Desequilibrio de ligamento

En xenética de poboacións, o desequilibrio de ligamento é unha asociación non aleatoria de alelos en diferentes loci. Dise que os loci están en desequilibrio de ligamento cando a frecuencia da asociación dos seus diferentes alelos é maior ou menor do que se esperaría se os loci fosen independentes e se asociasen aleatoriamente. Se non hai desequilibrio de ligamento entre alelos en diferentes loci dise que están en equilibrio de ligamento.

O desequilibrio de ligamento está influenciado por moitos factores, como a selección, a taxa de recombinación, a taxa de mutación, a deriva xenética, o sistema de apareamento, a estrutura da poboación, e o ligamento xenético. Como resultado, o patrón de desequilibrio de ligamento nun xenoma é un poderoso sinal dos procesos de xenética de poboacións que a están estruturando.

Malia o seu nome, pode existir desequilibrio de ligamento entre alelos situados en diferentes loci que non teñen ningún tipo de ligamento xenético entre eles e independentemente de se as frecuencias alélicas están ou non en equilibrio (non cambian co tempo). Ademais, o desequilibrio de ligamento denomínase ás veces desequilibrio de fase gamética; aínda que o concepto tamén se aplica a organismos con reprodución asexual, polo que non depende da presenza de gametos.

Definición formal

Supoñamos que entre os gametos que se formaron nunha poboación con reprodución sexual, o alelo A aparece cunha frecuencia $p_{A}$ nun locus (é dicir, $p_{A}$ é a proporción de gametos con A no primeiro locus), mentres que nun locus diferente un alelo B aparece cunha frecuencia $p_{B}$. De xeito similar, sexa $p_{AB}$ a frecuencia de aparición de A e B xuntos no mesmo gameto (é dicir, $p_{AB}$ é a frecuencia do haplotipo AB).

A asociación entre os alelos A e B pode ser considerada como completamente aleatoria cando a probabilidade de que A e B aparezan xuntos nun gameto seleccionado ao azar $p_{AB}$ é a probabilidde de que A e B aparezan independentemente no mesmo gameto, o cal vén dado por $p_{A}p_{B}$. Se $p_{AB}$ difire de $p_{A}p_{B}$ por calquera razón, entón hai asociación non aleatoria entre A e B e dicimos que hai desequilibrio de ligamento entre eses alelos.

O nivel de desequilibrio de ligamento entre A e B pode cuantificarse polo coeficiente de desequilibrio de ligamento $D_{AB}$, que se define como

$D_{AB}=p_{AB}-p_{A}p_{B}$.

O desequilibrio de ligamento corresponde a $D_{AB}\neq 0$. No caso de que $D_{AB}=0$ temos que $p_{AB}=p_{A}p_{B}$ e os alelos A e B dise que están en desequilibrio de ligamento. Os subíndices AB en $D_{AB}$ enfatizan que é unha propiedade dos alelos A e B. Diferentes alelos no mesmo loci poden ter diferentes coeficientes de desequilibrio de ligamento.

O desequilibrio de ligamento pode definirse de maneira similar para poboacións asexuais usando frecuencias alélicas da poboación. Ademais, é tamén posible definir o desequilibrio de ligamento entre tres ou máis alelos, aínda que estas asociacións de orde superior non se usan comunmente na práctica.

Medidas de desequilibrio de ligamento derivadas de $D$

O coeficiente de desequilibrio de ligamento $D$ non sempre é unha medida conveniente do desequilibrio de ligamento porque o seu intervalo de posibles valores depende das frecuencias dos alelos aos que se refire. Isto fai difícil comparar o nivel de desequilibrio de ligamento entre diferentes pares de alelos.

Richard Lewontin propuxo normalizar D dividíndoo polo máximo teórico das frecuecnias alélicas observadas da seguinte maneira:

$D'=D/D_{\max }$

onde

$D_{\max }={\begin{cases}\min\{p_{A}p_{B},\,(1-p_{A})(1-p_{B})\}&{\text{cando }}D<0\\\min\{p_{A}(1-p_{B}),\,(1-p_{A})p_{B}\}&{\text{cando }}D>0\end{cases}}$

Unha alternativa a $D'$ é o coeficiente de correlación entre pares de loci, que se expresa como

$r={\frac {D}{\sqrt {p_{A}(1-p_{A})p_{B}(1-p_{B})}}}$.

Exemplo: Dous loci e dous alelos

Consideremos os haplotipos para dous loci A e B con dous alelos cada un (modelo de dous locus e dous alelos). Entón, a seguinte táboa define as frecuencias de cada combinación:

Haplotipo	Frecuencia
$A_{1}B_{1}$	$x_{11}$
$A_{1}B_{2}$	$x_{12}$
$A_{2}B_{1}$	$x_{21}$
$A_{2}B_{2}$	$x_{22}$

Nótese que estas son frecuencias relativas. Poden usarse as frecuencias anteriores para determinar a frecuencia de cada un dos alelos:

Alelo	Frecuencia
$A_{1}$	$p_{1}=x_{11}+x_{12}$
$A_{2}$	$p_{2}=x_{21}+x_{22}$
$B_{1}$	$q_{1}=x_{11}+x_{21}$
$B_{2}$	$q_{2}=x_{12}+x_{22}$

Se os dous loci e os alelos son independentes un do outro, entón podemos expresar a observación da presenza de $A_{1}B_{1}$ como "encóntrase $A_{1}$ e encóntrase $B_{1}$". A táboa superior contén unha listaxe das frecuencias de $A_{1}$, $p_{1}$, e de $B_{1}$, $q_{1}$, polo que a frecuencia de $A_{1}B_{1}$ é $x_{11}$, e segundo as regras estatísticas elementais $x_{11}=p_{1}q_{1}$.

A desviación da frecuencia observada dun haplotipo do esperado é unha cantidade chamada desequilibrio de ligamento e normalménte desígnase como D (en maiúscula):

$D=x_{11}-p_{1}q_{1}$

A seguinte táboa ilustra a relación entre as frecuencias do haplotipo e as frecuencias alélicas e D.

	$A_{1}$	$A_{2}$	Total
$B_{1}$	$x_{11}=p_{1}q_{1}+D$	$x_{21}=p_{2}q_{1}-D$	$q_{1}$
$B_{2}$	$x_{12}=p_{1}q_{2}-D$	$x_{22}=p_{2}q_{2}+D$	$q_{2}$
Total	$p_{1}$	$p_{2}$	$1$

Papel da recombinación

En ausencia de forzas evolutivas distintas do apareamento aleatorio, segregación mendeliana, segregación cromosómica aleatoria, e entrecruzamento cromosómico (é dicir, en ausencia de selección natural, endogamia, e deriva xenética), a medida do desequilibrio de ligamento $D$ converxe a cero no eixe do tempo a unha taxa que depende da magnitude da taxa de recombinación $c$ entre os dous loci.

Usando a notación anterior, $D=x_{11}-p_{1}q_{1}$, podemos demostrar esta converxencia a cero da seguinte meneira: Na seguinte xeración, $x_{11}'$, a frecuencia do haplotipo $A_{1}B_{1}$, convértese en

$x_{11}'=(1-c)\,x_{11}+c\,p_{1}q_{1}$

Isto é así porque unha fracción $(1-c)$ dos haplotipos na descendencia non se recombinou, e son copias dun haplotipo aleatorio dos seus proxenitores. Unha fracción $x_{11}$ deses son $A_{1}B_{1}$. Unha fracción $c$ recombinou eses dous loci. Se os proxenitores son o resultado de apareamento aleatorio, a probabilidade da copia nun locus $A$ tendo o alelo $A_{1}$ é $p_{1}$ e a probabilidade da copia no locus $B$ tendo o alelo $B_{1}$ é $q_{1}$, e como estas copias están inicialmente nos dous gametos que formaron o xenotipo diploide, estes son sucesos independentes polo que as probabilidades poden multiplicarse.

Esta fórmula pode reescribirse como

$x_{11}'-p_{1}q_{1}=(1-c)\,(x_{11}-p_{1}q_{1})$

polo que

$D_{1}=(1-c)\;D_{0}$

onde $D$ na xeración enésima desígnase como $D_{n}$. Así, temos que

$D_{n}=(1-c)^{n}\;D_{0}$.

Se $n\to \infty$, entón $(1-c)^{n}\to 0$, polo que $D_{n}$ converxe a cero.

Se nalgún momento observamos desequilibrio de ligamento, este desaparecerá no futuro debido á recombinación. Porén, canta menor é a distancia entre os dous loci, menor será a velocidade de converxencia de $D$ a cero.

Recursos

Unha comparación de diferentes medidas de LD aparece en Devlin & Risch.

O International HapMap Project permite o estudo de LD en poboacións humanas online^{[Ligazón morta]}. O proxecto Ensembl integra datos HapMap con outra información xenética de dbSNP.

Análise de programas

• PLINK - ferramentas de análise de asociación de xenoma completo, que poden calcular LD entre outras cousas
• LDHat Arquivado 13 de maio de 2016 en Wayback Machine.
• Haploview
• LdCompare Arquivado 31 de maio de 2016 en Wayback Machine.— software de código aberto para o cálculo de LD.
• SNP and Variation Suite- software comercial con gráficos de LD interactivos.
• GOLD - Graphical Overview of Linkage Disequilibrium (GOLD)
• TASSEL -software para avaliar o desequilibrio de ligamento, asociacións de trazos, e patróns evolutivos
• rAggr - encontra marcadores proxy (SNPs e indels) que están en desequilibrio de ligamento cun conxunto de marcadores buscados, usando as bases de datos de xenotipos 1000 Genomes Project e HapMap.

Programas de simulación

• Haploid — unha biblioteca C para a simulación de xenética de poboacións (GPL)

Véxase tamén

Outros artigos

• Principio de Hardy-Weinberg
• Genetic linkage
• Co-adaptation
• Genealogical DNA test
• Tag SNP
• Association Mapping
• Family based QTL mapping

Bibliografía

• Hedrick, Philip W. (2005). Genetics of Populations (3rd ed.). Sudbury, Boston, Toronto, London, Singapore: Jones and Bartlett Publishers. ISBN 0-7637-4772-6. 
• Bibliography: Linkage Disequilibrium Analysis : unha bibliografía de máis de mil artigos sobre desequilibrio de ligamento publicados desde 1918.