Abrir o menú principal

As mutacións neutras son cambios na secuencia do ADN que nin son beneficiosas nin prexudiciais para a capacidade dos organismos de sobrevivir e reproducirse. En xenética de poboacións, as mutacións nas cales a selección natural non afecta á transmisión desa mutación nunha especie denomínanse mutacións neutras. As mutacións neutras que son herdables e non están ligadas a ningún xene baixo selección vanse perder ou ben serán substituídas por outros alelos do xene. Esta perda ou fixación do xene ten lugar por medio dun proceso de mostraxes aleatorias naturais denominadas deriva xenética. Unha mutación neutra que está en desequilibrio de ligamento con outros alelos que están baixo selección pode encamiñarse á súa fixación ou á súa perda por medio do autostop xenético ou a selección de fondo ambiental.

Aínda que moitas das mutacións que se producen nun xenoma poden facer diminuír a capacidade do organismos de sobrevivir e reproducirse, tamén chamada fitness, estas mutacións sofren unha forte selección en contra e non se transmiten a futuras xeracións. Pero as mutacións máis comunmente observables detectables como variacións na constitución xenética dos organismos e poboacións parecen non ter ningún efecto visible na fitness dos individuos e son, por tanto, neutras. A identificación e estudo de mutacións neutras levou ao desenvolvemento da teoría neutralista da evolución molecular. A teoría neutralista da evolución molecular é unha importante e ás veces controvertida teoría que propón que a maioría das variacións moleculares nas especies e entre especies son esencialmente neutras e a selección non actúa sobre elas. Unha variante desta teoría é a teoría case neutralista da evolución molecular. As mutacións neutras son tamén a base do uso dos reloxos moleculares para identificar acontecementos evolutivos como a especiación e as radiacións adaptativas ou evolutivas.

HistoriaEditar

 
Charles Darwin en 1868.

Charles Darwin comentou a idea das mutacións neutras nos seus traballos, e expuxo a hipótese de que se non daban vantaxe nin desvantaxe podían flutuar ou ser fixadas independentemente da selección natural. "As variacións que non son nin útiles nin lesivas non serían afectadas pola selección natural, e quedarían ou como un elemento flutuante, como quizais vemos en certas especies polimórficas, ou finalmente serían fixadas, debido á natureza do organismo e á natureza das condicións." [1] Darwin é amplamente considerado o introdutor da idea da selección natural, que era o foco dos seus estudos, pero viu tamén a posibilidade de cambios que non benefician nin danan a un organismo.[2]

A visión de Darwin de que o cambio está principalmente impulsado por trazos que proporcionan vantaxe era amplamente aceptada ata a década de 1960.[3] En 1968, Motoo Kimura, mentres investigaba mutacións que producían substitucións de nucleótidos, atopou que a taxa de substitución era tan alta que se cada mutación mellorase a fitness, a distancia entre o xenotipo máis axeitado e o típico sería inverosimilmente grande. Porén, Kimura explicou esta rápida taxa de mutación suxerindo que a maioría das mutacións eran neutras, é dicir, tiñan pouco ou ningún efecto sobre a fitness do organismo. Kimura desenvolveu modelos matemáticos do comportamento de mutacións neutras suxeito a deriva xenética aleatoria en poboacións biolóxicas. Esta teoría foi coñecida como a teoría neutralista da evolución molecular.[4]

A medida que a tecnoloxía permitiu facer mellores análises dos datos xenómicos, as investigacións nesta área aceleráronse. Aínda que a selección natural pode favorecer a adaptación a un ambiente cambiante, as mutacións neutras poden impulsar a diverxencia das especies debido a unha deriva xenética case aleatoria.[3]

Impacto na teoría evolutivaEditar

As mutacións neutras forman parte esencial da teoría neutralista da evolución molecular proposta na década de 1960. Esta teoría suxire que as mutacións neutras son responsables dunha gran proporción dos cambios nas secuencias de ADN nunha especie. Por exemplo, as insulinas bovina e humana, aínda que difiren na súa secuencia de aminoácidos, seguen mantendo a capacidade de realizar a mesma función. As substitucións de aminoácidos entre especies son consideradas, por tanto, neutras ou sen impacto na función da proteína. As mutacións neutras e a teoría neutralista da evolución molecular non están desvinculadas da selección natural senón que se engaden ao pensamento orixinal de Darwin. As mutacións poden proporcionar unha vantaxe, unha desvantaxe ou non supoñer ningunha diferenza medible para a supervivencia dun organismo (esas son as neutras).[5]

Varias observacións asociadas con mutacións neutras foron preditas pola teoría neutralista. Entre estas predicións están as seguintes: os aminoácidos con propiedades bioquímicas similares deberían ser substituídos máis a miúdo que os aminoácidos que son bioquimicamente diferentes; as substitucións de bases sinónimas deberían observarse máis frecuentemente que as non sinónimas; os intróns deberían evolucionar á mesma velocidade que as mutacións sinónimas nos exóns codificantes; e os pseudoxenes deberían tamén evolucionar a unha velocidade similar. Todas estas predicións foron confirmadas coa introdución de datos xenéticos adicionais desde a presentación da teoría.[3]

Tipos de mutacións neutrasEditar

Mutacións sinónimas de basesEditar

Cando se insire un nucleótido incorrecto durante a replicación ou transcrición dunha rexión codificante, isto pode afectar á tradución final da secuencia en aminoácidos. Como no código xenético se usan varios codóns para codificar un mesmo aminoácido (o que se denomina dexeneración do código), un cambio nunha soa base pode malia todo dar lugar á tradución do mesmo aminoácido. Por tanto, aínda que cambiou a secuencia de nucleótidos, non cambia a secuencia de aminoácidos. Por exemplo, no ADN os codóns TCT, TCC, TCA, TCG, AGT, e AGC codifican todos o mesmo aminoácido, a serina. Un cambio dun destes codón por outro dese conxunto seguirá producindo unha proteína con serina nesa posición.[6] O cambio dunha base nun codón sen que cambie o aminoácido traducido chámase mutación sinónima. Como o aminoácido que se introduce durante a tradución segue sendo o mesmo, as mutacións sinónimas foron consideradas tradicionalmente mutacións neutras.[7] Algunhas investigacións suxeriron que hai un nesgo na selección da substitución de bases nas mutacións sinónimas. Isto pdería deberse á presión selectiva para mellorar a eficiencia da tradución asociada co ARNt máis dispoñible ou simplemente a un nesgo mutacional.[8] Se estas mutacións inflúen na taxa de tradución ou na capacidade dun organismo para fabricar as proteínas, poden influír na fitness do organismo afectado.[7]

non polar polar básico ácido (codón de stop)
Código xenético estándar

base
2ª base
base
T C A G
T TTT (Phe/F) Fenilalanina TCT (Ser/S) Serina TAT (Tyr/Y) Tirosina TGT (Cys/C) Cisteína T
TTC TCC TAC TGC C
TTA (Leu/L) Leucina TCA TAA Stop (Ocre, Ochre) TGA Stop (Ópalo, Opal) A
TTG TCG TAG Stop (Ámbar, Amber) TGG (Trp/W) Triptófano     G
C CTT CCT (Pro/P) Prolina CAT (His/H) Histidina CGT (Arg/R) Arxinina T
CTC CCC CAC CGC C
CTA CCA CAA (Gln/Q) Glutamina CGA A
CTG CCG CAG CGG G
A ATT (Ile/I) Isoleucina ACT (Thr/T) Treonina         AAT (Asn/N) Asparaxina AGT (Ser/S) Serina T
ATC ACC AAC AGC C
ATA ACA AAA (Lys/K) Lisina AGA (Arg/R) Arxinina A
ATG[A] (Met/M) Metionina ACG AAG AGG G
G GTT (Val/V) Valina GCT (Ala/A) Alanina GAT (Asp/D) Ácido aspártico GGT (Gly/G) Glicina T
GTC GCC GAC GGC C
GTA GCA GAA (Glu/E) Ácido glutámico GGA A
GTG GCG GAG GGG G
A O codón ATG tanto codifica a metionina coma serve tamén como sitio de iniciación: o primeiro ATG na rexión codificante dun ARNm é onde empeza a tradución de proteínas.[9] Se leva T é o código para o ADN; se leva U é o código para o ARN.


Substitucións neutras de aminoácidosEditar

Aínda que a substitución dunha base nunha área non codificante do xenoma pode supoñer moi pouca diferenza e ser considerada neutra, as substitucións de bases nos xenes ou arredor dos xenes poden ter un impacto no organismo. Algunhas substitucións de bases orixinan mutacións sinónimas e ningunha diferenza no aminoácido traducido. Porén, a substitución dunha base pode tamén cambiar un codón do código xenético de maneira que se traduce a un aminoácido diferente. Este tipo de substitución xeralmente ten un efecto negativo sobre a proteína que se forma e será eliminada da poboación por causa da selección negativa purificante. Con todo, se o cambio ten unha influencia positiva, a mutación pode facerse cada vez mais común na poboación ata que quede fixada xeneticamente na poboación. Estas dúas opcións constitúen as vías clásicas da selección natural. Unha terceira posibilidade é que a substitución de aminoácidos supoña pouca ou ningunha diferenza positiva ou negativa para a proteína afectada.[10] As proteínas mostran algunha tolerancia aos cambios na súa estrutura de aminoácidos. Isto depende en parte de en que zona da proteína ten lugar a substitución. Se ocorre nunha área estruturalmente importante da proteína ou no centro activo dun encima, unha substitución de aminoácido pode inactivar ou cambiar substancialmente a funcionalidade da proteína. As substitucións noutras áreas poden ser case neutras e derivar aleatoriamente co paso do tempo.[11]

Identificación e medida da neutralidadeEditar

As mutacións neutras mídense nas poboacións e en xenética evolutiva xeralmente observando as variacións nas poboacións. Estas medíronse historicamente usando a electroforese en xel para determinar as frecuencias de alocimas.[12] As análises estatísticas destes datos úsanse para comparar a variación cos valores preditos baseados no tamaño da poboación, taxas de mutación e tamaño efectivo da poboación. As observacións iniciais que indicaban unha heterocigose maior da esperada e as variacións globais nas isoformas das proteínas estudadas, serviron para discutir o papel da selección no mantemento desta variación fronte a existencia de variación por efecto das mutacións neutras que se orixinaban seguida da súa distribución aleatoria debido á deriva xenética.[13][14][15] A acumulación de datos baseados no polimorfismo observado levou a que se formulase a teoría neutralista da evolución.[13] Segundo a teoría neutralista a taxa de fixación dunha mutación neutra nunha poboación está directamente relacionada coa taxa de formación do alelo neutro.[16]

Nos cálculos orixinais de Kimura, as mutacións con |2 Ns|<1 ou |s|≤1/(2N) defínense como neutras.[13][15] Nesta ecuación, N é o tamaño efectivo de poboación e é unha medida cuantitativa do tamaño de poboación ideal que asume esas constantes con igual proporción de sexos e sen emigración, migración, mutación nin selección.[17] Asúmese xeralmente que o tamaño efectivo da poboación é aproximadamente un quinto do total do tamaño da poboación.[18] s é o coeficiente de selección e é un valor entre 0 e 1. É unha medida da contribución dun xenotipo á seguinte xeración, onde o valor de 1 indica que tería unha selección en contra completa e non faría ningunha contribución, e 0 que non sufriría ningunha selección en contra en absoluto.[19] Esta definición da mutación neutra foi criticada debido a que tamaños efectivos de pobaoción moi grandes poden facer que as mutacións con pequenos coeficientes de selcción non parezan neutras. Ademais, as mutacións con altos coeficientes de selección poden parecer neutras en poboacións moi pequenas.[15] A hipótese comprobable de Kimura e outros mostrou que o polimorfismo nunha especie é aproximadamente o que se esperaría nun modelo evolutivo neutralista.[15][20][21]

Para moitos enfoques de bioloxía molecular, a diferenza de na xenética matemática, asúmese xeralmente que as mutacións neutras son mutacións que non causan efectos apreciables na función dos xenes. Esta simplificación elimina o efecto de diferenzas alélicas menores na fitness e evita problemas cando a selección ten só un efecto menor.[15]

Evidencias convincentes iniciais desta definición de mutación neutra obtivéronse dos datos observados de taxas de mutación máis baixas en partes funcionalmente importantes dos xenes como o xene do citocromo c fronte as observadas en partes menos importantes.[22] e a natureza funcionalmente intercambiable do citocromo c de mamífero en estudos in vitro.[23] Os pseudoxenes non funcionais proporcionan máis evidencias para o papel das mutacións neutras na evolución. As taxas de mutación en pseudoxenes de globina de mamíferos son moito maiores que as taxas observadas en xenes funcionais.[24][25] Segundo a evolución estritamente neodarwinista, esas mutacións raramente deberían existir xa que estas secuencias non son funcionais e a selección positiva non podería operar.[15]

O test de McDonald-Kreitman[26] foi utilizado para estudar a selección en longos períodos do tempo evolutivo. Trátase dun test estatístico que compara o polimorfiso en sitios neutros e funcionais e estima sobre que fracción das substitucións actuou a selección positiva.[27] O test xeralmente usa substitucións sinónimas en xenes codificantes de proteínas como compoñente neutro; porén, as mutacións sinónimas están baixo selección negativa purificante en moitos casos.[28][29]

Reloxos molecularesEditar

Os reloxos moleculares poden utilizarse para estimar o tempo que pasou desde a diverxencia de dúas especies e para situar acontecementos evolutivos no tempo.[30] Pauling e Zuckerkandl, propuxeron a idea dos reloxos moleculares en 1962 baseándose na observación de que o proceso de mutación aleatoria ocorre a unha taxa aproximadamente constante. As proteínas individuais teñen taxas lineares de cambios nos seus aminoácidos no tempo evolutivo.[31] A pesar da controversia iniciada por algúns biólogos que discuten que a evolución morfolóxica non procedería a unha taxa constante, demostrouse que moitos cambios de aminoácidos se acumulan de modo constante. Kimura e Ohta explicaron estas taxas no marco dunha teoría neutralista. Estas mutacións consideráronse neutras, xa que a selección positiva debería ser rara e as mutacións deletéreas deberían ser eliminadas rapidamente da poboación.[32] Con este razoamento, a acumulación destas mutacións neutras debería estar influenciada soamente pola taxa de mutación. Por tanto, a taxa de mutación neutra nun organismo debería corresponderse coa taxa de evolución molecular na especie no decurso do tempo evolutivo. A taxa de mutación neutra é afectada pola cantidade de sitios neutros nunha proteína ou na secuencia de ADN fronte á cantidade de mutación en sitios que están constrinxidos funcionalmente. Cuantificando estas mutacións neutras en proteínas ou no ADN e comparándoas entre especies ou outros grupos de interese, poden determinarse as taxas de diverxencia.[30][33]

Os reloxos moleculares causaron controversia debido ás datacións que se obteñen a partir deles de acontecementos como as radiacións evolutivas explosivas vistas despois de eventos de extinción como a explosión cámbrica e as radiacións de mamíferos e aves. Existen diferenzas de ata o dobre en datos derivados de reloxos moleculares e os do rexistro fósil. Aínda que algúns paleontólogos argumentan que os reloxos moleculares son sistematicamente inexactos, outros atribúen as discrepancias á falta de datos fósiles robustos e ao nesgo na mostraxe.[34] Aínda que con discrepancias co rexistro fósil, os datos obtidos dos reloxos moleculares mostraron como a evolución está dominada polos mecanismos dun modelo neutralista e están menos influenciados pola acción da selección natural.[30]

Notas ==
  1. Cita orixinal: "Variations neither useful nor injurious would not be affected by natural selection, and would be left either a fluctuating element, as perhaps we see in certain polymorphic species, or would ultimately become fixed, owing to the nature of the organism and the nature of the conditions." Darwin online. Origin of species Variorum
  2. Darwin, C. (1987; 1859). On the origin of species by means of natural selection : Or the preservation of favoured races in the struggle for life (Special ed.). Birmingham, Ala.: Gryphon Editions.
  3. 3,0 3,1 3,2 Duret, L. (2008). "Neutral theory: The null hypothesis of molecular evolution". Nature Education 1 (1): 803–6. 218. 
  4. Kimura, Motoo (1983). The Neutral Theory of Molecular Evolution. Cambridge University Press. ISBN 978-1-139-93567-8. 
  5. Nei, M; Suzuki, Y; Nozawa, M (2010). "The neutral theory of molecular evolution in the genomic era". Annual Review of Genomics and Human Genetics 11: 265–89. PMID 20565254. doi:10.1146/annurev-genom-082908-150129. 
  6. Watson, James D.; Baker, Tania A.; Bell, Stephen P.; Gann, Alexander; Levine, Michael; Losik, Richard; Harrison, Stephen C. (2013). Molecular biology of the gene (7th ed.). Benjamin-Cummings. pp. 573–6. ISBN 0321762436. 
  7. 7,0 7,1 Venetianer, Pál (1 January 2012). "Are synonymous codons indeed synonymous?". BioMolecular Concepts 3 (1). doi:10.1515/bmc.2011.050. 
  8. Duret, L (December 2002). "Evolution of synonymous codon usage in metazoans". Current opinion in genetics & development 12 (6): 640–9. PMID 12433576. doi:10.1016/s0959-437x(02)00353-2. 
  9. Nakamoto T (March 2009). "Evolution and the universality of the mechanism of initiation of protein synthesis". Gene 432 (1–2): 1–6. PMID 19056476. doi:10.1016/j.gene.2008.11.001. 
  10. Ng, PC; Henikoff, S (2006). "Predicting the effects of amino acid substitutions on protein function". Annual Review of Genomics and Human Genetics 7: 61–80. PMID 16824020. doi:10.1146/annurev.genom.7.080505.115630. 
  11. Guo, HH; Choe, J; Loeb, LA (22 June 2004). "Protein tolerance to random amino acid change". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (25): 9205–10. PMID 15197260. doi:10.1073/pnas.0403255101. 
  12. Lewontin, RC (August 1991). "Twenty-five years ago in Genetics: electrophoresis in the development of evolutionary genetics: milestone or millstone?". Genetics 128 (4): 657–62. PMID 1916239. 
  13. 13,0 13,1 13,2 Kimura, Motoo (17 February 1968). "Evolutionary Rate at the Molecular Level". Nature 217 (5129): 624–6. PMID 5637732. doi:10.1038/217624a0. 
  14. Lewontin, RC; Hubby, JL (August 1966). "A molecular approach to the study of genic heterozygosity in natural populations. II. Amount of variation and degree of heterozygosity in natural populations of Drosophila pseudoobscura". Genetics 54 (2): 595–609. PMC 1211186. PMID 5968643. 
  15. 15,0 15,1 15,2 15,3 15,4 15,5 Nei, M (December 2005). "Selectionism and neutralism in molecular evolution". Molecular Biology and Evolution 22 (12): 2318–42. PMC 1513187. PMID 16120807. doi:10.1093/molbev/msi242. 
  16. Tomizawa, J (20 June 2000). "Derivation of the relationship between neutral mutation and fixation solely from the definition of selective neutrality". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (13): 7372–5. PMC 16552. PMID 10861006. doi:10.1073/pnas.97.13.7372. 
  17. Harmon, Luke J.; Braude, Stanton (2009). "12: Conservation of Small Populations: Effective Population Sizes, Inbreeding, and the 50/500 Rule". En Braude, Stanton; Low, Bobbi S. An introduction to methods and models in ecology, evolution, and conservation biology. Princeton University Press. pp. 125–8. ISBN 9780691127248. 
  18. Mace, Georgina M.; Lande, Russell (June 1991). "Assessing Extinction Threats: Toward a Reevaluation of IUCN Threatened Species Categories". Conservation Biology 5 (2): 148–157. JSTOR 2386188. doi:10.1111/j.1523-1739.1991.tb00119.x. 
  19. Ridley, Mark (2004). Evolution (3rd ed.). Blackwell. ISBN 978-1-4051-0345-9. 
  20. Yamazaki, T.; Maruyama, T. (6 October 1972). "Evidence for the Neutral Hypothesis of Protein Polymorphism". Science 178 (4056): 56–58. PMID 5070515. doi:10.1126/science.178.4056.56. 
  21. Nei, M; Graur, D (1984). "Extent of protein polymorphism and the neutral mutation theory". Evolutionary Biology 17: 73–118. doi:10.1007/978-1-4615-6974-9_3. 
  22. Dickerson, RE (1971). "The structures of cytochrome c and the rates of molecular evolution". Journal of Molecular Evolution 1 (1): 26–45. PMID 4377446. doi:10.1007/bf01659392. 
  23. Jacobs, EE; Sanadi, DR (February 1960). "The reversible removal of cytochrome c from mitochondria". The Journal of Biological Chemistry 235 (2): 531–4. PMID 14406362. 
  24. Li, Wen-Hsiung; Gojobori, Takashi; Nei, Masatoshi (16 July 1981). "Pseudogenes as a paradigm of neutral evolution". Nature 292 (5820): 237–9. PMID 7254315. doi:10.1038/292237a0. 
  25. Miyata, T; Yasunaga, T (September 1980). "Molecular evolution of mRNA: a method for estimating evolutionary rates of synonymous and amino acid substitutions from homologous nucleotide sequences and its application". Journal of Molecular Evolution 16 (1): 23–36. PMID 6449605. doi:10.1007/bf01732067. 
  26. McDonald, JH; Kreitman, M (20 June 1991). "Adaptive protein evolution at the Adh locus in Drosophila". Nature 351 (6328): 652–4. PMID 1904993. doi:10.1038/351652a0. 
  27. Egea, R; Casillas, S; Barbadilla, A (1 July 2008). "Standard and generalized McDonald-Kreitman test: a website to detect selection by comparing different classes of DNA sites". Nucleic Acids Research 36 (Web Server issue): W157–62. PMID 18515345. doi:10.1093/nar/gkn337. 
  28. Hellmann, I; Zollner, S; Enard, W; Ebersberger, I; Nickel, B; Paabo, S (May 2003). "Selection on human genes as revealed by comparisons to chimpanzee cDNA". Genome Research 13 (5): 831–7. PMID 12727903. doi:10.1101/gr.944903. 
  29. Zhou, T; Gu, W; Wilke, CO (August 2010). "Detecting positive and purifying selection at synonymous sites in yeast and worm". Molecular Biology and Evolution 27 (8): 1912–22. PMID 20231333. doi:10.1093/molbev/msq077. 
  30. 30,0 30,1 30,2 Bromham, L; Penny, D (March 2003). "The modern molecular clock". Nature Reviews Genetics 4 (3): 216–24. PMID 12610526. doi:10.1038/nrg1020. 
  31. Zuckerkandl, E.; Pauling, L. (1962). "Molecular Disease, Evolution and Genetic Heterogeneity". En Kasha, M.; Pullman, B. Horizons in Biochemistry: Albert Szent-Györgyi dedicatory volume. New York: Academic Press. pp. 189–225. OCLC 174774459. 
  32. Kimura, Motoo; Ohta, Tomoko (March 1971). "On the rate of molecular evolution". Journal of Molecular Evolution 1 (1): 1–17. doi:10.1007/BF01659390. 
  33. Kumar, S (August 2005). "Molecular clocks: four decades of evolution". Nature Reviews Genetics 6 (8): 654–62. PMID 16136655. doi:10.1038/nrg1659. 
  34. Smith, Andrew B.; Peterson, Kevin J. (May 2002). "DATING THE TIME OF ORIGIN OF MAJOR CLADES: Molecular Clocks and the Fossil Record". Annual Review of Earth and Planetary Sciences 30 (1): 65–88. doi:10.1146/annurev.earth.30.091201.140057. 

Véxase taménEditar