Abrir o menú principal
Diagrama que mostra o desenvolvemento de diferentes células sanguíneas en células maduras.
Hematopoese humana. * As características morfolóxicas das células hematopoéticas aparecen como se ven na tinguidura de Wright, a tinguidura de May-Giemsa ou a de May-Grünwald-Giemsa. Os nomes alternativos de certas celas están indicados entre parénteses. * Algunhas células poden ter máis dun aspecto característico. Nestes casos, inclúese máis dunha representación da mesma célula. * Xuntos, os monocitos e os linfocitos constitúen os agranulocitos, a diferenza dos granulocitos (basófilos, neutrófilos e eosinófilos) que se producen durante a granulopoese. * b., n. e e. Representan a un basófilo, neutrofilo e eosinofilo, respectivamente - como no promielocito basófilo. [1] O eritrocito policromático (reticulocito) á dereita mostra o seu aspecto característico cando se tinga con azul de metileno ou Azure B.
[2] O eritrocito á dereita é unha representación máis precisa da súa aparencia real cando se mira a través dun microscopio.
[3] Outras células que derivan do monocito: osteoclastos, microglía (sistema nervioso central), células de Langerhans (epiderme), células de Kupffer (fígado).
[4] Para obter máis claridade, os linfocitos T e B están separados para indicar mellor que as células plasmáticas xorden da célula B. Teña en conta que non hai diferenza na aparencia das células B e T, a menos que se faga unha tinguidura específica.

A hematopoese (do grego αἷμα, "sangue" e ποιεῖν "facer"), tamén chamada hemopoese, hemocitopoese ou hematoxénese (as formas con i como hematopoiese etc. non se recomendan en galego[1][2]) é a formación das células do sangue, é dicir, de eritrocitos, leucocitos e plaquetas. Todos os compoñentes celulares do sangue derivan de células nais hematopoéticas que se encontran na medula ósea, a cal é, por tanto, o lugar onde ten lugar normalmente a hematopoese no adulto. Nunha persoa sa adulta, prodúcense aproximadamente 1011–1012 novas células sanguíneas cada día para manter estables os niveis de células sanguíneas na circulación periférica.[3][4]

Índice

Células nais hematopoéticasEditar

As células nais hematopoéticas (HSCs, polas súas siglas en inglés de hematopoietic stem cells) encóntranse na medula ósea e teñen a capacidade de dar lugar a todos os tipos de células sanguíneas maduras. As HSCs son células que se autorrenovan: cando proliferan, xa que polo menos algunhas das súas células fillas permanecen como HSCs, mentres que as outras se diferencian, de tal maneira que o conxunto de células nais non diminúe. Este fenómeno denomínase división asimétrica.[5] As outras células fillas das HSCs (células proxenitoras mieloides e linfoides) entran nunha das varias vías alternativas de diferenciación que levan á produción dun ou máis tipos específicos de células sanguíneas, pero non poden autorrenovarse. O conxunto de células proxenitoras é heteroxéneo e pode dividirse en dous grandes grupos: HSC autorrenovables de longo prazo e HSC autorrenovables só transitoriamente, tamén chamadas de curto prazo.[6] Este proceso que realizan é un dos principais procesos vitais do corpo.

As células sanguíneas divídense en tres grandes liñaxes, que se orixinan por tres grandes tipos de procesos hematopoéticos, chamados eritropoese, linfopoese e mielopoese. Estas tres liñaxes celulares son:[7]

LocalizaciónEditar

 
Sitios onde ten lugar a hematopoese humana nos períodos prenatal e posnatal.

Nos embrións en desenvolvemento, a formación de sangue ocorre en agregados de células sanguíneas situados no saco vitelino, chamados illas sanguíneas (2ª semana embrionaria). A medida que progresa o desenvolvemento, a formación do sangue pasa a realizarse no bazo, fígado e ganglios linfáticos. Cando se desenvolve finalmente a medula ósea, esta pasa a asumir a tarefa de formar a maioría das células sanguíneas para todo o organismo. Porén, a maduración, activación e parte da proliferación de células linfoides ocorre en órganos linfoides secundarios (bazo, timo, e ganglios linfáticos). Nos nenos, a hematopoese ten lugar na medula dos ósos longos como o fémur ou a tibia. Nos adultos, ocorre principalmente nos ósos da pelve, cranio, vértebras, e esterno.[8]

Hematopoese extramedularEditar

Nalgúns casos, o fígado, timo, e bazo poden volver a reiniciar a súa función hematopoética durante a vida adulta, se é necesario ou por razóns patolóxicas (por exemplo mielofibrose). Isto denomínase hematopoese extramedular. Cando se produce pode causar que eses órganos crezan en tamaño significativamente. Durante o desenvolvemento fetal, como os ósos e a medula ósea, se desenvolven máis tarde, o fígado funciona como o principal órgano hematopoético, polo que o fígado se agranda durante o desenvolvemento.[9]

Outros vertebradosEditar

Nalgúns outros vertebrados, a hematopoese pode ocorrer onde haxa un estroma solto (pouco empaquetado) do tecido conectivo e unha produción lenta de sangue, en órganos como o intestino, bazo ou riles.[10]

MaduraciónEditar

A medida que unha célula nai madura sofre cambios na súa expresión xénica que limitan os tipos de células en que pode converterse e que a achegan máis a un tipo celular específico. Estes cambios poden a miúdo ser rastreados monitorizando a presenza de proteínas da superficie celular. Cada cambio sucesivo move a célula máis preto do tipo celular final e limita a súa potencialidade de converterse noutro tipo de célula diferente.

DeterminaciónEditar

Hai dous puntos de vista para explicar a determinación. Para as células nais e outras células do sangue indiferenciadas da medula ósea, a determinación explícase xeralmente pola teoría do determinismo da hematopoese, na que factores estimulantes das colonias e outros factores do microambiente hematopoético determinan que as células sigan unha certa vía de diferenciación celular. Este é o modo clásico de describir a hematopoese. O outro punto de vista é a teoría estocástica, na que células sanguíneas indiferenciadas quedan determinadas para producir determinados tipos celulares de modo aleatorio. O microambiente hematopoético prevalece para que algunhas das células sobrevivan e algunhas entren en apoptose e morran. A medula ósea, ao regular este equilibrio entre os diferentes tipos celulares, pode alterar a cantidade de células diferentes que finalmente se producirán.[11]

Factores de crecemento hematopoéticosEditar

 
Diagrama que inclúe algunhas das citocinas importantes que determinan o tipo de célula sanguínea que se orixinará.[12] SCF= Factor de célula nai. Tpo= Trombopoetina. IL= Interleucina. GM-CSF= Factor estimulante das colonias de granulocitos-macrófagos. Epo= Eritropoetina. M-CSF= Factor estimulante das colonias de macrófagos. G-CSF= Factor estimulante das colonias de granulocitos. SDF-1= Factor 1 derivado de células estromais. Ligando FLT-3= ligando da tirosina quinase 3 de tipo FMS. TNF-α = Factor de necrose tumoral alfa. TGFβ = Factor de crecemento transformante beta. [13]

A produción de células sanguíneas vermellas e brancas está regulada con gran precisión nos humanos sans, e a produción de leucocitos increméntase rapidamente durante unha infección. A proliferación e autorrenovación destas células depende de factores de crecemento. Un dos protagonistas clave na autorrenovación e desenvolvemento de células hematopoéticas é o factor de célula nai (SCF).[14] A ausencia deste factor é letal. Pero hai outros importantes factores de crecemento glicoproteicos, que regulan a proliferación e maduración, estes son por exemplo IL-2, 3, 6 e 7. Hai outros tres exemplos máis de factores que estimulan a produción de células nais comprometidas. Denomínanse factores estimulantes das colonias (CSFs) e inclúen o factor estimulante das colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), o factor estimulante das colonias de granulocitos (G-CSF) e o factor estimulante das colonias de macrófagos (M-CSF).[15] Estes estimulan a formación de granulocitos e son activos sobre as células proxenitoras ou sobre as células finais.

A eritropoetina cómpre para que unha célula proxenitora mieloide se converta en eritrocito.[12] A trombopoetina fai que as células proxenitoras mieloides se diferencien en megacariocitos (que son células formadoras de trombocitos ou plaquetas).[12] Exemplos de citocinas e das células sanguíneas ás que dan lugar son as que aparecen na imaxe da dereita.[16]

Factores de transcrición na hematopoeseEditar

Os factores de crecemento inician vías de transdución de sinais, que levan á activación de factores de transcrición. O sinal que reciben as células non é de tipo dixital. Isto significa que as células poden distinguir no sinal o tempo, a cantidade e a frecuencia. Por exemplo, a expresión de longo prazo de PU.1 ten como resultado dirixir a diferenciación da célula á liña mieloide, pero a indución de curto prazo da actividade PU.1 leva á formación de eosinófilos inmaduros.[17] Recentemente, informouse que factores de transcrición como o NF-κB poden ser regulados por microARNs (por exemplo, miR-125b) na hematopoese.[18]

A primeira molécula clave que intervén na diferenciación de células nais hematopoéticas a proxenitores muiltipotentes (MPP) é o factor de transcrición proteína alfa que se une ao amplificador CCAAT (C/EBP alfa). As mutacións na C/EBP alfa están asociadas coa leucemia mieloide aguda.[19] Despois, a vía divídese nunha liñaxe eritroide-megacariocítica ou linfoide e mieloide, que teñen un proxenitor común, chamado proxenitor multipotente sensibilizado a linfoide. Hai outros dous factores de transcrición principais: Pu.1 para a liñaxe eritroide-megacariocito, e GATA-1, que fai que se forme unha célula proxenitora multipotente sensibilizada a linfoide (lymphoid-primed).[20]

Outros factores son os da familia Ikaros[21], e Gfi1 ou IRF8. É importante tamén a intervención do mesmo factor varias veces na árbore da hematopoese. Por exemplo, a CEBP alfa no desenvolvemento de neutrófilos ou Pu.1. no desenvolvemento de monocitos e células dendríticas. Outra característica importante é que o proceso non é unidireccional.

Un exemplo é o factor PAX5, que é importante no desenvolvemento das células B e está asociado con linfomas.[22] Sorprendentemente, nos ratos knockout condicionais para pax5 as células B periféricas maduras poden desdiferenciarse a precursores da medula ósea de fases previas. Estes descubrimentos mostran que os factores de transcrición actúan como vixilantes do nivel de diferenciación e non só como iniciadores.[23]

As mutacións nos factores de transcrición están estreitamente conectados a cancros sanguíneos, como a leucemia mieloide aguda ou leucemia linfoblástica aguda. Por exemplo Ikaros regula numerosos eventos biolóxicos. Os ratos que non teñen Ikaros carecen de células B, células asasinas naturais e células T.[24] Ikaros ten seis dominios de dedo de cinc, catro son dominios de unión ao ADN conservados e dous son para a dimerización.[25] Un descubrimento moi importante é que están implicados diferentes dedos de cinc na unión con distintos sitios no ADN e esta é a razón do efecto pleiotrópico de Ikaros e a súa diferente implicación no cancro, pero principalmente son mutacións asociadas con pacientes BCR-Abl e é un marcador que indica mal prognóstico.[26]

O modelo baseado nas células mieloidesEditar

Durante a última década están acumulándose evidencias de que a maduración das HSCs segue un modelo baseado en mieloides en vez do modelo dicotómico "clásico". Neste último modelo, a HSC xera primeiro un proxenitor eritroide-mieloide común (CMEP) e un proxenitor linfoide común (CLP). O CLP produce células B e T. O modelo baseado no mieloide postula que as HSCs diverxen primeiro en CMEP e un proxenitor mielo-linfoide común (CMLP), que xera os proxenitores das células B e T por medio dun estado de proxenitor mieloide-T bipotencial e un proxenitor mieloide-B. A principal diferenza entre os modelos é que no modelo novo, todas as pólas das liñaxes eritroides, T e B reteñen o potencial de xerar células mieloides (mesmo despois da segregación das liñaxes de células T e B). O modelo propón a idea de que as células eritroides, T e B son tipos especializados dunha HSC mieloide prototípica. Poden verse máis detalles en Kawamoto et al. 2010.[27]

NotasEditar

  1. Definicións no Dicionario da Real Academia Galega e no Portal das Palabras para hematopoese. Consultado o 10 de febreiro de 2017.
  2. Diccionario Galego de Termos Médicos. Real Academia de Medicina e Cirurxía de Galicia. Consellería de Educación e Ordenación Universitaria (Xunta de Galicia). (2002) Páxina 357. hemopoese, hematopoese, hemocitopoese, hematoxénese Arquivado 10 de agosto de 2013 en Wayback Machine..
  3. Semester 4 medical lectures at Uppsala University 2008 by Leif Jansson
  4. Parslow,T G.;Stites, DP.; Terr, AI.; and Imboden JB. Medical Immunology (1 ed.). ISBN 0-8385-6278-7. 
  5. Morrison, J.; Judith Kimble (2006). "Asymmetric and symmetric stem-cell divisions in development and cancer". Nature 441 (7097): 1068–74. Bibcode:2006Natur.441.1068M. PMID 16810241. doi:10.1038/nature04956. 
  6. Morrison, SJ; Weissman, IL (Nov 1994). "The long-term repopulating subset of hematopoietic stem cells is deterministic and isolatable by phenotype.". Immunity 1 (8): 661–73. PMID 7541305. doi:10.1016/1074-7613(94)90037-x. 
  7. "Hematopoiesis from Pluripotent Stem Cell". Consultado o 3 February 2014. 
  8. Fernández, KS; de Alarcón, PA (Dec 2013). "Development of the hematopoietic system and disorders of hematopoiesis that present during infancy and early childhood.". Pediatric clinics of North America 60 (6): 1273–89. PMID 24237971. doi:10.1016/j.pcl.2013.08.002. 
  9. Georgiades, CS; Neyman, EG; Francis, IR; Sneider, MB; Fishman, EK (Nov 2002). "Typical and atypical presentations of extramedullary hemopoiesis.". AJR. American journal of roentgenology 179 (5): 1239–43. PMID 12388506. doi:10.2214/ajr.179.5.1791239. 
  10. Zon, LI (Oct 15, 1995). "Developmental biology of hematopoiesis.". Blood 86 (8): 2876–91. PMID 7579378. 
  11. Alenzi, FQ; Alenazi, BQ; Ahmad, SY; Salem, ML; Al-Jabri, AA; Wyse, RK (Mar 2009). "The haemopoietic stem cell: between apoptosis and self renewal.". The Yale journal of biology and medicine 82 (1): 7–18. PMC 2660591. PMID 19325941. 
  12. 12,0 12,1 12,2 Molecular cell biology. Lodish, Harvey F. 5. ed. : - New York : W. H. Freeman and Co., 2003, 973 s. b ill. ISBN 0-7167-4366-3
  13. Rod Flower; Humphrey P. Rang; Maureen M. Dale; Ritter, James M. (2007). Rang & Dale's pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-06911-5. 
  14. Broudy, VC (Aug 15, 1997). "Stem cell factor and hematopoiesis.". Blood 90 (4): 1345–64. PMID 9269751. 
  15. Ketley, N. J.; A. C. Newland. "Haemopoietic growth factors.". Postgrad Med J. 
  16. Hauke, Ralph; Stefano R. Tarantolo (November 2000). "Hematopoietic Growth Factors". Laboratory Medicine. 
  17. Engel, I; Murre, C (Oct 1999). "Transcription factors in hematopoiesis.". Current opinion in genetics & development 9 (5): 575–9. PMID 10508690. doi:10.1016/s0959-437x(99)00008-8. 
  18. O’Connell, R; Rao, D.; Baltimore, D (2012). "microRNA Regulation of Inflammatory Responses". Annual Review of Immunology 30: 295–312. PMID 22224773. doi:10.1146/annurev-immunol-020711-075013. 
  19. Ho, PA; Alonzo, TA; Gerbing, RB; Pollard, J; Stirewalt, DL; Hurwitz, C; Heerema, NA; Hirsch, B; Raimondi, SC; Lange, B; Franklin, JL; Radich, JP; Meshinchi, S (Jun 25, 2009). "Prevalence and prognostic implications of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group.". Blood 113 (26): 6558–66. PMC 2943755. PMID 19304957. doi:10.1182/blood-2008-10-184747. 
  20. Fiedler, Katja; Cornelia Brunner. "Mechanisms Controlling Hematopoiesis". 
  21. John LB1, Ward AC. The Ikaros gene family: transcriptional regulators of hematopoiesis and immunity. Mol Immunol. 2011 May;48(9-10):1272-8. doi: 10.1016/j.molimm.2011.03.006. Epub 2011 Apr 7. PMID 21477865.
  22. O'Brien, P; Morin P, Jr; Ouellette, RJ; Robichaud, GA (Dec 15, 2011). "The Pax-5 gene: a pluripotent regulator of B-cell differentiation and cancer disease.". Cancer Research 71 (24): 7345–50. PMID 22127921. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-1874. 
  23. Cobaleda, C; Jochum, W; Busslinger, M (Sep 27, 2007). "Conversion of mature B cells into T cells by dedifferentiation to uncommitted progenitors". Nature 449 (7161): 473–7. Bibcode:2007Natur.449..473C. PMID 17851532. doi:10.1038/nature06159. 
  24. Wang, JH; Nichogiannopoulou, A; Wu, L; Sun, L; Sharpe, AH; Bigby, M; Georgopoulos, K (Dec 1996). "Selective defects in the development of the fetal and adult lymphoid system in mice with an Ikaros null mutation.". Immunity 5 (6): 537–49. PMID 8986714. doi:10.1016/s1074-7613(00)80269-1. 
  25. Sun, L; Liu, A; Georgopoulos, K (Oct 1, 1996). "Zinc finger-mediated protein interactions modulate Ikaros activity, a molecular control of lymphocyte development.". The EMBO Journal 15 (19): 5358–69. PMC 452279. PMID 8895580. 
  26. Schjerven, H; McLaughlin, J; Arenzana, TL; Frietze, S; Cheng, D; Wadsworth, SE; Lawson, GW; Bensinger, SJ; Farnham, PJ; Witte, ON; Smale, ST (Oct 2013). "Selective regulation of lymphopoiesis and leukemogenesis by individual zinc fingers of Ikaros.". Nature immunology 14 (10): 1073–83. PMC 3800053. PMID 24013668. doi:10.1038/ni.2707. 
  27. Kawamoto, Wada, Katsura. A revised scheme for developmental pathways of haematopoietic cells: the myeloid-based model. International Immunology 2010.

Véxase taménEditar