Abrir o menú principal

A morte celular programada (MCP) é un programa intracelular que leva á morte dunha célula, que pode ter lugar de diversas formas.[1][2] A morte celular programada lévase a cabo por medio dun proceso biolóxico regulado, que xeralmente confire vantaxes durante o ciclo de vida dun organismo. Por exemplo, a diferenciación dos dedos e dedas durante o desenvolvemento embrionario humano ocorre porque as células situadas entre os dedos (que inicialmente están unidos) sofren apoptose, e o resultado é que os dedos quedan separados. A MCP desempeña funcións fundamentais durante o desenvolvemento dos tecidos de plantas e animais.

A apoptose e a autofaxia son as principais formas de morte celular programada, mentres que a necrose considérase tradicionalmente un proceso non fisiolóxico que ocorre como resultado dunha infección ou lesión.[3] A necrose é a morte dunha célula causada por factores externos, como traumas ou infeccións e ocorre de diferentes maneiras. Porén, recentemente, descubriuse unha forma de necrose programada, chamada necroptose,[4] que foi considerada como unha forma alternativa de morte celular programada. Hipotetízase que a necroptose pode servir como un seguro de reserva da morte celular por apoptose, usado cando a sinalización da apoptose é bloqueada por factores externos e internos, como virus ou mutacións. Máis recentemente, descubríronse outros tipos de necrose regulada, que comparten varios eventos de sinalización coa necroptose e a apoptose.[5]

Como a apoptose é a principal forma de morte celular programada, moitas veces ambos os termos aparecen usados como sinónimos. Non obstante, conforme se descubriron novos tipos de morte celular programada, este termo foi adquirindo un significado amplo.

Índice

HistoriaEditar

O concepto de "morte celular programada" foi usado por Lockshin e Williams[6] en 1964 en relación co desenvolvemento de tecidos de insectos, uns oito anos antes de que se acuñase o termo "apoptose". Desde entón, deses dous termos, MCP converteuse no que adquiriu un significado máis xeral.

As primeiras ideas sobre o mecanismo deste proceso chegaron co estudo de BCL2, que é o produto dun suposto oncoxene activado por translocacións cromosómicas que a miúdo se encontran no linfoma folicular. A diferenza doutros xenes do cancro, que promoven o cancro estimulando a proliferación celular, o BCL2 promovía o cancro evitando que as células do linfoma se matasen a si mesmas.[7]

A MCP foi atraendo cada vez máis atención e esforzos de investigación. Esta tendencia foi subliñada coa concesión en 2002 do Premio Nobel de Fisioloxía ou Medicina a Sydney Brenner, H. Robert Horvitz e John E. Sulston polos seus traballos neste campo.[8]

TiposEditar

ApoptoseEditar

Artigo principal: Apoptose.

A apoptose é un proceso de MCP que pode ocorrer en organismos pluricelulares.[10] Os eventos bioquímicos que conducen a cambios celulares característicos (morfolóxicos) e a morte. Estes cambios inclúen protrusións da membrana plasmática (blebs), encollemento celular, fragmentación do núcleo celular, condensación da cromatina e fragmentación do ADN cromosómico. Pénsase agora que, nun contexto de desenvolvemento, as células son inducidas a cometer suicidio mentres están en condicións homeostáticas; a ausencia de certos factores de supervivencia poden proporcionar o impulso para o suicidio. Parece haber variacións na morfoloxía e na bioquímica destas vías de suicidio; e algunhas encamiñan a célula á vía da "apoptose", outras seguen unha vía máis xeneralizada á deleción, pero ambas xeralmente están motivadas xenética e sinteticamente. Hai algunhas evidencias de que certos síntomas de "apoptose", tales como a activación das endonucleases poden ser falsamente inducidas sen entrar nunha fervenza xenética; porén, presumiblemente a verdadeira apoptose e a morte celular programada deben estar mediadas xeneticamete. Está tamén claro que a mitose e a apoptose están ligadas dalgún xeito e que o balance acadado depende de sinais recibidos do crecemento apropiado ou factores de supervivencia.[11]

AutofáxicaEditar

A macroautofaxia, denominada a miúdo simplemente autofaxia, é un proceso catabólico que ten como resultado a degradación autofagosómica-lisosómica de contidos citoplásmicos voluminosos, agregados de proteínas anormais, e orgánulos que están en exceso ou danados.

A autofaxia está xeralmente activada polas condicións de deprivación de nutrientes pero foi tamén asociada con procesos fisiolóxicos e patolóxicos como o desenvolvemento, diferenciación, doenzas neurodexenerativas, estrés, infección e cancro.

MecanismoEditar

Un regulador fundamental da indución da autofaxia é a quinase mTOR, a cal, cando se activa, suprime a autofaxia e cando non se activa promociónaa. Tres serina/treonina quinases relacionadas, as quinases similares a UNC-51 -1, -2, e -3 (ULK1, ULK2, UKL3), os cales xogan un papel similar ao de Atg1 de lévedos, actúan augas abaixo do complexo mTOR. ULK1 e ULK2 forman un gran complexo cun homólogo de mamíferos dun produto do xene (Atg) relacionado coa autofaxia (mAtg13) e a proteína armazón FIP200. O complexo PI3K de clase III, que contén hVps34, Beclina-1, p150 e a proteína similar a Atg14 ou o xene asociado á resistencia á irradiación ultravioleta (UVRAG), son necesarias para a indución da autofaxia.

Os xenes ATG controlan a formación de autofagosomas por medio dos complexos ATG12-ATG5 e LC3-II (ATG8-II). ATG12 está conxugado con ATG5 nunha reacción similar á da ubiquitina que require ATG7 e ATG10. Despois, o conxugado Atg12–Atg5 interacciona non covalentemente con ATG16 para formar un gran complexo. A LC3/ATG8 é clivada no seu C-terminal pola ATG4 protease para xerar o LC3-I citosólico. A LC3-I está conxugada coa fosfatidiletanolamina tamén nunha reacción similar á da ubiquitina que require Atg7 e Atg3. A forma lipidada de LC3, coñecida como LC3-II, está unida á membrana do autofagosoma.

A autofaxia e a apoptose están conectadas tanto positivamente coma negativamente, e hai unha ampla comunicación (crosstalk) entre ambas. Durante a deficiencia de nutrientes, a autofaxia funciona como un mecanismo prosupervivencia; porén, a excesiva autofaxia pode conducir á morte celular, un proceso morfoloxicamene distinto da apoptose. Varios sinais proapoptóticos, como TNF, TRAIL e FADD, tamén inducen a autofaxia. Ademais, Bcl-2 inhibe a autofaxia dependente de Beclina-1, funcionando así ambos como un regulador prosupervivencia e antiautofáxico.

Outros tiposEditar

Ademais dos dous tipos anteriores de MCP, descubríronse outras vías.[12] Estas rutas alternativas á morte celular, chamadas "morte celular programada non apoptótica" (ou "morte celular programada independente da caspase" ou "necroptose"), son tan eficientes coma a apoptose e poden funcionar como mecanismos de seguridade ou como o tipo principal de MCP.

Outras formas de morte celular programada inclúen a anoikis, case idéntica á apoptose excepto na súa indución; a cornificación, unha forma de morte celular exclusiva dos ollos; a excitotoxicidade; ferroptose, unha forma dependente de ferro de morte celular[13] e a dexeneración walleriana.

A necroptose é unha forma programada de necrose, ou morte celular inflamatoria. Convencionalmente, a necrose está asociada coa morte celular non programada que se orixina por danos celulares ou a infiltración de patóxenos, en contraste coa morte celular programada organizada pola vía da apoptose.

A eriptose é unha forma de morte por suicidio de eritrocitos.[14]

A aponecrose é un híbrido da apoptose e a necrose e refírese a un proceso apoptótico incompleto que é completado pola necrose.[15]

A NETose é un proceso de morte celular xerado por trampas extracelulares de neutrófilos (NETs).[16]

As células de plantas sofren procesos particulares de MCP similares á morte celular autofáxica. Porén, algunhas características comúns da MCP están altamente conservadas en plantas e metazoos.

Factores atróficosEditar

Un factor atrófico é unha factor natural que causa que unha célula morra. Son factores atróficos comúns:[17]

  1. Diminución da carga de traballo da célula.
  2. Perda de inervación.
  3. Diminuciónn da irrigación sanguínea.
  4. Nutrición inadecuada.
  5. Perda de estimulación endócrina.
  6. Senilidade.
  7. Compresión.

Papel no desenvolvemento do sistema nerviosoEditar

A expansión inicial do sistema nervioso en desenvolvemento é compensada pola eliminación de neuronas durante o proceso.[18] Durante o desenvolvemento do sistema nervioso case o 50% das neuronas en desenvolvemento son eliminadas de forma natural por morte celular programada (MCP).[19] A MCP no sistema nervioso foi primeiramente recoñecida en 1896 por John Beard.[20] Desde entón propuxéronse varias teorías para comprender a súa importancia biolóxica durante o desenvolvemento neural.[21]

Papel no desenvolvemento neuralEditar

A MCP no sistema nervioso en desenvolvemento observouse en células proliferantes e tamén en células posmitóticas.[18] Unha teoría suxire que a MCP é un mecanismo adaptativo para regular o número de células proxenitoras. En humanos, a MCP en células proxenitoras empeza na 7ª semana de xestación e continúa ata o primeiro trimestre.[22] Este proceso de morte celular foi identificado nas áreas xerminais do córtex cerebral, cerebelo, tálamo, tronco encefálico e medula espiñal entre outras rexións.[21] Na semana xestacional 19-23, a MCD obsérvase en células posmitóticas.[23] A principal teoría que explica esta observación é a teoría neurotrófica, que afirma que a MCP é necesaria para optimizar a conexión entre as neuronas e os seus impulsos aferentes e dianas eferentes.[21] Outra teoría propón que a MCP no desenvolvemento no sistema nervioso prodúcese para corrixir erros nas neuronas que migraron ectopicamente, inervaron dianas incorrectas, ou teñen axóns que se desviaron durante a o seu crecemento buscando o seu camiño.[24] É posible que a MCP durante o desenvolvemento do sistema nervioso desempeñe diferentes funcións determinadas polo estadio de desenvolvemento, tipo celular e a especie.[21]

A teoría neurotróficaEditar

A teoría neurotrófica é a teoría predominante utilizada para explicar o papel de morte celular programada no sistema nervioso en desenvolvemento. Postula que para asegurar a inervación óptima das dianas, prodúcese primeiro un excedente de neuronas, que despois compiten por cantidades limitadas de factores neurotróficos protectores, e só unha fracción delas sobrevive, mentres que outras morren por medio de morte celular programada (MCP).[22] Ademais, a teoría establece que factores predeterminados regulan a cantidade de neuronas que sobreviven, e o tamaño da poboación neuronal inervadora correlaciónase directamente coa influencia do seu campo diana.[25]

A idea que subxace é que as células diana segregan factores atractores ou indutores e que os seus conos de crecemento teñen unha sensibilidade quimiotáctica, o cal xa fora adiantado por Santiago Ramon y Cajal en 1892.[26] Cajal presentou a idea como unha explicación da “forza intelixente” que os axóns parecen ter cando procuran as súas dianas, pero admitía que non tiña datos empíricos sobre ela.[26] A teoría atraeu máis atención cando a manipulación experimental das dianas dos axóns causou a morte de todas as neuronas que as inervaban. Isto fixo que se desenvolvera o concepto de regulación derivada da diana, a cal se converteu no principal principio da teoría neurotrófica.[27][28] Os experimentos que posteriormente apoiaron esta teoría levaron á identificación do primeiro factor neurotrófico, o factor de crecemento dos nervios (NGF).[29]

Sistemas nerviosos central e periféricoEditar

A MCP está regulada por diferentes mecanismos no sistema nervioso periférico (SNP) e no sistema nervioso central (SNC). No SNP a inervación da diana é proporcional á cantidade dos factores neurotróficos NGF e NT3 liberados pola diana.[30][31] A expresión dos recptores de neurotrofina TrkA e TrkC é dabondo para inducir a apoptose en ausencia dos seus ligandos.[19] Por tanto, especúlase que a MCP no SNP depende da liberación de factores nuerotróficos segundo o concepto da teoría neurotrófica.

A morte celular programada no SNC non depende de factores de crecemento externos, senón de sinais derivados intrinsecamente. No neocórtex, mantense unha proporción de 4:1 de interneuronas inhibidoras pola maquinaria apoptótica que parece ser independente do ambiente.[31] A evidencia que a apoia procede dun experimento no que os proxenitores das interneuronas foron transplantados no neocórtex de ratos ou cultivados in vitro.[32] As células transplantadas morreron á idade de dúas semanas, a mesma idade á cal as interneuronas endóxenas sofren apoptose. Independentemente do tamaño do transplante, a fracción de células que sofren apoptose permanece constante. Ademais, a alteración de TrkB, un receptor do factor neurotrófico derivado do cerebro (Bdnf), non afectou á morte celular. Tamén se observou que nos ratos nulos para o factor proapoptótico Bax (proteína X asociada a Bcl-2) sobrevivían unha maior porcentaxe de interneuronas en comparación co que ocorría nos ratos de tipo silvestre.[32] En conxunto, estes descubrimentos indican que a morte celular programada no SNC aproveita en parte a sinalización mediada por Bax e é independente de BDNF e do ambiente. Os mecanismos apoptóticos no SNC aínda non se comprenden ben, aínda que se pensa que a apoptose das interneuronas é un proceso propio autónomo.

Desenvolvemento do sistema nervioso na súa ausenciaEditar

A morte celular programada pode ser reducida ou eliminada no sistema nervioso en desenvolvemento pola deleción específica de xenes proapoptóticos ou pola sobreexpresión de xenes antiapoptóticos. A ausencia ou redución de MCP pode causar serias malformacións anatómicas, pero tamén pode ter mínimas consecuencias dependendo do xene afectado, a poboación neuronal, e o estadio do desenvolvemento.[21] A proliferación excesiva de células proxenitoras que orixina importantes anormalidades cerebrais adoita a ser letal, como se observa nos ratos knockout para a caspase-3 ou caspase-9, xa que causa o desenvolvemento de exencefalia no prosencéfalo.[33][34] Porén, o tronco encefálico, a medula espiñal, e os ganglios periféricos destes ratos desenvólvense normalmente, o que indica que a implicación das caspases na MCP durante o desenvolvemento depende da rexión do cerebro e do tipo celular.[35] O knockout ou a inhibición do factor 1 activador da protease apoptótica (APAF1), tamén teñen como resultado malformacións e un incremento da letalidade embrionaria.[36][37][38] A manipulación das proteínas reguadoras da apoptose Bcl-2 e Bax (sobreexpresión de Bcl-2 ou deleción de Bax) produce un incremento no número de neuronas en certas rexións do sistema nervioso, como a retina, núcleo do trixémino, cerebelo e medula espiñal.[39][40][41][42][43][44][45] Non obstante, a MCP de neuronas debido á deleción de Bax ou a sobreexpresión de Bcl-2 non orixina anormalidades mmorfolóxicas prominentes nin de comportamento nos ratos. Por exemplo, os ratos que sobreexpresan Bcl-2 teñen xeralmente habilidades motoras e visión normais e só mostran alteracións en comportamentos complexos como a aprendizaxe e a ansiedade.[46][47][48] Os fenotipos de comportamento normais destes ratos indican que pode estar implicado un mecanismo adaptativo para compensar o exceso de neuronas.[21]

Invertebrados e vertebradosEditar

A aprendizaxe sobre os mecanismos da MCP en varias especies é esencial para comprender as bases evolutivas e as razóns da apoptose no desenvolvemento do sistema nervioso. Durante o desenvolvemento do sistema nervioso de invertebrados, a MCP xoga diferentes papeis en diferentes especies. A similitude do mecanismo de morte celular asimétrica nos nematodos e sambesugas indica que a MCP pode ter unha importancia evolutiva no desenvolvemento do sistema nervioso.[49] Nos nematodos, a MCP ocorre na primeira hora do desenvolvemento e causa a eliminación do 12% das células non gonadais, incluíndo as liñaxes neuronais.[50] A morte celular en artrópodos ocorre primeiro no sistema nervioso cando as células do ectoderma se diferencian e unha célula filla se converte nun neuroblasto e a outra sofre apoptose.[51] Ademais, a morte celular dirixida a un dos sexos dá lugar a unha diferente inervación neuronal de órganos específicos en machos e en femias.[52] En Drosophila, a MCP é esencial na segmentación e especificación durante o desenvolvemento.

En contraste cos invertebrados, o mecanismo da MCP está máis conservado en vertebrados. Os amplos estudos levados a cabo en varios vertebrados indican que a MCP de neuronas e células da glía acontece na maior parte do sistema nervioso durante o desenvolvemento. Observouse antes e durante a sinaptoxénese no SNC e no SNP.[21] Con todo, hai algunhas diferenzas entre as especies de vertebrados. Por exemplo, os mamíferos mostran unha ampla arborización seguida de MCP na retina mentres que as aves non.[53] Aínda que o refinamento sináptico en sistemas nerviosos de vertebrados depende en gran medida da MCP, tamén hai outros mecanismos evolutivos que xogan un papel.[21]

En tecidos de plantasEditar

A MCP en plantas ten varias semellanzas moleculares coa apoptose animal, pero tamén ten diferenzas; as máis obvias son as derivadas da presenza dunha parede celular e a falta dun sistema inmunitario que elimine os restos da célula morta. En lugar dunha resposta inmune, a célula moribunda das plantas sintetiza substancias que a van destruíndo internamente e os restos quedan almacenados nun vacúolo, que rompe cando a célula morre.[54]

Martin Bonke e colegas, estudando a planta Arabidopsis,[55] descubriron que un dos dous sistemas de transporte a longa distancia nas plantas vasculares, o xilema, consta de varios tipos celulares "cuxa diferenciación implica a deposicion de elaborados engrosamentos da parede celular e morte celular programada." Os autores salientan que os produtos da MCP en plantas xogan un importante papel estrutural.

As características morfolóxicas e bioquímicas da MCP foron conservadas nos reinos das plantas e animais.[56] Porén, cómpre sinalr que tipos específicos de células de plantas levan a cabo programas de morte celular exclusivos. Estes teñen características comúns coa apoptose animal, por exemplo a degradación do ADN nuclear, pero tamén teñen as súas propias peculiaridades, como a degradación nuclear desencadeada polo colapso do vacúolo en elementos traqueais do xilema.[57]

Janneke Balk e Christopher J. Leaver, da Universidade de Oxford realizaron investigacións sobre mutacións no xenoma mitocondrial de células de xirasol. Os seus resultados suxiren que as mitocondrias xogan o mesmo papel clave na MCP nas plantas vasculares que noutras células eucariotas.[58]

A MCP no pole impide a endogamiaEditar

Durante a polinización as plantas executan a autoincompatibilidade como un importante mecanismo para impedir a autofecundación. As investigacións feitas coa mapoula (Papaver rhoeas) revelaron que as proteínas do pistilo no cal cae o pole, interaccionan co pole e desencadean unha MCP no pole incompatible (é dicir, no pole propio). Os investigadores, Steven G. Thomas e Veronica E. Franklin-Tong, tamén atoparon que a resposta implica a rápida inhibición do crecemento do tubo polínico, seguida de MCP.[59]

Nos mofos mucososEditar

O mofo mucoso social Dictyostelium discoideum ten a peculiaridade de adoptar un comportamento de tipo ameboide predador na súa forma unicelular ou coalescer nunha forma reptante móbil que dispersa as esporas que darán lugar á seguinte xeración.[60]

A forma reptante forma un talo que sostén na parte superior as células formadoras de esporas. O talo está composto de células mortas que sufriron un tipo de MCP que comparte moitas características dunha morte celular autofáxica: fórmanse vacúolos masivos dentro das células, e prodúcese certo grao de condensación da cromatina, pero non fragmentación do ADN.[61] O papel estrutural dos residuos que deixan as células mortas lembra os produtos da MCP en tecidos de plantas.

D. discoideum é un mofo mucoso, parte dunha póla evolutiva que se cre que se esgallou dos seus antepasados eucariotas hai uns mil millóns de anos antes do presente. Parece que emerxeron despois de que se diferenciasen os antepasados das plantas verdes e os dos fungos e animais. Pero, ademais dos seus lugares na árbore filoxenética, o feito de que a MCP estea presente tamén nun organismo modesto e simple, de só seis cromosomas como D. discoideum ten unha importancia adicional: permite o estudo da vía da MCP do desenvolvemento que non depende das caspases característica da apoptose.[62]

Orixe evolutivaEditar

A presenza de morte celular programada en protistas é posible,[63] pero segue sendo algo moi discutido. Algúns caracterizan a morte neses organismos como non regulada, como unha necrose ou morte accidental.[64][65]

Considérase que as mitocondrias se orixinaron a partir de bacterias por endosimbiose en células eucariotas máis grandes, como propuxo Lynn Margulis en 1967.[66] Este paso evolutivo puido ser un risco para as primitivas células eucariotas, que empezaron a fagocitar estar bacterias con cadea de transporte de electróns produtoras de enerxía, e tamén un perigo para os antepasados das mitocondrias.[67]

As células eucariotas con mitocondrias viven en equilibrio entre a vida e a morte, porque as mitocondrias aínda reteñen os seus repertorios de moléculas que poden desencadear o suicidio celular.[68] Este proceso evolucionou para que ocorra só cando está programado. Cando aparecen certos sinais celulares (como os que proceden de células veciñas, estreses ou danos no ADN), as mitocondrias liberan activadores das caspases que desencadean a fervenza bioquímica indutora da morte celular. Porén, outros autores consideran que as vías da MCP evolucionaron antes da endosimbiose coas mitocondrias.[69]

Importancia clínicaEditar

ABLEditar

O oncoxene BCR-ABL está implicado no desenvolvemento de cancro en humanos.[70]

c-MycEditar

c-Myc está implicado na reglación da apoptose por medio do seu papel na regulación á baixa do xene Bcl-2.[70]

MetástaseEditar

Unha característica molecular das células metastáticas é a alteración nelas da expresión de varios xenes apoptóticos.[70]

NotasEditar

  1. Engelberg-Kulka H, Amitai S, Kolodkin-Gal I, Hazan R (2006). "Bacterial Programmed Cell Death and Multicellular Behavior in Bacteria". PLoS Genetics 2 (10): e135. PMC 1626106. PMID 17069462. doi:10.1371/journal.pgen.0020135. Arquivado dende o orixinal o 11 de xullo de 2012. Consultado o 26 de agosto de 2018. 
  2. Green, Douglas (2011). Means To An End. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0-87969-887-4. 
  3. Kierszenbaum, Abraham (2012). Histology and Cell Biology - An Introduction to Pathology. Philadelphia: ELSEVIER SAUNDERS. 
  4. Degterev, Alexei; Huang, Zhihong; Boyce, Michael; Li, Yaqiao; Jagtap, Prakash; Mizushima, Noboru; Cuny, Gregory D.; Mitchison, Timothy J.; Moskowitz, Michael A. (2005-07-01). "Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury". Nature Chemical Biology 1 (2): 112–119. ISSN 1552-4450. PMID 16408008. doi:10.1038/nchembio711. 
  5. Vanden Berghe T,Linkermann A, Jouan-Lanhouet S, Walczak H, Vandenabeele P, (2014). "Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways". Nat Rev Mol Cell Biol 15 (2): 135–147. doi:10.1038/nrm3737. 
  6. Lockshin RA, Williams CM (1964). "Programmed cell death—II. Endocrine potentiation of the breakdown of the intersegmental muscles of silkmoths". Journal of Insect Physiology 10 (4): 643–649. doi:10.1016/0022-1910(64)90034-4. 
  7. Vaux DL, Cory S, Adams JM (September 1988). "Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells". Nature 335 (6189): 440–2. PMID 3262202. doi:10.1038/335440a0. 
  8. "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2002". The Nobel Foundation. 2002. Consultado o 2009-06-21. 
  9. Schwartz LM, Smith SW, Jones ME, Osborne BA (1993). "Do all programmed cell deaths occur via apoptosis?". PNAS 90 (3): 980–4. PMC 45794. PMID 8430112. doi:10.1073/pnas.90.3.980. ;e, para unha interpretación máis recente ver Bursch W, Ellinger A, Gerner C, Fröhwein U, Schulte-Hermann R (2000). "Programmed cell death (PCD). Apoptosis, autophagic PCD, or others?". Annals of the New York Academy of Sciences 926: 1–12. PMID 11193023. doi:10.1111/j.1749-6632.2000.tb05594.x. 
  10. Green, Douglas (2011). Means To An End. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0-87969-888-1. 
  11. D. Bowen, Ivor (1993). Cell Biology International 17. Great Britain: Portland Press. pp. 365–380. ISSN 1095-8355. Arquivado dende o orixinal o 12 de marzo de 2014. Consultado o 21 de outubro de 2016. 
  12. Kroemer G, Martin SJ (2005). "Caspase-independent cell death". Nature Medicine 11 (7): 725–30. PMID 16015365. doi:10.1038/nm1263. 
  13. Dixon Scott J.; Lemberg Kathryn M.; Lamprecht Michael R.; Skouta Rachid; Zaitsev Eleina M.; Gleason Caroline E.; Patel Darpan N.; Bauer Andras J.; Cantley Alexandra M.; et al. "Ferroptosis: An Iron-Dependent Form of Nonapoptotic Cell Death". Cell 149 (5): 1060–1072. doi:10.1016/j.cell.2012.03.042. 
  14. Lang, F; Lang, KS; Lang, PA; Huber, SM; Wieder, T (NaN). "Mechanisms and significance of eryptosis.". Antioxidants & Redox Signaling 8 (7-8): 1183–92. PMID 16910766. doi:10.1089/ars.2006.8.1183. 
  15. Formigli L et al aponecrosis: morphological and biochemical exploration of a syncretic process of cell death sharing apoptosis and necrosis. Journal Cellular Physiology 182(1): 41-49 (2000)
  16. Fadini, GP; Menegazzo, L; Scattolini, V; Gintoli, M; Albiero, M; Avogaro, A (25 November 2015). "A perspective on NETosis in diabetes and cardiometabolic disorders.". Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases : NMCD 26: 1–8. PMID 26719220. doi:10.1016/j.numecd.2015.11.008. 
  17. Chapter 10: All the Players on One Stage Arquivado 28 de maio de 2013 en Wayback Machine. from PsychEducation.org
  18. 18,0 18,1 Tau, GZ (2009). "Normal development of brain circuits". Neuropsychopharmacology 35 (1): 147–168. PMC 3055433. PMID 19794405. doi:10.1038/npp.2009.115. Consultado o 26 February 2014. 
  19. 19,0 19,1 Dekkers, MP (2013). "Death of developing neurons: new insights and implications for connectivity". Journal of Cell Biology 203 (3): 385–393. PMC 3824005. PMID 24217616. doi:10.1083/jcb.201306136. Consultado o 25 February 2014. 
  20. Oppenheim, RW (1981). Neuronal cell death and some related regressive phenomena during neurogenesis: a selective historical review and progress report. In Studies in Developmental Neurobiology: Essays in Honor of Viktor Hamburger: Oxford University Press. pp. 74–133. 
  21. 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 21,5 21,6 21,7 Buss, RR (2006). "Adaptive roles of programmed cell death during nervous system development". Annual Review of Neuroscience 29: 1–35. doi:10.1146/annurev.neuro.29.051605.112800. 
  22. 22,0 22,1 De la Rosa, EJ; De Pablo, F (October 23, 2000). "Cell death in early neural development: beyond the neurotrophic theory". Trends in Neuroscience 23 (10): 454–458. doi:10.1016/s0166-2236(00)01628-3. 
  23. Lossi, L; Merighi, A (April 2003). "In vivo cellular and molecular mechanisms of neuronal apoptosis in the mammalian CNS". Progress in Neurobiology 69 (5): 287–312. doi:10.1016/s0301-0082(03)00051-0. 
  24. Finlay, BL (1989). "Control of cell number in the developing mammalian visual system". Progress in Neurobiology 32: 207–234. doi:10.1016/0301-0082(89)90017-8. 
  25. Rubenstein, John; Pasko Rakic (2013). "Regulation of Neuronal Survival by Neurotrophins in the Developing Peripheral Nervous System". Patterning and Cell Type Specification in the Developing CNS and PNS: Comprehensive Developmental Neuroscience. Academic Press. ISBN 978-0-12-397348-1. 
  26. 26,0 26,1 Constantino, Sotelo (2002). "The chemotactic hypothesis of Cajal: a century behind". Progress in Brain Research 136: 11–20. doi:10.1016/s0079-6123(02)36004-7. 
  27. Oppenheim, Ronald (1989). "The neurotrophic theory and naturally occurring motorneuron death". Trends in Neuroscience 12 (7): 252–255. doi:10.1016/0166-2236(89)90021-0. 
  28. Dekkers, MP; Nikoletopoulou, V; Barde, YA (November 11, 2013). "Cell biology in neuroscience: Death of developing neurons: new insights and implications for connectivity". J Cell Biol 203 (3): 385–393. PMC 3824005. PMID 24217616. doi:10.1083/jcb.201306136. 
  29. Cowan, WN (2001). "Viktor Hamburger and Rita Levi-Montalcini: the path to the discovery of nerve growth factor". Annual Review of Neuroscience 24: 551–600. PMID 11283321. doi:10.1146/annurev.neuro.24.1.551. 
  30. Weltman, JK (February 8, 1987). "The 1986 Nobel Prize for Physiology or Medicine awarded for discovery of growth factors: Rita Levi-Montalcini, M.D., and Stanley Cohen, Ph.D.". New England regional allergy proceedings 8 (1): 47–8. PMID 3302667. doi:10.2500/108854187779045385. 
  31. 31,0 31,1 Dekkers, M (April 5, 2013). "Programmed Cell Death in Neuronal Development". Science 340 (6128): 39–41. doi:10.1126/science.1236152. 
  32. 32,0 32,1 Southwell, D.G. (November 2012). "Intrinsically determined cell death of developing cortical interneurons". Nature 491 (7422): 109–115. doi:10.1038/nature11523. 
  33. Kuida, K (1998). "Reduced apoptosis and cytochrome c-mediated caspase activation in mice lacking caspase 9". Cell 94: 325–337. PMID 9708735. doi:10.1016/s0092-8674(00)81476-2. 
  34. Kuida, K (1996). "Decreased apoptosis in the brain and premature lethality in CPP32-deficient mice". Nature 384 (6607): 368–372. doi:10.1038/384368a0. 
  35. Oppenheim, RW (2001). "Programmed cell death of developing mammalian neurons after genetic deletion of caspases". Journal of Neuroscience 21: 4752–4760. 
  36. Cecconi, F (1998). "Apaf1 (CED-4 homolog) regulates programmed cell death in mammalian development". Cell 94: 727–737. doi:10.1016/s0092-8674(00)81732-8. 
  37. Hao, Z (2005). "Specific ablation of the apoptotic functions of cytochrome c reveals a differential requirement for cytochrome c and Apaf-1 in apoptosis". Cell 121: 579–591. doi:10.1016/j.cell.2005.03.016. 
  38. Yoshida, H (1998). "Apaf1 is required for mitochondrial pathways of apoptosis and brain development". Cell 94: 739–750. doi:10.1016/s0092-8674(00)81733-x. 
  39. Bonfanti, L (1996). "Protection of retinal ganglion cells from natural and axotomy-induced cell death in neonatal transgenic mice overexpressing bcl-2". Journal of Neuroscience 16: 4186–4194. 
  40. Martinou, JC (1994). "Overexpression of BCL-2 in transgenic mice protects neurons from naturally occurring cell death and experimental ischemia". Neuron 13: 1017–1030. doi:10.1016/0896-6273(94)90266-6. 
  41. Zanjani, HS (1996). "Increased cerebellar Purkinje cell numbers in mice overexpressing a human bcl-2 transgene". Journal of Computational Neurology 374: 332–341. doi:10.1002/(sici)1096-9861(19961021)374:3<332::aid-cne2>3.0.co;2-2. 
  42. Zup, SL (2003). "Overexpression of bcl-2 reduces sex differences in neuron number in the brain and spinal cord". Journal of Neuroscience 23: 2357–2362. 
  43. Fan, H (2001). "Elimination of Bax expression in mice increases cerebellar Purkinje cell numbers but not the number of granule cells". Journal of Computational Neurology 436: 82–91. doi:10.1002/cne.1055.abs. 
  44. Mosinger, Ogilvie (1998). "Suppression of developmental retinal cell death but not of photoreceptor degeneration in Bax-deficient mice". Investigative Ophthalmology & Visual Science 39: 1713–1720. 
  45. White, FA (1998). "Widespread elimination of naturally occurring neuronal death in Bax-deficient mice". Journal of Neuroscience 18: 1428–1439. 
  46. Gianfranceschi, L (1999). "Behavioral visual acuity of wild type and bcl2 transgenic mouse". Vision Research Journal 39: 569–574. doi:10.1016/s0042-6989(98)00169-2. 
  47. Rondi-Reig, L (2002). "To die or not to die, does it change the function? Behavior of transgenic mice reveals a role for developmental cell death". Brain Research Bulletin 57: 85–91. doi:10.1016/s0361-9230(01)00639-6. 
  48. Rondi-Reig, L (2001). "Transgenic mice with neuronal overexpression of bcl-2 gene present navigation disabilities in a water task". Neuroscience 104: 207–215. doi:10.1016/s0306-4522(01)00050-1. 
  49. Sulston, JE (1980). "The Caenorhabditis elegans male: postembryonic development of nongonadal structures". Developmental Biology 78: 542–576. doi:10.1016/0012-1606(80)90352-8. 
  50. Sulston2, JE (1983). "The embryonic cell lineage of the nematode Caenorhabditis elegans". Developmental Biology 100 (1): 64–119. PMID 6684600. doi:10.1016/0012-1606(83)90201-4. 
  51. Doe, Cq (1985). "Development and segmental differences in the pattern of neuronal precursor cells". Journal of Developmental Biology 111: 193–205. 
  52. Giebultowicz, JM (1984). "Sexual differentiation in the terminal ganglion of the moth Manduca sexta: role of sex-specific neuronal death". Journal of Comparative Neurology 226: 87–95. doi:10.1002/cne.902260107. 
  53. Cook, B (1998). "Developmental neuronal death is not a universal phenomenon among cell types in the chick embryo retina". Journal of Comparative Neurology 396: 12–19. doi:10.1002/(sici)1096-9861(19980622)396:1<12::aid-cne2>3.0.co;2-l. 
  54. Collazo C, Chacón O, Borrás O (2006). "Programmed cell death in plants resembles apoptosis of animals" (PDF). Biotecnología Aplicada 23: 1–10. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 03 de marzo de 2009. Consultado o 21 de outubro de 2016. 
  55. Bonke M, Thitamadee S, Mähönen AP, Hauser MT, Helariutta Y (2003). "APL regulates vascular tissue identity in Arabidopsis". Nature 426 (6963): 181–6. PMID 14614507. doi:10.1038/nature02100. 
  56. Solomon M, Belenghi B, Delledonne M, Menachem E, Levine A (1999). "The involvement of cysteine proteases and protease inhibitor genes in the regulation of programmed cell death in plants". The Plant Cell 11 (3): 431–44. JSTOR 3870871. PMC 144188. PMID 10072402. doi:10.2307/3870871.  Ver tamén artigos relacionados en The Plant Cell Online
  57. Ito J, Fukuda H (2002). "ZEN1 Is a Key Enzyme in the Degradation of Nuclear DNA during Programmed Cell Death of Tracheary Elements". The Plant Cell 14 (12): 3201–11. PMC 151212. PMID 12468737. doi:10.1105/tpc.006411. 
  58. Balk J, Leaver CJ (2001). "The PET1-CMS Mitochondrial Mutation in Sunflower Is Associated with Premature Programmed Cell Death and Cytochrome c Release". The Plant Cell 13 (8): 1803–18. PMC 139137. PMID 11487694. doi:10.1105/tpc.13.8.1803. 
  59. Thomas SG, Franklin-Tong VE (2004). "Self-incompatibility triggers programmed cell death in Papaver pollen". Nature 429 (6989): 305–9. PMID 15152254. doi:10.1038/nature02540. 
  60. Crespi B, Springer S (2003). "Ecology. Social slime molds meet their match". Science 299 (5603): 56–7. PMID 12511635. doi:10.1126/science.1080776. 
  61. Levraud JP, Adam M, Luciani MF, de Chastellier C, Blanton RL, Golstein P (2003). "Dictyostelium cell death: early emergence and demise of highly polarized paddle cells". Journal of Cell Biology 160 (7): 1105–14. PMC 2172757. PMID 12654899. doi:10.1083/jcb.200212104. 
  62. Roisin-Bouffay C, Luciani MF, Klein G, Levraud JP, Adam M, Golstein P (2004). "Developmental cell death in dictyostelium does not require paracaspase". Journal of Biological Chemistry 279 (12): 11489–94. PMID 14681218. doi:10.1074/jbc.M312741200. 
  63. Deponte, M (2008). "Programmed cell death in protists". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 1783 (7): 1396–1405. doi:10.1016/j.bbamcr.2008.01.018. 
  64. Proto, W. R.; Coombs, G. H.; Mottram, J. C. (2012). "Cell death in parasitic protozoa: regulated or incidental?" (PDF). Nature Reviews Microbiology 11 (1): 58–66. doi:10.1038/nrmicro2929. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 03 de marzo de 2016. Consultado o 21 de outubro de 2016. 
  65. Szymon Kaczanowski, Mohammed Sajid e Sarah E Reece. Evolution of apoptosis-like programmed cell death in unicellular protozoan parasites. Parasites & Vectors. 20114:44. DOI: 10.1186/1756-3305-4-44. [1]
  66. de Duve C (1996). "The birth of complex cells". Scientific American 274 (4): 50–7. PMID 8907651. doi:10.1038/scientificamerican0496-50. 
  67. Dyall SD, Brown MT, Johnson PJ (2004). "Ancient invasions: from endosymbionts to organelles". Science 304 (5668): 253–7. PMID 15073369. doi:10.1126/science.1094884. 
  68. Chiarugi A, Moskowitz MA (2002). "Cell biology. PARP-1--a perpetrator of apoptotic cell death?". Science 297 (5579): 200–1. PMID 12114611. doi:10.1126/science.1074592. 
  69. Olivier Chose, Claude-Olivier Sarde, Delphine Gerbod, Eric Viscogliosi, Alberto Rose. Programmed cell death in parasitic protozoans that lack mitochondria. Volume 19, Issue 12, p559–564, December 2003. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.pt.2003.09.016. [2]
  70. 70,0 70,1 70,2 Srivastava, Rakesh (2007). Apoptosis, Cell Signaling, and Human Diseases. Humana Press. 

Outros artigosEditar

Véxase taménEditar

BibliografíaEditar

  • Srivastava, R. E. in Molecular Mechanisms (Humana Press, 2007).
  • Kierszenbaum, A. L. & Tres, L. L. (ed Madelene Hyde) (ELSEVIER SAUNDERS, Philadelphia, 2012).

Ligazóns externasEditar