Wikipedia

Neurotrofina

As neurotrofinas son unha familia de proteínas que inducen a supervivencia,[1] desenvolvemento e funcionamento[2] das neuronas.

Neurotrofina
Identificadores
SímboloNGF
PfamPF00243
InterProIPR002072
PROSITEPDOC00221
SCOPe1bet / SUPFAM

Pertencen a unha clase de factores de crecemento, proteínas segregadas que son capaces de sinalizar a determinadas células para que sobrevivan, se diferencien ou crezan.[3] Os factores de crecemento como as neurotrofinas que promoven a supervivencia das neuronas son coñecidos como factores neurotróficos. Os factores neurotróficos son segregados polo tecido diana e actúan impedindo que a neurona asociada inicie a morte celular programada, permitindo así que as neuronas sobrevivan. As neurotrofinas tamén inducen a diferenciación de células proxenitoras, para formar neuronas.

Aínda que a gran maioría das neuronas dos cerebros de mamíferos se forman na etapa prenatal, partes do cerebro adulto (por exemplo, o hipocampo) retén a capacidade de xerar novas neuronas a partir de células nai neurais, un proceso coñecido como neuroxénese.[4] As neurotrofinas son substancias químicas que axudan a estimular e controlar a neuroxénese.

Terminoloxía editar

De acordo coa terminoloxía médica da United States National Library of Medicine, o termo neurotrofina pode ser utilizado como sinónimo de factor neurotrófico,[5] pero o termo neurotrofina é máis xeralmente reservado para referirse a catro factores relacionados estruturalmente: factor de crecemento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3), e neurotrofina-4 (NT-4).[6] O termo factor neurotrófico xeralmente refírese a estas catro neurotrofinas, aos ligandos da familia GDNF e ao factor neurotrófico ciliar (CNTF), entre outras biomoléculas.[6][7] Tamén existen as neurotrofina-6 e neurotrofina-7, que só se encontraron no peixe cebra.[8]

Función editar

Durante o desenvolvemento do sistema nervioso de vertebrados, moitas neuronas fanse redundantes (porque morreron, non conseguiron conectarse a células diana etc.) e son eliminadas. Ao mesmo tempo, as neuronas en desenvolvemento envían brotes de axóns que contactan coas súas células diana.[9] Tales células controlan o seu grao de innervación (o número de conexións axónicas) pola secreción de varios factores neurotróficos específicos que son esenciais para a supervivencia das neuronas. Un destes é o factor de crecemento nervioso (NGF ou beta-NGF), unha proteína de vertebrados que estimula a división e diferenciación de neuronas simpáticas e sensoriais embrionarias.[10][11] O NGF encóntrase principalmente fóra do sistema nervioso central (SNC), pero detectáronse trazas lixeiras en SNC de adultos, aínda que o seu papel fisiolóxico non se coñece.[9] Tamén se encontraron en varios velenos de serpes.[12][13]

Nas neuronas do sistema nervioso periférico e central, as neurotrofinas son reguladores importantes para a supervivencia, diferenciación e o mantemento de células nerviosas. Son pequenas proteínas que se segregan no sistema nervioso para axudar a manter vivas a células nerviosas. Hai dúas clases distintas de receptores glicosilados que poden unirse a neurotrofinas. Estas dúas proteínas son p75 (NTR), que se une a todas as neurotrofinas, e subtipos de Trk, que son cada un específico para diferentes neurotrofinas. A estrutura cristalina mostrada arriba ten unha resolución de 2,6 Å é a da neurotrofina-3 (NT-3) en complexo co ectodominio de p75 (NRT) glicosilada, formando unha estrutura cristalina simétrica.

Receptores editar

Hai dúas clases de receptores de neurotrofinas: p75 e a familia "Trk" de receptores tirosina quinase.[14]

Tipos editar

Factor de crecemento nervioso editar

Artigo principal: Factor de crecemento nervioso.

O factor de crecemento nervioso (NGF), o factor de crecemento prototípico, é unha proteína segregada por unha célula diana de neurona. O NGF é esencial para a supervivencia e mantemento das neuronas simpáticas e sensoriais. O NGF é liberado por células diana, únese e activa o seu receptor de alta afinidade TrkA situado na neurona, e é introducido dentro da neurona sensible. O complexo NGF/TrkA é seguidamente levado ao soma celular. Este movemento do NGF desde o extremo do axón ao soma celular crese que está implicado na sinalización a longa distancia das neuronas.[15]

Factor neurotrófico derivado do cerebro editar

Artigo principal: Factor neurotrófico derivado do cerebro.

O factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF) é un fator neurotrófico que se encontrou orixinalmente no cerebro, pero que tamén se encontra no sistema nervioso periférico. É unha proteína que presenta actividade sobre certas neuronas do sistema nervioso central e o periférico; contribúe a apoiar a supervivencia de neuronas existentes e favorece o crecemento e diferenciación de novas neuronas e sinapses por medio do gromo dendrítico e axonal. No cerebro, é activo no hipocampo, córtex, cerebelo, e prosencéfalo basal, que son áreas vitais para a aprendizaxe, memoria e pensamento superior. O BDNF foi o segundo factor neurotrófico en ser caracterizado, despois do NGF e antes da neurotrofina-3.

O BDNF é unha das substancias máis activas para estimular a neuroxénese. Os ratos nacidos sen a capacidade de producir o BDNF sofren defectos de desenvolvemento no cerebro e sistema nervioso sensorial, e adoitan morrer pouco despois do nacemento, o que indica que o BDNF desempeña un importante papel no desenvolvemento neural normal.

Malia o seu nome, o BDNF atópase actualmente en diversos tipos de tecidos e tipos celulares, non só no cerebro. A súa expresión detéctase na retina, o sistema nervioso central, motoneuronas, riles e próstata. O exercicio incrementa a cantidade de BDNF e, por tanto, serve como un vehículo para a neuroplasticidade.[16]

Neurotrofina-3 editar

Artigo principal: Neurotrofina-3.

A neurotrofina-3 ou NT-3, é un factor neurotrófico da familia do NGF de neurotrofinas. É un factor de crecemento proteico que ten actividade sobre certas neuronas dos sistemas nerviosos central e periférico; axuda a apoiar a supervivencia e diferenciación de neuronas existentes, e favorece o crecemento e diferenciación de novas neuronas e sinapses. O NT-3 é o terceiro factor neurotrófico que foi caracterizado, despois do NGF e o BDNF.

A NT-3 é única entre as neurotrofinas en canto ao número de neuronas que ten o potencial de estimular, dada a súa capacidade de activar dúas das receptor tirosina quinases receptoras de neurotrofinas (TrkC e TrkB). Os ratos nacidos sen a capacidade de producir NT-3 presentan unha perda de neuronas propioceptivas e de conxuntos de neuronas sensoriais mecarnorreceptoras.

Neurotrofina-4 editar

Artigo principal: Neurotrofina-4.

A neurotrofina-4 (NT-4) é un factor neurotrófico que sinaliza predominantemente a través da receptor tirosina quinase TrkB. Tamén se coñece como NT4, NT5, NTF4 e NT-4/5.[17]

DHEA e DHEA sulfato editar

Artigos principais: Deshidroepiandrosterona e Deshidroepiandrosterona sulfato.

Os esteroides endóxenos deshidroepiandrosterona (DHEA) e o seu sulfato éster, DHEA sulfato (DHEA-S), foron identificados como pequenas moléculas agonistas do TrkA e p75NTR con alta afinidade (arredor de 5 nM), e, denomínanse "microneurotrofinas".[18][19][20][21] A DHEA tamén se une a TrkB e TrkC, pero aínda que activa o TrkC, non pode activar o TrkB.[18] Propúxose que o DHEA puido ser o ligando ancestral dos receptores Trk nas etapas iniciais da evolución do sistema nervioso, sendo finalmente substituído polos polipéptidos neurotrofinas.[18][20]

Papel na morte celular programada editar

 
A dimerización de p75NTR cando se une a proneurotrofinas e á sortilina conduce á apoptose pola vía da fervenza de JNK.

Durante o desenvolvemento das neuronas as neurotrofinas xogan un papel clave no crecemento, diferenciación celular e supervivencia.[22] Tamén exercen un importante papel na morte celular programada apoptótica de neuronas.[23] Os sinais de supervivencia neurotróficos nas neuronas son mediados pola unión de alta afinidade das neurotrofinas ao seu respectivo receptor Trk.[22] Á súa vez, unha maioría de sinais apoptóticos neuronais son mediados por neurotrofinas que se unen a p75NTR.[23] A morte celular programada que ocorre durante o desenvolvemento cerebral é responsable da perda dunha maioría de neuroblastos e neuronas en diferenciación.[22] É necesario porque durante o desenvolvemento hai unha masiva sobreprodución de neuronas que deben morrer para que se chegue a un funcionamenteo óptimo.[22][23]

No desenvolvemento dos sistemas nerviosos periférico e central a unión p75NTR-neurotrofina activa múltiples vías intracelulares que son importantes na regulación da apoptose.[22][24] As proneurotrofinas (proNTs) son neurotrofinas que son liberadas como propéptidos non clivados bioloxicamente activos.[22] A diferenza das neurotrofinas maduras que se unen a p75NTR con baixa afinidade, as proNTs únense preferencialmente a p75NTR con alta afinidade.[25][26] O p75NTR contén un dominio de morte na súa cola citoplásmica, que cando é clivada activa unha vía apoptótica.[22][23][27] A unión dun proNT (proNGF ou proBDNF) a p75NTR e ao seu correceptor sortilina (que se une ao prodominio de proNTs) causa unha fervenza de transdución de sinais dependente de p75NTR.[22][23][25][27] O dominio de morte clivado de p75NTR activa a c-Jun N-terminal quinase (JNK).[23][28][29] A JNK activada trnaslócase ao núcleo, onde fosforila e transactiva c-Jun.[23][28] A transactivación de c-Jun ten como resultado a transcrición dos factores proapoptóticos TFF-a, Fas-L e Bak.[22][23][25][27][28][29][30] A importancis da sotilina na apoptose mediada por p75NTR é salientada polo feito de que a inhibición da expresión de sortilina en neuronas que expresan p75NTR suprime a apoptose mediada por proNGF, e impedir a unión de proBDNF a p75NTR e a sortilina elimina a acción apoptótica.[25] A activación da apoptose mediada por p75NTR é moito máis efectivo en ausencia de receptores de Trk debido ao feito de que os receptores Trk activados suprime a fervenza de JNK.[29][31]

A expresión dos receptores TrkA ou TrkC en ausencia de neurotrofinas pode conducir á apoptose, pero o mecanismo aínda se comprende pouco.[32] A adición de NGF (para TrkA) ou de NT-3 (para TrkC) impide dita apoptose.[32] Por isto, TrkA e TrkC demomínanse receptores de dependencia, porque que induzan a apoptose ou a supervivencia depende da presenza de neurotrofinas.[23][33] A expresión de TrkB, que se encontra principalmente no sistema nervioso central, non causa a apoptose.[23] Pénsase que isto se debe a que está localizado diferencialmente na membrana plasmática, mentres que o TrkA e o TrkC están colocalizadas con p75NTR en balsas lipídicas.[23][32]

No sistema nervioso periférico (onde principalmente se segegan o NGF, NT-3 e NT-4) o destino que vai ter unha célula é determinado por un só factor de crecemento (é dicir, neurotrofinas).[25][33] Porén, no sistema nervioso central (onde principalmente se segrega BDNF na medula espiñal, substancia negra, amígdala, hipotálamo, cerebelo, hipocampo e córtex cerebral) hai máis factores que determinan o destino dunha célula, incluíndo a actividade neural e a entrada de neurotransmisores.[25][33] As neurotrofinas no sistema nervioso central xogan un papel máis importante na diferenciación e función neural que na supervivencia.[33] Por estas razóns, comparadas coas neuronas do sistema nervioso periférico, as neuronas do sistema nervioso central son menos sensibles á ausencia dunha soa neurotrofina ou receptor de neurotrofina durante o desenvolvemento; coa excepción das neuronas do tálamo e substancia negra.[23]

Utilizáronse experimentos de knockout de xenes para identificar as poboacións neuronais dos sistemas nerviosos central e periférico que estaban afectadas pola perda de diferentes neurotrofinas durante o desenvolvemento e a medida na cal estas poboacións estaban afectadas.[23] Estes experimentos de knockout tiveron como resultado a perda de varias poboacións neuronais incluíndo poboacións da retina, tronco cerebral colinérxico e a medula espiñal.[23][25] Atopouse que os ratos knockout para o NGF presentaban perdas da maioría dos seus ganglios espiñais (ou da raíz dorsal), ganglios trixéminos e ganglios cervicais superiores.[23][29] A viabilidade destes ratos era escasa.[23] Os ratos knockout para o BDNF tiñan perdas da maioría dos seus ganglios vestibulares e perdas moderadas dos seus ganglios espiñais,[34] ganglios trixéminos, ganglios petrosos nodosos e ganglios cocleares.[23][29] Ademais, tamén tiñan perdas menores das motoneuronas faciais localizadas no sistema nervioso central.[23][29] A viabilidade destes ratos era moderada.[23] Os ratos knockout para a NT-4 tiñan perdas moderadas dos seus ganglios petrosos nodosos e perdas menores dos ganglios espiñais, ganglios trixéminos e vestibulares.[23][29] Os ratos knockout para a NT-4 tamén tiñan perdas menores de motoneuronas faciais.[23][29] Estes ratos eran moi viables.[23] Os ratos knockout para a NT-3 tiñan perdas da maioría dos seus ganglios espiñais, ganglios trixéminos, ganglios cocleares e ganglios cervicais superiores e perdas moderadas de ganglios petrosos nodosos e ganglios vestibulares.[23][29] Ademais, nos ratos knockout para a NT-3 observábanse perdas moderadas de motoneuronas.[23][29] Estes ratos tiñan unha viabilidade moi baixa.[23] Estes resultados mostran que a ausencia de diferentes neurotrofinas orixina perdas de diferentes poboacións de neuronas (principalmente no sistema nervioso periférico).[23] Ademais, a ausencia de sinais para a supervivencia de neurotrofinas conduce á apoptose.[23]

Notas editar

  1. ↑ Hempstead BL (February 2006). "Dissecting the diverse actions of pro- and mature neurotrophins". Curr Alzheimer Res 3 (1): 19–24. PMID 16472198. doi:10.2174/156720506775697061. Arquivado dende o orixinal o 30 de agosto de 2009. Consultado o 14 de setembro de 2018. 
  2. ↑ Reichardt LF (September 2006). "Neurotrophin-regulated signalling pathways". Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 361 (1473): 1545–64. PMC 1664664. PMID 16939974. doi:10.1098/rstb.2006.1894. 
  3. ↑ Allen SJ, Dawbarn D (February 2006). "Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors". Clin. Sci. 110 (2): 175–91. PMID 16411894. doi:10.1042/CS20050161. 
  4. ↑ Eriksson; et al. (November 1998). "Neurogenesis in the adult human hippocampus." (PDF). Nature Medicine 4 (11): 1313–1317. PMID 9809557. doi:10.1038/3305. 
  5. ↑ Neurotrophins Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
  6. ↑ 6,0 6,1 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 8: Atypical Neurotransmitters". En Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. pp. 199, 215. ISBN 9780071481274. Os factores neurotróficos son polipéptidos ou pequenas proteínas que apoian o crecemento, diferenciación e supervivencia de neuronas. Producen os seus efectos pola activación de tirosina quinases. 
  7. ↑ Sanes, Dan H., Reh, Thomas A., Harris, William A. Development of the Nervous System. Academic Press, 2012, p.173-193.
  8. ↑ Sanes, Dan H. (2012). Development of the Nervous System. Academic Press. pp. 173–193. 
  9. ↑ 9,0 9,1 Hofer M, Pagliusi SR, Hohn A, Leibrock J, Barde YA (1990). "Regional distribution of brain-derived neurotrophic factor mRNA in the adult mouse brain". EMBO J. 9 (8): 2459–2464. PMC 552273. PMID 2369898. 
  10. ↑ Piatigorsky J, Wistow G (1987). "Recruitment of enzymes as lens structural proteins". Science 236 (4808): 1554–1556. PMID 3589669. doi:10.1126/science.3589669. 
  11. ↑ McDonald NQ, Blundell TL, Lapatto R, Murray-Rust J, Bradshaw RA (1993). "Nerve growth factor revisited". Trends Biochem. Sci. 18 (2): 48–52. PMID 8488558. doi:10.1016/0968-0004(93)90052-O. 
  12. ↑ Inoue S, Ikeda K, Hayashi K, Koyama J (1992). "Purification and amino-acid sequence of a nerve growth factor from the venom of Vipera russelli russelli". Biochim. Biophys. Acta 1160 (3): 287–292. PMID 1477101. doi:10.1016/0167-4838(92)90090-Z. 
  13. ↑ Oda T, Inoue S, Ikeda K, Hayashi K, Koyama J (1991). "Amino acid sequences of nerve growth factors derived from cobra venoms". FEBS Lett. 279 (1): 38–40. PMID 1995338. doi:10.1016/0014-5793(91)80244-W. 
  14. ↑ Arévalo JC, Wu SH (July 2006). "Neurotrophin signaling: many exciting surprises!". Cell. Mol. Life Sci. 63 (13): 1523–37. PMID 16699811. doi:10.1007/s00018-006-6010-1. 
  15. ↑ Harrington AW, Ginty DD (2013). "Long-distance retrograde neurotrophic factor signalling in neurons.". Nature Reviews Neuroscience 14 (3): 177–187. PMID 23422909. doi:10.1038/nrn3253. 
  16. ↑ Exercise builds brain health: key roles of growth factor cascades and inflammation by Carl W. Cotman, Nicole C. Berchtold and Lori-Ann Christie https://scholar.google.com/scholar?cluster=11830727319998892361&hl=en&as_sdt=0,10
  17. ↑ "Entrez database entry for NT-4/5". NCBI. Consultado o 2007-05-07. 
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 Prough RA, Clark BJ, Klinge CM (2016). "Novel mechanisms for DHEA action". J. Mol. Endocrinol. 56 (3): R139–55. PMID 26908835. doi:10.1530/JME-16-0013. 
  19. ↑ Lazaridis I, Charalampopoulos I, Alexaki VI, Avlonitis N, Pediaditakis I, Efstathopoulos P, Calogeropoulou T, Castanas E, Gravanis A (2011). "Neurosteroid dehydroepiandrosterone interacts with nerve growth factor (NGF) receptors, preventing neuronal apoptosis". PLoS Biol. 9 (4): e1001051. PMC 3082517. PMID 21541365. doi:10.1371/journal.pbio.1001051. 
  20. ↑ 20,0 20,1 Pediaditakis I, Iliopoulos I, Theologidis I, Delivanoglou N, Margioris AN, Charalampopoulos I, Gravanis A (2015). "Dehydroepiandrosterone: an ancestral ligand of neurotrophin receptors". Endocrinology 156 (1): 16–23. PMID 25330101. doi:10.1210/en.2014-1596. 
  21. ↑ Gravanis A, Calogeropoulou T, Panoutsakopoulou V, Thermos K, Neophytou C, Charalampopoulos I (2012). "Neurosteroids and microneurotrophins signal through NGF receptors to induce prosurvival signaling in neuronal cells". Sci Signal 5 (246): pt8. PMID 23074265. doi:10.1126/scisignal.2003387. 
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 22,3 22,4 22,5 22,6 22,7 22,8 Sanes, Dan H.; Reh, Thomas A.; Harris, William A. (2012). Development of the Nervous System. Academic Press. pp. 173–193. 
  23. ↑ 23,00 23,01 23,02 23,03 23,04 23,05 23,06 23,07 23,08 23,09 23,10 23,11 23,12 23,13 23,14 23,15 23,16 23,17 23,18 23,19 23,20 23,21 23,22 23,23 23,24 23,25 23,26 Squire, Larry R.; Berg, Darwin; Bloom, Floyd E.; du Lac, Sascha; Ghosh, Anirvan; Spitzer, Nicholas C. (2013). Fundamental Neuroscience. Academic Press. pp. 405–435. ISBN 978-0-12-385870-2. 
  24. ↑ Bamji, SX (1998). "The p75 neurotrophin receptor mediates neuronal apoptosis and is essential for naturally occurring sympathetic neuron death". J Cell Biol 140 (4): 911–923. PMC 2141754. PMID 9472042. doi:10.1083/jcb.140.4.911. 
  25. ↑ 25,0 25,1 25,2 25,3 25,4 25,5 25,6 Lu, B; et al. (2005). "The Yin and Yang of Neurotrophin Action". Nature Reviews Neuroscience 6: 603–614. PMID 16062169. doi:10.1038/nrn1726. 
  26. ↑ Nikiletopoulou, V; et al. (2010). "Neurotrophin receptor TrkA and TrkC cause neuronal death whereas TrkB does not". Nature 467: 59–63. PMID 20811452. doi:10.1038/nature09336. 
  27. ↑ 27,0 27,1 27,2 Teng, KK; et al. (2010). "Understanding proneurotrophins actions: Recent advances and challenges". Developmental Neurobiology 70 (5): 350–359. PMC 3063094. PMID 20186707. doi:10.1002/dneu.20768. 
  28. ↑ 28,0 28,1 28,2 Dhanasekaran, DN; Reddy, EP (2008). "JNK Signaling in Apoptosis". Oncogene 27 (48): 6245–6251. PMC 3063296. PMID 18931691. doi:10.1038/onc.2008.301. 
  29. ↑ 29,00 29,01 29,02 29,03 29,04 29,05 29,06 29,07 29,08 29,09 Haung, EJ; Reichardt, LF (2001). "Neurotrophins: Roles in neuronal development". Annual Review of Neuroscience 24: 677–736. PMC 2758233. PMID 11520916. doi:10.1146/annurev.neuro.24.1.677. 
  30. ↑ Longo, FM; et al. (2013). "Small-molecule modulation of neurotrophin receptors: a strategy for the treatment of neurological diseases". Nature Reviews Drug Discovery 12: 507–525. PMID 23977697. doi:10.1038/nrd4024. 
  31. ↑ Yoon, SO (1998). "Competitive signaling between TrkA and p75 nerve growth factor receptors determines cell survival". Journal of Neuroscience 18 (9): 3273–81. PMID 9547236. 
  32. ↑ 32,0 32,1 32,2 Dekkers, MP (2013). "Death of developing neurons new insight and implications for connectivity". Journal of Cell Biology 203 (3): 385–393. PMC 3824005. PMID 24217616. doi:10.1083/jcb.201306136. 
  33. ↑ 33,0 33,1 33,2 33,3 Lessman, V (2003). "Neurotrophin secretion: current facts and future prospects". Progress in Neurobiology 69: 341–374. PMID 12787574. doi:10.1016/s0301-0082(03)00019-4. 
  34. ↑ Ernsberger, U (2009). "Role of neurotrophin signaling in the differentiation of neurons from dorsal root ganglia and sympathetic ganglia". Cell Tissue Res 336: 349–384. PMID 19387688. doi:10.1007/S00441-009-0784-Z. 

Véxase tamén editar

Outros artigos editar

Ligazóns externas editar

  • DevBio.com - 'Neurotrophin Receptors: The neurotrophin family consists of four members: nerve growth factor (NGF), brain derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophin 3 (NT-3), and neurotrophin 4 (NT-4)'
  • Dr.Koop.com - 'New Clues to Neurological Diseases Discovered: Findings could lead to new treatments, two studies suggest', Steven Reinberg, HealthDay
  • Helsinki.fi - 'Factores neurotróficos'
  • Neurotrophins Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
  • [1] - Imaxe da neurotrofina-3

Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR002072

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Neurotrofina&oldid=6675774»