización no corpo.

NotasEditar

  1. Schroder WA, Major L, Suhrbier A (2011). "The role of SerpinB2 in immunity". Critical Reviews in Immunology 31 (1): 15–30. PMID 21395508. doi:10.1615/critrevimmunol.v31.i1.20. 
  2. 2,0 2,1 Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W, Rosado CJ, Langendorf CG, Pike RN, Bird PI, Whisstock JC (2006). "An overview of the serpin superfamily". Genome Biology 7 (5): 216. PMC 1779521. PMID 16737556. doi:10.1186/gb-2006-7-5-216. 
  3. Di Giusto DA, Sutherland AP, Jankova L, Harrop SJ, Curmi PM, King GC (November 2005). "Plasminogen activator inhibitor-2 is highly tolerant to P8 residue substitution--implications for serpin mechanistic model and prediction of nsSNP activities". Journal of Molecular Biology 353 (5): 1069–80. PMID 16214170. doi:10.1016/j.jmb.2005.09.008. 
  4. 4,0 4,1 4,2 Lobov S, Wilczynska M, Bergström F, Johansson LB, Ny T (December 2004). "Structural bases of the redox-dependent conformational switch in the serpin PAI-2". Journal of Molecular Biology 344 (5): 1359–68. PMID 15561148. doi:10.1016/j.jmb.2004.10.010. 
  5. Ye RD, Ahern SM, Le Beau MM, Lebo RV, Sadler JE (April 1989). "Structure of the gene for human plasminogen activator inhibitor-2. The nearest mammalian homologue of chicken ovalbumin". The Journal of Biological Chemistry 264 (10): 5495–502. PMID 2494165. 
  6. 6,0 6,1 Belin D, Guzman LM, Bost S, Konakova M, Silva F, Beckwith J (January 2004). "Functional activity of eukaryotic signal sequences in Escherichia coli: the ovalbumin family of serine protease inhibitors". Journal of Molecular Biology 335 (2): 437–53. PMID 14672654. 
  7. 7,0 7,1 Wilczynska M, Lobov S, Ohlsson PI, Ny T (April 2003). "A redox-sensitive loop regulates plasminogen activator inhibitor type 2 (PAI-2) polymerization". The EMBO Journal 22 (8): 1753–61. PMC 154470. PMID 12682008. doi:10.1093/emboj/cdg178. 
  8. Mikus P, Ny T (April 1996). "Intracellular polymerization of the serpin plasminogen activator inhibitor type 2". The Journal of Biological Chemistry 271 (17): 10048–53. PMID 8626560. 
  9. 9,0 9,1 9,2 Kruithof EK, Baker MS, Bunn CL (December 1995). "Biological and clinical aspects of plasminogen activator inhibitor type 2". Blood 86 (11): 4007–24. PMID 7492756. 
  10. 10,0 10,1 Astedt B, Lindoff C, Lecander I (1998). "Significance of the plasminogen activator inhibitor of placental type (PAI-2) in pregnancy". Seminars in Thrombosis and Hemostasis 24 (5): 431–5. PMID 9834009. 
  11. Thompson PN, Cho E, Blumenstock FA, Shah DM, Saba TM (October 1992). "Rebound elevation of fibronectin after tissue injury and ischemia: role of fibronectin synthesis". The American Journal of Physiology 263 (4 Pt 1): G437–45. PMID 1415704. doi:10.1152/ajpgi.1992.263.4.G437. 
  12. 12,0 12,1 Schroder WA, Le TT, Major L, Street S, Gardner J, Lambley E, Markey K, MacDonald KP, Fish RJ, Thomas R, Suhrbier A (March 2010). "A physiological function of inflammation-associated SerpinB2 is regulation of adaptive immunity". Journal of Immunology 184 (5): 2663–70. PMID 20130210. doi:10.4049/jimmunol.0902187. 
  13. Lee JA, Cochran BJ, Lobov S, Ranson M (June 2011). "Forty years later and the role of plasminogen activator inhibitor type 2/SERPINB2 is still an enigma". Seminars in Thrombosis and Hemostasis 37 (4): 395–407. PMID 21805446. doi:10.1055/s-0031-1276589. 
  14. Hsieh HH, Chen YC, Jhan JR, Lin JJ (October 2017). "The serine protease inhibitor serpinB2 binds and stabilizes p21 in senescent cells". Journal of Cell Science 130 (19): 3272–3281. PMID 28794016. doi:10.1242/jcs.204974. 
  15. 15,0 15,1 15,2 Schroder WA, Major LD, Le TT, Gardner J, Sweet MJ, Janciauskiene S, Suhrbier A (June 2014). "Tumor cell-expressed SerpinB2 is present on microparticles and inhibits metastasis". Cancer Medicine 3 (3): 500–13. PMC 4101741. PMID 24644264. doi:10.1002/cam4.229. 
  16. Valiente M, Obenauf AC, Jin X, Chen Q, Zhang XH, Lee DJ, Chaft JE, Kris MG, Huse JT, Brogi E, Massagué J (February 2014). "Serpins promote cancer cell survival and vascular co-option in brain metastasis". Cell 156 (5): 1002–16. PMC 3988473. PMID 24581498. doi:10.1016/j.cell.2014.01.040. 
  17. Bentolila LA, Prakash R, Mihic-Probst D, Wadehra M, Kleinman HK, Carmichael TS, Péault B, Barnhill RL, Lugassy C (April 2016). "Imaging of Angiotropism/Vascular Co-Option in a Murine Model of Brain Melanoma: Implications for Melanoma Progression along Extravascular Pathways". Scientific Reports 6: 23834. PMC 4822155. PMID 27048955. doi:10.1038/srep23834. 
  18. Mueller BM, Yu YB, Laug WE (January 1995). "Overexpression of plasminogen activator inhibitor 2 in human melanoma cells inhibits spontaneous metastasis in scid/scid mice". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (1): 205–9. PMC 42846. PMID 7816818. 

Véxase taménEditar

Outros artigosEditar

BibliografíaEditar

Ligazóns externasEditar