Abrir o menú principal
Para a proba microbiolóxica ver proba do indol.

O indol é un composto orgánico heterocíclico aromático. Ten unha estrutura bicíclica, constituída por un anel hexagonal de benceno fusionado cun anel pentagonal pirrol que contén nitróxeno. O indol está amplamente distribuído nos ambientes naturais, xa que poden producilo diversas bacterias. Como molécula de sinalización celular o indol regula varios aspectos a fisioloxía bacteriana, como a formación de esporas, estabilidade dos plásmidos, resistencia aos fármacos, formación de biopelículas, e a virulencia.[1] Un importante derivado do indol é o aminoácido triptófano, o cal é o precursor do neurotransmisor serotonina.[2]

Indol
Fórmula esquelética do indol con esquema numerado
Modelo de bólas e paus do indol Modelo de recheo de espazos do indol
Identificadores
Número CAS 120-72-9
PubChem 798
ChemSpider 776
UNII 8724FJW4M5
KEGG C00463
ChEBI CHEBI:16881
ChEMBL CHEMBL15844
Número RTECS NL2450000
Imaxes 3D Jmol Image 1
Propiedades
Fórmula molecular C8H7N
Masa molecular 117,15 g/mol
Aspecto Sólido branco
Densidade 1,1747 g/cm3, sólido
Punto de fusión 52–54 °C
Punto de ebulición 253–254 °C (526 K)
Solubilidade en auga 0,19 g/100 ml (20 °C)
Soluble en auga quente
Acidez (pKa) 16,2
(21,0 en DMSO)
Basicidade (pKb) 17,6
Estrutura
Estrutura cristalina Pna21
Forma da molécula Plana
Momento dipolar 2,11 D en benceno
Perigosidade
MSDS [3]
Declaracións R/S R: 21/22-37/38-41-50/53
S: 26-36/37/39-60-61
Punto de inflamabilidade 121 °C; 250 °F; 394 K
Compostos relacionados
compostos
aromáticos
relacionados
benceno, benzofurano,
carbazol, carbolina,
indeno, indolina,
isatina, metilindol,
oxindol, pirrol,
excatol

Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

Propiedades xerais e distribuciónEditar

O indol é sólido a temperaturas moderadas. O indol poden producilo moitas bacterias como produto de degradación do aminoácido triptófano. Está presente de forma natural nas feces humanas e ten un intenso cheiro fecal. Porén, a concentracións moi baixas ten un aroma floral,[3] e é un constituínte de moitos recendos de flores (como o das flores de laranxeira) e perfumes. Tamén aparece no alcatrán de hulla.

Cando funciona como substituínte denomínase indolil (ou ás veces indol-).

O indol pode sufrir substitución electrofílica, principalmente na posición 3. Os indois substituídos son elementos estruturais (e para algúns compostos os precursores sintéticos) dos alcaloides derivados do triptófano triptaminas, como o neurotransmisor serotonina, e a melatonina. Outros compostos indólicos son a hormona vexetal auxina (ácido indolil-3-acético, IAA), triptofol, o fármaco antiinflamatorio indometacina, o betabloqueante pindolol, e o alucinóxeno natural dimetiltriptamina.

O nome indol procede da fusión das palabras indigo e oleum, xa que o indol illouse primeiramente tratando a tintura índigo con aceite (oleum). A terminación ol non se refire, pois, aos alcohois.

HistoriaEditar

 
Estrutura orixinal de Baeyer para o indol, ano 1869.

A química do indol empezou a desenvolverse co estudo da tintura índigo. O índigo pode converterse en isatina e despois en oxindol. Máis tarde, en 1866, Adolf von Baeyer reduciu o oxindol a indol utilizando po de cinc.[4] En 1869, este investigador propuxo unha fórmula para o indol (imaxe á esquerda).[5]

Certos derivados do indol foron importantes tinturas para uso industrial ata o final do século XIX. Na década de 1930, intensificouse o interese polo indol cando se chegou a saber que o núcleo do indol está presente en moitos alcaloides importantes, e no triptófano e as auxinas, e esta segue sendo unha área de activa investigación hoxe en día.[6]

BiosínteseEditar

O indol biosintetízase por medio do antranilato.[2] Condénsase coa serina por medio da adición de Michael do indol ao PLP-aminoacrilato.

 
O indol prodúcese por medio do antranilato e é alquilado para dar o aminoácido triptófano.

O indol é o principal constituínte do alcatrán de hulla, e a fracción de destilación a 220–260 °C é a principal fonte industrial deste produto.

Rutas sintéticasEditar

O indol e os seus derivados poden tamén sintetizarse por diversos métodos.[7][8][9]

A principais rutas de síntese industrial do indol empezan a partir da anilina por medio dunha reacción en fase de vapor co etilén glicol en presenza de catalizadores:

 

En xeral, as reaccións realízanse entre os 200 e os 500 °C. Os rendementos poden chegar ao 60%. Outros precursores do indol son a formiltoluidina, a 2-etilanilina, e o 2-(2-nitrofenil)etanol, todos os cales sofren ciclacións.[10] Desenvolvéronse moitos outros métodos aplicables.

Síntese do indol de Leimgruber-BatchoEditar

 

A síntese de indol de Leimgruber-Batcho é un método eficiente de sintetizar indol e indois substituídos. Divulgado orixinalmente nunha patente en 1976, este método ten un alto rendemento e pode xerar indois substituídos. Este método é especialmente popular na industria farmacéutica, na cal moitos fármacos están feitos de indois especificamente substituídos.

Síntese de indol de FischerEditar

 
 
Síntese de indol axudado por microondas nun só recipiente a partir de fenilhidrazina e ácido pirúvico.

Un dos métodos máis antigos e máis fiables para a síntese de indois substituídos é a síntese de indol de Fischer, desenvolvida en 1883 por Emil Fischer. Aínda que a síntese do propio indol é complicada utilizando o método de Fischer, este utilízase a miúdo para xerar indois substituídos nas posicións 2- e 3. Porén, o indol pode tamén sintetizarse polo método de Fischer facendo reaccionar fenilhidrazina con ácido pirúvico seguindo coa descarboxilación do ácido indol-2-carboxílico formado. Isto realizouse nunha síntese nun só recipiente utilizando irradiación con microondas.[11]

Outras reaccións formadoras de indolEditar

Reaccións químicas do indolEditar

BasicidadeEditar

A diferenza da maioría das aminas, o indol non é básico. A situación dos enlaces é completamente análoga á do pirrol. Cómpren ácidos moi fortes como o ácido clorhídrico para protonar o indol. A forma protonada ten unha pKa de −3,6. A sensibilidade de moitos compostos indólicos (por exemplo, as triptaminas) en condicións ácidas débese a esta protonación.

Substitución electrofílicaEditar

A posición máis reactiva no indol para unha substitución aromática electrofílica é C-3, a cal é 1013 veces máis reactiva en certas reaccións que o benceno. Por exemplo, é alquilado por unha serina fosforilada na biosíntese do aminoácido triptófano (ver figura máis arriba). A reacción de formilación de Vilsmeier-Haack do indol[14] ten lugar a temperaturas moderadas exclusivamente en C-3. Como o anel pirrólico é a porción máis reactiva do indol, a substitución electrofílica do anel carbocíclico (benceno) pode ter lugar só despois de que son substituídos N-1, C-2, e C-3.

 
Formilación de Vilsmeyer-Haack do indol.

A gramina é un útil intermediario sintético que se produce pola reacción de Mannich do indol con dimetilamina e formaldehido. É o precursor do ácido indol-acético e do triptófano sintético.

 
Síntese de gramina a partir do indol.

Acidez do N-H e complexos anión indol organometálicosEditar

O centro N-H ten un pKa de 21 en DMSO, polo que cómpren bases moi fortes como o hidruro de sodio ou o butil litio e condicións libres de auga para completar a desprotonación. Os derivados alcali metal resultantes poden reaccionar de dúas maneiras. Os sales máis iónicos como os compostos de sodio ou potasio tenden a reaccionar con electrófilos no nitróxeno-1, mentres que os compostos, máis covalentes, de magnesio (reactivos de Grignard de indol) e, especialmente, os complexos de cinc tenden a reaccionar no carbono-3 (ver figura de máis abaixo). De xeito análogo, solventes apróticos polares como a DMF e o DMSO tenden a favorecer o ataque sobre o nitróxeno, mentres que os solventes non polares como o tolueno favorecen o ataque en C-3.[15]

 

Acidez do carbono e litiación C-2Editar

Despois do protón do N-H, o hidróxeno en C-2 é o seguinte protón máis ácido do indol. A reacción de indois con N protexido co butil litio ou coa litio diisopropilamida causan a litiación exclusivamente na posición C-2. Este forte nucleófilo pode despois utilizarse como tal con outros electrófilos.

Bergman e Venemalm desenvolveron unha técnica para litiar a posición 2 de indois non substituídos.[16]

 
Litiación na posición 2 do indol.

Alan Katritzky desenvolveu outra técnica para a litiación na posición 2 de indois non substituídos.[17]

Oxidación do indolEditar

Debido á natureza rica en electróns do indol, é unha molécula facilmente oxidable. Oxidantes simples como a N-bromosuccinimida oxidan selectivamente o indol (1 na figura) a oxindol (4 e 5).

 
Oxidación do indol pola N-bromosuccinimida.

Cycloadicións do indolEditar

Só o enlace pi de C-2 e C-3 do indol pode experimentar reaccións de cicloadición. As variantes intramoleculares son a miúdo de maior rendemento que as cicloadicións intermoleculares. Por exemplo, Padwa et al.[18] desenvolveron esta reacción de Diels-Alder para formar intermediarios de estricnina avanzados. Neste caso, o 2-aminofurano é o dieno, mentres que o indol é o dienófilo. Os indois tamén sofren cicloadicións intramoleculares [2+3] e [2+2].

 
Exemplo dunha cicloadición de indol.

Malia os rendementos mediocres que se obteñen, as cicloadicións intermoleculares de derivados do indol están ben documentadas.[19][20] [21]Un exemplo é a reacción de Pictet-Spengler entre derivados do triptófano e aldehidos.[22] A reacción de Pictet-Spengler de derivados do indol, como o triptófano, orixina como produtos unha mestura de diastereómeros. A formación de múltiples produtos reduce o rendemento químico do produto desexado.

AplicaciónsEditar

O aceite esencial natural de xasmín, utilizado na industria do perfume, contén arredor dun 2,5% de indol. Como obter 1 kg de aceite natural require o procesamento de varios millóns de flores de xasmín e costa arredor de 10.000 dólares, o indol (entre outras cousas) utilízase na produción do aceite de xasmín sintético (que costa arredor de mil veces menos).

Proba do indolEditar

Artigo principal: Proba do indol.

Para a identificación de bacterias unha das probas bioquímicas que se utiliza é a proba do indol. Consiste en ver se a bacteria ten ou non o encima triptofanase, que transforma o triptófano en indol. A presenza de indol ponse de manifesto ao engadir un reactivo ao caldo de cultivo, que causa un cambio de cor.

NotasEditar

  1. Lee, Jin-Hyung; Lee, Jintae (2010). "Indole as an intercellular signal in microbial communities". FEMS Microbiology Reviews. ISSN 0168-6445. doi:10.1111/j.1574-6976.2009.00204.x. 
  2. 2,0 2,1 2.^ a b Nelson, David L.; Cox, Michael M. (2005), Principles of Biochemistry (4th ed.), New York: W. H. Freeman, ISBN 0-7167-4339-6
  3. http://www.leffingwell.com/olfact5.htm
  4. Baeyer, A. (1866). "Ueber die Reduction aromatischer Verbindungen mittelst Zinkstaub". Ann. 140 (3): 295. doi:10.1002/jlac.18661400306. 
  5. Baeyer, A.; Emmerling, A. (1869). "Synthese des Indols". Chemische Berichte 2: 679. doi:10.1002/cber.186900201268. 
  6. R. B. Van Order, H. G. Lindwall (1942). "Indole". Chem. Rev. 30: 69–96. doi:10.1021/cr60095a004. 
  7. Gribble G. W. (2000). "Recent developments in indole ring synthesis—methodology and applications". J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (7): 1045. doi:10.1039/a909834h. 
  8. Cacchi, S.; Fabrizi, G. (2005). "Synthesis and Functionalization of Indoles Through Palladium-catalyzed Reactions". Chem. Rev. 105 (7): 2873. PMID 16011327. doi:10.1021/cr040639b. 
  9. Humphrey, G. R.; Kuethe, J. T. (2006). "Practical Methodologies for the Synthesis of Indoles". Chem. Rev. 106 (7): 2875. PMID 16836303. doi:10.1021/cr0505270. 
  10. Gerd Collin and Hartmut Höke “Indole” Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 2002, Wiley-VCH, Weinheim. DOI 10.1002/14356007.a14_167 [1].
  11. Bratulescu, George (2008). "A new and efficient one-pot synthesis of indoles". Tetrahedron Letters 49 (6): 984. doi:10.1016/j.tetlet.2007.12.015. 
  12. Diels, Otto; Reese, Johannes (1934). "Synthesen in der hydroaromatischen Reihe. XX. Über die Anlagerung von Acetylen-dicarbonsäureester an Hydrazobenzol". Ann. 511: 168. doi:10.1002/jlac.19345110114. 
  13. Ernest H. Huntress, Joseph Bornstein, and William M. Hearon (1956). "An Extension of the Diels-Reese Reaction". J. Am. Chem. Soc. 78 (10): 2225. doi:10.1021/ja01591a055. 
  14. James, P. N.; Snyder, H. R. (1959). "Indole-3-aldehyde". Organic Syntheses 39: 30. 
  15. Heaney, H.; Ley, S. V. (1974). "1-Benzylindole". Organic Syntheses 54: 58. 
  16. Bergman, J.; Venemalm, L. (1992). "Efficient synthesis of 2-chloro-, 2-bromo-, and 2-iodoindole". J. Org. Chem. 57 (8): 2495. doi:10.1021/jo00034a058. 
  17. Alan R. Katritzky, Jianqing Li, Christian V. Stevens (1995). "Facile Synthesis of 2-Substituted Indoles and Indolo[3,2-b]carbazoles from 2-(Benzotriazol-1-ylmethyl)indole". J. Org. Chem. 60 (11): 3401–3404. doi:10.1021/jo00116a026. 
  18. Lynch, S. M. ; Bur, S. K.; Padwa, A. (2002). "Intramolecular Amidofuran Cycloadditions across an Indole π-Bond: An Efficient Approach to the Aspidosperma and Strychnos ABCE Core". Org. Lett. 4 (26): 4643. PMID 12489950. doi:10.1021/ol027024q. 
  19. Cox, E. D.; Cook, J. M. (1995). "The Pictet-Spengler condensation: a new direction for an old reaction". Chemical Reviews 95 (6): 1797–1842. doi:10.1021/cr00038a004. [2]
  20. Gremmen, C.; Willemse, B.; Wanner, M. J.; Koomen, G.-J. (2000). "Enantiopure Tetrahydro-β-carbolines via Pictet-Spengler Reactions with N-Sulfinyl Tryptamines". Org. Lett. 2 (13): 1955–1958. doi:10.1021/ol006034t. 
  21. Larghi, Enrique L.; Amongero, Marcela; Bracca, Andrea B. J.; Kaufman, Teodoro S. (2005-10-07). "The intermolecular Pictet-Spengler condensation with chiral carbonyl derivatives in the stereoselective syntheses of optically-active isoquinoline and indole alkaloids". ARKIVOC. Commemorative Issue in Honor of Prof. Rosa Lederkremer on the occasion of her 70th anniversary (2005-10-19) 2005 (12): 98–153. doi:10.3998/ark.5550190.0006.c09. 
  22. Bonnet, D.; Ganesan, A. (2002). "Solid-Phase Synthesis of Tetrahydro-β-carbolinehydantoins via the N-Acyliminium Pictet-Spengler Reaction and Cyclative Cleavage". J. Comb. Chem. 4 (6): 546–548. doi:10.1021/cc020026h. 
Referencias xerais
  • Indoles Part One, W. J. Houlihan (ed.), Wiley Interscience, New York, 1972.
  • Sundberg, R. J. (1996). Indoles. San Diego: Academic Press. ISBN 0-12-676945-1. 
  • Joule, J. A.; Mills, K. (2000). Heterocyclic Chemistry. Oxford, UK: Blackwell Science. ISBN 0-632-05453-0. 
  • Joule, J., In Science of Synthesis, Thomas, E. J., Ed.; Thieme: Stuttgart, (2000); Vol. 10, p. 361. ISBN 3-13-112241-2 (GTV); ISBN 0-86577-949-X (TNY).
  • Schoenherr, H.; Leighton, J. L. Direct and Highly Enantioselective Iso-Pictet-Spengler Reactions with alpha-Ketoamides: Access to Underexplored Indole Core Structures. Org. Lett. 2012, 14, 2610.

Véxase taménEditar

Outros artigosEditar

Ligazóns externasEditar