Wikipedia

Laminopatía

As laminopatías son un grupo de trastornos xenéticos raros causados por mutacións en xenes que codifican as proteínas que forman a lámina nuclear. Están incluídas dentro do termo xenérico máis amplo das patoloxías da envoltura nuclear (nuclear envelopathies) que se empezou a utilizar no ano 2000 para as doenzas asociadas con defectos da envoltura nuclear.[2] Desde os primeiros informes sobre laminopatías de finais da década de 1990, incrementáronse as investigacións para descubrir en detalle a función vital exercida polas proteínas da envoltura nuclear na integridade da célula e os tecidos animais.

Lámina nuclear normal (a e b) e lámina nuclear mutante (c e d) dun paciente con HGPS, visualizada por inmunofluorescencia. Nótese a forma irregular e chea de vultos dos núcleos laminopáticos.[1]

Síntomas editar

As laminopatías e outras patoloxías da envoltura nuclear teñen síntomas clínicos moi variados, como a distrofia muscular esquelética ou cardíaca, lipodistrofia e diabetes, displasia, dermopatías ou neuropatías, leucodistrofia, e proxeria (envellecemento prematuro). A maioría destes síntomas aparecen despois do nacemento, tipicamente durante a infancia e a adolescencia. Porén, algunhas laminopatías poden orixinar unha morte temperá, e as mutacións da proteína lamina B (xene LMNB1) poden ser letais antes ou no momento do nacemento.[3]

Xenética editar

Os pacientes con laminopatía clásica teñen mutacións no xene que codifica a lamina A/C (xene LMNA).

Máis recentemente, as mutacións na lamina B (xene LMNB2) ou os defectos xenéticos que orixinan cambios na abundancia da lamina B identificáronse como causa de laminopatías.

As mutacións implicadas noutras patoloxías da envoltura nuclear atopáronse en xenees que codificaban proteínas que se unen ás laminas, como o receptor da lamina B (xene LBR), emerina (xene EMD) e proteína 3 que contén o dominio LEM (xene LEMD3) e os encimas que procesan as prelaminas, como a metaloproteinase de zinc STE24 (xene ZMPSTE24).

As mutacións causantes de laminopatías inclúen alelos recesivos e dominantes que presentan raras mutacións de novo que xeran alelos dominantes que non permiten que os seus portadores se reproduzan antes de morreren.

A patoloxía da envoltura nuclear coa frecuencia máis alta nas poboacións humanas é a distrofia muscular de Emery-Dreifuss causada por unha mutación ligada ao X no xene EMD que codifica a emerina e afecta a 1 persoa de cada 100.000.

Acción molecular editar

As laminas son proteínas citoesqueléticas de filamentos intermedios que forman o armazón da lámina nuclear situada xusto debaixo da cara nuclear da envoltura nuclear nas células animais. Están unidas á membrana da envoltura nuclear por medio de áncoras de farnesil e pola interacción coas proteínas da membrana nuclear interna como o receptor da lamina B e a emerina. A lámina nuclear parece ser unha adaptación á mobilidade nos animais, xa que os organismos sésiles como as plantas ou os fungos carecen de laminas,[4] e os síntomas de moitas laminopatías inclúen defectos musculares. As mutacións neses xenes poderían orixinar defectos na ensamblaxe dos filamentos e na súa unión á envoltura nuclear, o que pon en perigo a estabilidade da envoltura nuclear en células e tecidos con estrés físico como as fibras musculares, ósos, pel e tecido conectivo.[5]

O ARN mensaxeiro producido a partir do xene LMNA sofre splicing alternativo e é traducido ás laminas A e C. A lamina A sofre farnesilación para unir así unha áncora de membrana á proteína. Esta versión da proteína tamén se denomina prelamina A. A prelamina A farnesilada é procesada posteriormente a lamina A madura por unha metaloproteinase que retira os últimos 15 aminoácidos e a súa cisteína farnesiada. Isto permite que a lamina A se disocie da membrana da envoltura nuclear e realice a súa funcións no núcleo. As mutacións que causan laminopatías interfiren con estes procesos a diferentes niveis.

Mutacións editar

As mutacións de cambio de sentido (cambia un aminoácido) nos dominios de cola e bastón da lamina A/C son a causa dun amplo conxunto de trastornos xenéticos, que suxiren que a proteína lamina A/C contén dominios funcionais distintos que son esenciais para o mantemento e integridade de diferentes liñaxes de células. A interacción entre a lamina A e a proteína da envoltura nuclear emerina parece ser crucial nas células musculares, xa que certas mutacións na lamina que imitan mutacións na emerina causan a distrofia muscular de Emery-Dreifuss. Diferentes mutacións orixinan alelos negativos dominantes e recesivos. As mutacións no dominio bastón da lamina que causan unha incorrecta localización da lamina A e a emerina danse en pacientes con formas dominantes autosómicas de distrofia muscular e cardiomiopatías.

A maioría das mutacións na lamina B parecen ser letais, e as mutacións na lamina B1 causan a morte ao nacer en ratos.[3] En 2006, identificáronse mutacións de cambio de sentido na lamina B2 en pacientes cunha lipodistrofia parcial adquirida.[6]

A mutación máis común na lamina A/C é a substitución homocigótica Arg527His (a arxinina substitúe á histidina na posición 527) no exón 9 do xene LMNA.[7] Outras mutacións coñecidas son Ala529Val e Arg527His/Val440Met.[8] Ademais, algunhas mutacións como Arg527Cys, Lys542Asn, Arg471Cys, Thr528Met/Met540Thr, e Arg471Cys/Arg527Cys, Arg527Leu dan lugar a unha displasia mandibuloacral con características similares ás da proxeria.[9]

Defectos de splicing editar

As mutacións que causan proxeria presentan defectos no splicing do ARNm de LMNA, polo que producen unha proteína lamina A anormal, tamén coñecida como proxerina. As mutacións activan un sitio de empalme críptico no exón 11 do xene, e dese modo causan a deleción do sitio de procesamento da prelamina A.[10] Isto ten como resultado unha acumulación de proxerina que non pode madurar a lamina A, o que produce un núcleo con forma anormal. O splicing incorrecto leva tamén a unha perda parcial ou completa do exón 11 e produce unha prelamina A truncada na dermopatía restritiva letal neonatal.[11]

Defectos de procesamento editar

Como a metaloproteinase STE24 é necesaria para procesar a prelamina A en lamina A madura, as mutacións neste xene que eliminan a actividade de protease causan defectos similares aos das laminopatías orixinados pola prelamina A con sitios de procesamento truncados. Os síntomas nos pacientes coa mutación ZMPSTE24 van desde displasia mandibuloacral, aspecto proxeroide, e lipodistrofia xeneralizada ata dermopatía restritiva letal infantil.

Efectos de dosificación de xenes editar

No caso da leucodistrofia autosómica dominante, a doenza está asociada cunha duplicación do xene da lamina B LMNB1. A dosificación exacta da lamina B nas células parece ser esencial para a integridade nuclear, xa que un incremento da expresión da lamina B causa un fenotipo dexenerativo en Drosophila e orixina unha morfoloxía nuclear anormal.[12]

Anticorpos autoinmunes editar

Os anticorpos contra a lamina B foron implicados en doenzas autoinmunes e posiblemente están implicadas na esclerose múltiple.[12]

Tratamento e desenvolvemento de fármacos editar

Actualmente, non hai curación para as laminopatías e os tratamentos son en gran medida sintomáticos e de mantemento. A terapia física e a cirurxía ortopédica correctiva poden ser de axuda para pacientes con distrofia muscular. Os problemas cardíacos que aparecen nalgunhas laminopatías poden necesitar a colocación dun marcapasos cardíaco. O tratamento das neuropatías pode incuír medicación contra os ataques epilépticos e a espasticidade.

Os recentes progresos realizados no descubrimento dos mecanismos moleculares da formación de proxerina tóxica en laminopatías que causan un envellecemento prematuro abriron un campo para o desenvolvemento de tratamentos dirixidos a unha diana molecular. A farnesilación da prelamina A e a súa forma patolóxica proxerina lévaa a cabo o encima farnesil transferase. Poden utilizarse inhibidores da farnesil transferase (FTIs) eficazmente para reducir os síntomas en dous sistemas modelo de ratos para a proxeria e para reverter a morfoloxía nuclear anormal en cultivos celulares proxeroides. Dous FTIs orais, lonafarnib e tipifarnib, xa se están a usar como medicación antitumoral en humanos e poden converterse nunha vía para tratar os nenos que padecen proxeria laminopática. Os fármacos de bisfosfato que conteñen nitróxeno usados no tratamento da osteoporose reducen a produción de farnesildifosfato e dese modo tamén a farnesilación da prelamina A. Os ensaios que se fagan con estes fármacos poderían probar que son tamén útiles contra a proxeria. O uso de oligonucleótidos antisentido para inhibir a síntese da proxerina en célula afectadas é outra posible vía a seguir nas actuais investigacións sobre o desenvolvemento de fármacos antiproxerina.[13][14]

Lista de laminopatías coñecidas e outras patoloxías da envoltura nuclear editar

Síndrome OMIM ID Síntomas Mutación en Identificado en
Síndrome de Werner atípica 277700 Proxeria cun aumento da gravidade comparada coa síndrome de Werner normal Lamina A/C 2003[15]
Síndrome de Barraquer-Simons 608709 Lipodistrofia Lamina B 2006[6]
Síndrome de Buschke-Ollendorff 166700 Displasia esquelética, lesións cutáneas Proteína 3 que contén o dominio LEM (proteína de unión á lamina) 2004[16]
Cardiomiopatía Lamina A/C 1999[17]
Cardiomiopatía, dilatada, con miopatía de cuadríceps 607920 Cardiomiopatía Lamina A/C 2003[18]
Enfermidade de Charcot-Marie-Tooth, axonal, tipo 2B1 605588 Neuropatía Lamina A/C 2002[19]
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss, ligada ao X (EDMD) 310300 Distrofia muscular esquelética e cardíaca Emerina (proteína de unión á lamina) 1996,[20] 2000[21]
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss, dominante autosómica (EDMD2) 181350 Distrofia muscular esquelética e cardíaca Lamina A/C 1999[22]
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss, autosómica recesiva (EDMD3) 604929 Distrofia muscular esquelética e cardíaca Lamina A/C 2000[23]
Lipodistrofia parcial familiar de tipo Dunnigan (FPLD) 151660 Diabetes lipoatrófica Lamina A/C 2002[24]
Displasia de Greenberg 215140 Displasia esquelética Receptor da lamina B 2003[25]
Síndrome de proxeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) 176670 Proxeria Lamina A/C 2003[10]
Leucodistrofia, desmielinizante, de comezo na idade adulta, dominante autosómica (ADLD) 169500 Trastorno de desmielinización progresiva que afecta ao sistema nervioso central Lamina B (duplicación xénica en tándem) 2006[12]
Distrofia muscular da cinturas tipo 1B (LGMD1B) 159001 Distrofia muscular de cadeiras e ombreiros, cardiomiopatía Lamina A/C 2000[26]
Lipoatrofia con diabetes, esteatose hepática, cardiomiopatía hipertrófica, e pápulas leucomelanodérmicas (LDHCP) 608056 Diabetes lipoatrófica, fígado graxo, cardiomiopatía hipertrófica, lesións cutáneas Lamina A/C 2003[27]
Displasia mandibuloacral con lipodistrofia de tipo A (MADA) 248370 Displasia e lipodistrofia Lamina A/C 2002[7]
Displasia mandibuloacral con lipodistrofia de tipo B (MADB) 608612 Displasia e lipodistrofia Metaloprotease de zinc STE24 (encima procesador da prelamina) 2003[28]
Anomalía de Pelger-Huet (PHA) 169400 Mielodisplasia Receptor da lamina B 2002[29]
Enfermidade de Pelizaeus-Merzbacher, de comezo na idade adulta, autosómica dominante 169500 Leucodistrofia Lamina B 2006[12]
Dermopatía restritiva, letal 275210 Dermopatía Lamina A/C ou metaloprotease de zinc STE24 (encima procesador da prelamina) 2004[11]

Notas editar

  1. ↑ Paradisi M, McClintock D, Boguslavsky RL, Pedicelli C, Worman HJ, Djabali K. (2005). "Dermal fibroblasts in Hutchinson-Gilford progeria syndrome with the lamin A G608G mutation have dysmorphic nuclei and are hypersensitive to heat stress". BMC Cell Biol. 6: 27. PMC 1183198. PMID 15982412. doi:10.1186/1471-2121-6-27. 
  2. ↑ Nagano A, Arahata K (2000). "Nuclear envelope proteins and associated diseases". Curr. Opin. Neurol. 13 (5): 533–9. PMID 11073359. doi:10.1097/00019052-200010000-00005. 
  3. ↑ 3,0 3,1 Vergnes L, Peterfy M, Bergo MO, Young SG, Reue K (2004). "Lamin B1 is required for mouse development and nuclear integrity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (28): 10428–33. PMC 478588. PMID 15232008. doi:10.1073/pnas.0401424101. 
  4. ↑ Mans BJ, Anantharaman V, Aravind L, Koonin EV (2004). "Comparative genomics, evolution and origins of the nuclear envelope and nuclear pore complex". Cell Cycle 3 (12): 1612–37. PMID 15611647. 
  5. ↑ Houben F, Ramaekers FC, Snoeckx LH, Broers JL (May 2007). "Role of nuclear lamina-cytoskeleton interactions in the maintenance of cellular strength". Biochim. Biophys. Acta 1773 (5): 675–86. PMID 17050008. doi:10.1016/j.bbamcr.2006.09.018. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Hegele RA, Cao H, Liu DM, Costain GA, Charlton-Menys V, Rodger NW, Durrington PN (2006). "Sequencing of the reannotated LMNB2 gene reveals novel mutations in patients with acquired partial lipodystrophy". Am. J. Hum. Genet. 79 (2): 383–9. PMC 1559499. PMID 16826530. doi:10.1086/505885. 
  7. ↑ 7,0 7,1 Novelli G, Muchir A, Sangiuolo F, Helbling-Leclerc A, D'Apice MR, Massart C, Capon F, Sbraccia P, Federici M, Lauro R, Tudisco C, Pallotta R, Scarano G, Dallapiccola B, Merlini L, Bonne G (2002). "Mandibuloacral dysplasia is caused by a mutation in LMNA-encoding lamin A/C". Am. J. Hum. Genet. 71 (2): 426–31. PMC 379176. PMID 12075506. doi:10.1086/341908. 
  8. ↑ Zirn B, Kress W, Grimm T, Berthold LD; et al. (2008). "Association of homozygous LMNA mutation R471C with new phenotype: mandibuloacral dysplasia, progeria, and rigid spine muscular dystrophy.". Am J Med Genet A 146A: 1049–1054. doi:10.1002/ajmg.a.32259pmid=18348272. 
  9. ↑ Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M (2012). "A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome.". Eur J Hum Genet. 20 (11): 1134–40. PMC 3476705. PMID 22549407. doi:10.1038/ejhg.2012.77. 
  10. ↑ 10,0 10,1 Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, Glynn MW, Singer J, Scott L, Erdos MR, Robbins CM, Moses TY, Berglund P, Dutra A, Pak E, Durkin S, Csoka AB, Boehnke M, Glover TW, Collins FS (2003). "Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome". Nature 423 (6937): 293–8. PMID 12714972. doi:10.1038/nature01629. 
  11. ↑ 11,0 11,1 Navarro CL, De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Boccaccio I, Boyer A, Genevieve D, Hadj-Rabia S, Gaudy-Marqueste C, Smitt HS, Vabres P, Faivre L, Verloes A, Van Essen T, Flori E, Hennekam R, Beemer FA, Laurent N, Le Merrer M, Cau P, Levy N (2004). "Lamin A and ZMPSTE24 (FACE-1) defects cause nuclear disorganization and identity restrictive dermopathy as a lethal neonatal laminopathy". Hum. Molec. Genet. 13 (20): 2493–2503. PMID 15317753. doi:10.1093/hmg/ddh265. 
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 12,3 Padiath QS, Saigoh K, Schiffmann R, Asahara H, Yamada T, Koeppen A, Hogan K, Ptacek LJ, Fu Y-H (2006). "Lamin B1 duplications cause autosomal dominant leukodystrophy". Nature Genetics 38 (10): 1114–1123. PMID 16951681. doi:10.1038/ng1872. 
  13. ↑ Rusinal AE, Sinensky MS (2006). "Farnesylated lamins, progeroid syndromes and farnesyl transferase inhibitors". J. Cell Sci. 119 (Pt 16): 3265–72. PMID 16899817. doi:10.1242/jcs.03156. 
  14. ↑ Meta M, Yang SH, Bergo MO, Fong LG, Young SG (2006). "Protein farnesyltransferase inhibitors and progeria". Trends Mol. Med. 12 (10): 480–7. PMID 16942914. doi:10.1016/j.molmed.2006.08.006. 
  15. ↑ Chen L, Lee L, Kudlow BA, Dos Santos HG, Sletvold O, Shafeghati Y, Botha EG, Garg E, Hanson NB, Martin GM, Mian IS, Kennedy BK, Oshima J (2003). "LMNA mutations in atypical Werner's syndrome". Lancet 362 (9382): 440–5. PMID 12927431. doi:10.1016/S0140-6736(03)14069-X. 
  16. ↑ Hellemans J, Preobrazhenska O, Willaert A, Debeer P, Verdonk PCM, Costa T, Janssens K, Menten B, Van Roy N, Vermeulen SJT, Savarirayan R, Van Hul W, and 9 others (2004). "Loss-of-function mutations in LEMD3 result in osteopoikilosis, Buschke-Ollendorff syndrome and melorheostosis". Nature Genetics 36 (11): 1213–8. PMID 15489854. doi:10.1038/ng1453. 
  17. ↑ Fatkin D, MacRae C, Sasaki T, Wolff MR, Porcu M, Frenneaux M, Atherton J, Vidaillet HJ, Spudich S, De Girolami U, Seidman JG, Seidman CE (1999). "Missense mutations in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction-system disease". New Eng. J. Med. 341 (23): 1715–24. PMID 10580070. doi:10.1056/NEJM199912023412302. 
  18. ↑ Charniot JC, Pascal C, Bouchier C, Sebillon P, Salama J, Duboscq-Bidot L, Peuchmaurd M, Desnos M, Artigou JY, Komajda M (2003). "Functional consequences of an LMNA mutation associated with a new cardiac and non-cardiac phenotype". Hum. Mutat. 21 (5): 473–81. PMID 12673789. doi:10.1002/humu.10170. 
  19. ↑ De Sandre-Giovannoli A, Chaouch M, Kozlov S, Vallat JM, Tazir M, Kassouri N, Szepetowski P, Hammadouche T, Vandenberghe A, Stewart CL, Grid D, Levy N (2002). "Homozygous defects in LMNA, encoding lamin A/C nuclear-envelope proteins, cause autosomal recessive axonal neuropathy in human (Charcot-Marie-Tooth disorder type 2) and mouse". Am. J. Hum. Genet. 70 (3): 726–36. PMC 384949. PMID 11799477. doi:10.1086/339274. 
  20. ↑ Manilal S, Nguyen TM, Sewry CA, Morris GE (1996). "The Emery-Dreifuss muscular dystrophy protein, emerin, is a nuclear membrane protein.". Hum. Mol. Genet. 5 (6): 801–8. PMID 8776595. doi:10.1093/hmg/5.6.801. 
  21. ↑ Clements L, Manilal S, Love DR, Morris GE (2000). "Direct interaction between emerin and lamin A". Biochem. Biophys. Res. Commun. 267 (3): 709–14. PMID 10673356. doi:10.1006/bbrc.1999.2023. 
  22. ↑ Bonne G, Di Barletta MR, Varnous S, Becane HM, Hammouda EH, Merlini L, Muntoni F, Greenberg CR, Gary F, Urtizberea JA, Duboc D, Fardeau M, Toniolo D, Schwartz K (1999). "Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy". Nature Genetics 21 (3): 285–8. PMID 10080180. doi:10.1038/6799. 
  23. ↑ Raffaele di Barletta M, Ricci E, Galluzzi G, Tonali P, Mora M, Morandi L, Romorini A, Voit T, Orstavik KH, Merlini L, Trevisan C, Biancalana V, Housmanowa-Petrusewicz I, Bione S, Ricotti R, Schwartz K, Bonne G, Toniolo D (2000). "Different mutations in the LMNA gene cause autosomal dominant and autosomal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy". Am. J. Hum. Genet. 66 (4): 1407–12. PMC 1288205. PMID 10739764. doi:10.1086/302869. 
  24. ↑ Cao H, Hegele RA (2002). "Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy". Hum. Molec. Genet. 9 (1): 109–12. PMID 10587585. doi:10.1093/hmg/9.1.109. 
  25. ↑ Waterham HR, Koster J, Mooyer P, van Noort G, Kelley RI, Wilcox WR, Wanders RJA, Hennekam RCM, Oosterwijk JC (2003). "Autosomal recessive HEM/Greenberg skeletal dysplasia is caused by 3-beta-hydroxysterol delta(14)-reductase deficiency due to mutations in the lamin B receptor gene". Am. J. Hum. Genet. 72 (4): 1013–17. PMC 1180330. PMID 12618959. doi:10.1086/373938. 
  26. ↑ Muchir A, Bonne G, van der Kooi AJ, van Meegen M, Baas F, Bolhuis PA, de Visser M, Schwartz K (2000). "Identification of mutations in the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction disturbances (LGMD1B)". Hum. Molec. Genet. 9 (9): 1453–9. PMID 10814726. doi:10.1093/hmg/9.9.1453. 
  27. ↑ Caux F, Dubosclard E, Lascols O, Buendia B, Chazouilleres O, Cohen A, Courvalin JC, Laroche L, Capeau J, Vigouroux C, Christin-Maitre S (2003). "A new clinical condition linked to a novel mutation in lamins A and C with generalized lipoatrophy, insulin-resistant diabetes, disseminated leukomelanodermic papules, liver steatosis, and cardiomyopathy". J. Clin. Endocr. Metab. 88 (3): 1006–13. PMID 12629077. doi:10.1210/jc.2002-021506. 
  28. ↑ Agarwal AK, Fryns JP, Auchus RJ, Garg A (2003). "Zinc metalloproteinase, ZMPSTE24, is mutated in mandibuloacral dysplasia". Hum. Molec. Genet. 12 (16): 1995–2001. PMID 12913070. doi:10.1093/hmg/ddg213. 
  29. ↑ Hoffmann K, Dreger CK, Olins AL, Olins DE, Shultz LD, Lucke B, Karl H, Kaps R, Muller D, Vaya A, Aznar J, Ware RE, Cruz NS, Lindner TH, Herrmann H, Reis A, Sperling K (2002). "Mutations in the gene encoding the lamin B receptor produce an altered nuclear morphology in granulocytes (Pelger-Huet anomaly)". Nature Genetics 31 (4): 410–4. PMID 12118250. doi:10.1038/ng925. 

Véxase tamén editar

Ligazóns externas editar

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Laminopatía&oldid=5569363»