A trombopoetina (THPO), tamén chamada factor de desenvolvemento e crecemento do megacariocito (MGDF, megakaryocyte growth and development factor), é unha proteína con función hormonal que nos humanos está codificada polo xene THPO.

Trombopoetina (de PDB 1v7m).

A trombopoetina é unha hormona glicoproteica producida principalmente polo fígado, riles e medula ósea, que regula a produción das plaquetas na medula ósea. Estimula a produción e diferenciación dos megacariocitos, que son as células da medula ósea que se fragmentan orixinando as plaquetas en gran número.[1]

A megacariocitopoese é o proceso de desenvolvemento celular que dá lugar á produción de plaquetas. A proteína codificada polo xene TPHO é un factor de crecemento humoral necesario para a proliferación e maduración dos megacariocitos, e para a trombopoese (produción de plaquetas). Esta proteína é o ligando do MLP/C_MPL, que é o produto do oncoxene do virus da leucemia mieloproliferativa.[2]

Xenética

editar

O xene da trombopoetina está localizado no brazo longo do cromosoma 3 humano (q26.3-27). Preséntanse anormalidades neste xene nalgunhas formas hereditarias de trombocitose (reconto alto de plaquetas) e nalgúns casos de leucemia. Unha enfermidade xenética ligada a mutacións neste xene é a trombocitemia 1.[2] Os primeiros 155 aminoácidos da proteína teñen homoloxía coa eritropoetina.[3]

Función e regulación

editar

No fígado, producen a trombopoetina as células parenquimáticas e células endoteliais sinusoidais. Nos riles, prodúcena as células do túbulo contorneado proximal. Ademais de nestas células, prodúcese tamén no músculo estriado e nas células do estroma da medula ósea.[1] No fígado a interleucina 6 (IL-6) fai que aumente a súa produción.[1] As células do estroma da medula ósea e fígado son os principais sitios de produción de trombopoetina.

A trombopoetina regula a diferenciación de megacariocitos e plaquetas, pero estudos realizados eliminando o receptor da trombopoetina indican que os seus efectos sobre a hematopoese son moi versátiles.[1]

Presenta retroalimentación negativa, pero esta é moi diferente á da maioría das hormonas en endocrinoloxía: O efector regula a hormona directamente. A trombopoetina únese á superficie das plaquetas polo receptor Mpl (CD110) e é destruída, o que reduce a exposición do megacariocito a esa hormona.[1]

Por tanto, o aumento e diminución das concentracións de plaquetas regula os niveis de trombopoetina. Cando as plaquetas están baixas isto fai que o grao de exposición á trombopoetina sexa maior nas células indiferenciadas da medula ósea, polo que se diferencian en megacariocitos e hai unha maior maduración desas células. Polo contrario, cando as concentracións de plaquetas son altas estes mecanismos fisiolóxicos invértense.

Uso terapéutico

editar

Malia os numerosos ensaios clínicos realizados, a trombopoetina non se utiliza terapeuticamente. Os usos teóricos inclúen a obtención de plaquetas para doazón[4] e a recuperación dos recontos de plaquetas baixos despois dunha quimioterapia mielosupresora.[1]

Os ensaios cunha forma recombinante modificada (a PEG-rHuMGDF), paráronse cando voluntarios saudables desenvolveron autoanticorpos para a trombopoetina endóxena e despois trombocitopenia.[5] No seu lugar utilízanse os compostos estruturalmente diferentes Romiplostim e Eltrombopag, que estimulan a mesma vía.[6]

Actualmente está en desenvolvemento un péptido cuadrivalente análogo, e varios axentes de baixo peso molecular,[1] entre os que están varios ligandos non peptídicos do c-Mpl, que actúan como análogos da trombopoetina.[7][8]

Descubrimento

editar

A trombopoetina foi clonada por cinco grupos independentes en 1994. Antes da súa identificación, xa se hipotetizara durante os 30 anos previos que tiña que haber unha molécula cuxa función estaba ligada ao receptor da superficie celular c-Mpl, e nas publicacións vellas a trombopoetina descríbese como o ligando do c-Mpl (é dicir, o axente que se unía á molécula receptora c-Mpl). A trombopoetina é unha das citocinas hematopoéticas de clase I.[1]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 Kaushansky K (2006). "Lineage-specific hematopoietic growth factors". N. Engl. J. Med. 354 (19): 2034–45. PMID 16687716. doi:10.1056/NEJMra052706. 
  2. 2,0 2,1 "Entrez Gene: THPO thrombopoietin (myeloproliferative leukemia virus oncogene ligand, megakaryocyte growth and development factor)". 
  3. OMIM
  4. Kuter DJ, Goodnough LT, Romo J; et al. (2001). "Thrombopoietin therapy increases platelet yields in healthy platelet donors". Blood 98 (5): 1339–45. PMID 11520780. doi:10.1182/blood.V98.5.1339. Arquivado dende o orixinal o 03 de decembro de 2008. Consultado o 16 de outubro de 2013. 
  5. Li J, Yang C, Xia Y, Bertino A, Glaspy J, Roberts M, Kuter DJ (2001). "Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin". Blood 98 (12): 3241–8. PMID 11719360. doi:10.1182/blood.V98.12.3241. 
  6. Imbach P, Crowther M (2011). "Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune thrombocytopenia". N. Engl. J. Med. 365 (8): 734–41. PMID 21864167. doi:10.1056/NEJMct1014202. 
  7. Nakamura T, Miyakawa Y, Miyamura A; et al. (2006). "A novel nonpeptidyl human c-Mpl activator stimulates human megakaryopoiesis and thrombopoiesis". Blood 107 (11): 4300–7. PMID 16484588. doi:10.1182/blood-2005-11-4433. 
  8. Jenkins JM, Williams D, Deng Y; et al. (2007). "Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist". Blood 109 (11): 4739–41. PMID 17327409. doi:10.1182/blood-2006-11-057968. 

Véxase tamén

editar

Bibliografía

editar
  • Kato T, Matsumoto A, Ogami K; et al. (1999). "Native thrombopoietin: structure and function". Stem Cells 16 (5): 322–8. PMID 9766811. doi:10.1002/stem.160322. 
  • Kato T (2000). "Protein characteristics of thrombopoietin". Stem Cells. 14 Suppl 1: 139–47. PMID 11012214. doi:10.1002/stem.5530140718. 
  • Geddis AE, Linden HM, Kaushansky K (2002). "Thrombopoietin: a pan-hematopoietic cytokine". Cytokine Growth Factor Rev. 13 (1): 61–73. PMID 11750880. doi:10.1016/S1359-6101(01)00030-2. 
  • von dem Borne A, Folman C, van den Oudenrijn S; et al. (2002). "The potential role of thrombopoietin in idiopathic thrombocytopenic purpura". Blood Rev. 16 (1): 57–9. PMID 11913997. doi:10.1054/blre.2001.0184. 
  • Kaushansky K (2003). "Thrombopoietin: from theory to reality". Int. J. Hematol. 76 Suppl 1: 343–5. PMID 12430879. 
  • Kralovics R, Skoda RC (2005). "Molecular pathogenesis of Philadelphia chromosome negative myeloproliferative disorders". Blood Rev. 19 (1): 1–13. PMID 15572213. doi:10.1016/j.blre.2004.02.002. 
  • Migliaccio AR, Rana RA, Vannucchi AM, Manzoli FA (2007). "Role of thrombopoietin in mast cell differentiation". Ann. N. Y. Acad. Sci. 1106: 152–74. PMID 17468237. doi:10.1196/annals.1392.024. 
  • Foster DC, Sprecher CA, Grant FJ; et al. (1995). "Human thrombopoietin: gene structure, cDNA sequence, expression, and chromosomal localization". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (26): 13023–7. PMC 45573. PMID 7809166. doi:10.1073/pnas.91.26.13023. 
  • Ritchie A, Vadhan-Raj S, Broxmeyer HE. (1996). "Thrombopoietin suppresses apoptosis and behaves as a survival factor for the human growth factor-dependent cell line, M07e.". Stem Cells. 14 (3): 330–6. PMID 8724699. doi:10.1002/stem.140330. 
  • Chang MS, McNinch J, Basu R; et al. (1995). "Cloning and characterization of the human megakaryocyte growth and development factor (MGDF) gene". J. Biol. Chem. 270 (2): 511–4. PMID 7822271. doi:10.1074/jbc.270.2.511. 
  • Gurney AL, Kuang WJ, Xie MH; et al. (1995). "Genomic structure, chromosomal localization, and conserved alternative splice forms of thrombopoietin". Blood 85 (4): 981–8. PMID 7849319. 
  • Sohma Y, Akahori H, Seki N; et al. (1994). "Molecular cloning and chromosomal localization of the human thrombopoietin gene". FEBS Lett. 353 (1): 57–61. PMID 7926023. doi:10.1016/0014-5793(94)01008-0. 
  • Bartley TD, Bogenberger J, Hunt P; et al. (1994). "Identification and cloning of a megakaryocyte growth and development factor that is a ligand for the cytokine receptor Mpl". Cell 77 (7): 1117–24. PMID 8020099. doi:10.1016/0092-8674(94)90450-2. 
  • de Sauvage FJ, Hass PE, Spencer SD; et al. (1994). "Stimulation of megakaryocytopoiesis and thrombopoiesis by the c-Mpl ligand". Nature 369 (6481): 533–8. PMID 8202154. doi:10.1038/369533a0. 
  • Kaushansky K, Lok S, Holly RD; et al. (1994). "Promotion of megakaryocyte progenitor expansion and differentiation by the c-Mpl ligand thrombopoietin". Nature 369 (6481): 568–71. PMID 8202159. doi:10.1038/369568a0. 
  • Wendling F, Maraskovsky E, Debili N; et al. (1994). "cMpl ligand is a humoral regulator of megakaryocytopoiesis". Nature 369 (6481): 571–4. PMID 8202160. doi:10.1038/369571a0. 
  • Kato T, Ogami K, Shimada Y; et al. (1996). "Purification and characterization of thrombopoietin". J. Biochem. 118 (1): 229–36. PMID 8537317. 
  • Hoffman RC, Andersen H, Walker K; et al. (1997). "Peptide, disulfide, and glycosylation mapping of recombinant human thrombopoietin from ser1 to Arg246". Biochemistry 35 (47): 14849–61. PMID 8942648. doi:10.1021/bi961075b. 
  • Wiestner A, Schlemper RJ, van der Maas AP, Skoda RC (1998). "An activating splice donor mutation in the thrombopoietin gene causes hereditary thrombocythaemia". Nat. Genet. 18 (1): 49–52. PMID 9425899. doi:10.1038/ng0198-49. 
  • Kondo T, Okabe M, Sanada M; et al. (1998). "Familial essential thrombocythemia associated with one-base deletion in the 5'-untranslated region of the thrombopoietin gene". Blood 92 (4): 1091–6. PMID 9694695. 

Ligazóns externas

editar