Wikipedia

Huntingtina

A huntingtina (Htt) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene HTT do cromosoma 4, tamén coñecido como xene IT15 (do inglés interesting transcript 15, transcrito interesante 15).[1] A mutación do xene HTT é a causa da enfermidade de Huntington, e foi investigada por este papel e tamén pola súa implicación no almacenamento da memoria a longo prazo.[2]

HTT
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 4 p16.3
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
3064 15194
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P42858 n/a
RefSeq
(ARNm)
NM_002111 NM_010414
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_002102 NP:034544
Localización (UCSC)
Cr. 4:
3.04 – 3.24 Mb 		Cr. 5:
34.92 – 35.07 Mb
PubMed (Busca)
3064


15194

A proteína ten unha estrutura variable, xa que os moitos polimorfismos do xene poden orixinar a presenza dun número variable de residuos de glutamina na proteína. Na forma de tipo silvestre ou salvaxe (normal), o locus polimórfico contén de 6 a 35 residuos de glutamina. Porén, en individuos afectados pola enfermidade de Huntington (un trastorno xenético autosómico dominante), o locus polimórfico contén máis de 36 residuos de glutamina (a lonxitude repetida máis grande da que se informou era duns 250).[3] O nome co que se designa a proteína e o xene deriva desta enfermidade; previamente, adoitaba usarse a denominación IT15.

A masa da proteína huntingtina depende en gran medida do número de residuos de glutamina que teña; a masa predita é duns 350 kDa. Acéptase xeralmente que a huntingtina normal ten 3144 aminoácidos. A función exacta desta proteína non se coñece, pero exerce un importante papel nas células nerviosas. Dentro das células, a huntingtina pode talvez estar implicada na sinalización, transporte de materiais, unión a proteínas e outras estruturas e na protección contra a apoptose, unha forma de morte celular programada, pero non é seguro. A proteína huntingtina é necesaria para o desenvolvemento normal antes do nacemento.[4] Exprésase en moitos tecidos do corpo, pero os maiores niveis de expresión obsérvanse no encéfalo.

Xene editar

O extremo 5' do xene HTT contén o codón citosina-adenina-guanina (CAG), que codifica o aminoácido glutamina, que está repetido moitas veces. Esta rexión cháamase repetición trinucleótido. A repetición CAG usual aparece entre 7 e 35 veces.

O xene HTT está localizado no brazo curto (p) do cromosoma 4 humano na posición 16.3, desde o par de bases 3.074.510 ao 3.243.960.[5]

Proteína editar

Función editar

A función da huntingtina (Htt) non se comprende ben pero está implicada no transporte axonal.[6] A huntingtina é esencial para o desenvolvemento, e a súa ausencia é letal en ratos.[4] A proteina non ten homoloxía de secuencias con outras proteínas e exprésase intensamente nas neuronas e testículos de humanos e roedores.[7] A huntingtina regula á alza a expresión do factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF) a nivel de transcrición, pero o mecanismo polo cal a huntingtina regula a expresión xénica non foi determinado.[8] En estudos de inmunohistoquímica, microscopia electrónica e fraccionamento subcelular desta molécula atopouse que a huntingtina está principalmente asociada a vesículas e microtúbulos.[9][10] Isto parece indicar un papel funcional no ancoramento citoesquelético ou transporte de mitocondrias. A proteína Htt intervén no tráfico de vesículas. xa que interacciona con HIP1, unha proteína que se une á clatrina, para mediar a endocitose, o paso de materiais cara ao interior da célula.[11][12] A huntingtina tamén ten unha función no establecemento da polaridade epitelial pola súa interacción con RAB11A.[13]

Interaccións editar

A huntingtina interacciona directamente con polo menos outras 19 proteínas, das cales se utilizan seis para a transcrición, catro para o transporte, tres para a sinalización celular e outras seis teñen unha función descoñecida (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 e CGI-125).[14] Atopáronse en total unhas 100 proteínas interaccionantes, como a proteína asociada á huntingtina 1 (HAP1) e a proteína que interacciona coa huntingtina 1 (HIP1), estas atopábanse usando cribado de dous híbridos e confirmábanse usando inmunoprecipitación.[15][16]

Proteína interaccionante Dependencia de lonxitude PolyQ Función
α-Adaptina C/HYPJ Si Endocitose
Akt/PKB Non Quinase
CBP Si Coactivador transcricional con actividade de acetiltransferase
CA150 Non Activador transcricional
CIP4 Si Transdución de sinais dependente de cdc42
CtBP Si Factor de transcrición
FIP2 Descoñecido Morfoxénese celular
Grb2[17] Descoñecido Proteína que se une ao receptor do factor de crecemento
HAP1 Si Tráfico de membrana
HAP40 (F8A1, F8A2, F8A3) Descoñecido Descoñecida
HIP1 Si Endocitose, proapoptótica
HIP14/HYP-H Si Tráfico, endocitose
N-CoR Si Correpresor do receptor nuclear
NF-κB Descoñecido Factor de transcrición
p53[18] Non Factor de transcrición
PACSIN1[19] Si Endocitose, citoesqueleto de actina
DLG4 (PSD-95) Si Densidade postsináptica 95
RASA1 (RasGAP)[17] Descoñecido Proteína activadora da GTPase Ras
SH3GL3[20] Si Endocitose
SIN3A Si Represor transcricional
Sp1[21] Si Factor de transcrición

A huntingtina presenta interaccións con:

Disfunción mitocondrial editar

A huntingtina é unha proteína de armazón ou scaffolding no complexo de resposta aos danos oxidativos no ADN ATM. A huntingtina mutante (mHtt) ten un papel clave na disfunción mitocondrial afectando a inhibición do transporte de electróns mitocondrial, xerando maiores niveis de especies reactivas do oxíxeno e incrementando o estrés oxidativo.[28][29] A promoción de danos oxidativos ao ADN pode contribuír á patoloxía da enfermidade de Huntington.[30]

Importancia clínica editar

Artigo principal: Enfermidade de Huntington.
Clasificación da repetición trinucleótido e status da enfermidade resultante, que depende do número de repeticións CAG[31]
Número de repeticións Clasificación Status da enfermidade
<26 Normal Non afectado
27–35 Intermedia Non afectado
36–40 Penetrancia reducida +/- Afectado
>40 Penetrancia completa Afectado

A enfermidade de Huntington é causada por unha forma mutada do xene da huntingtina, na que hai excesivas repeticións CAG (máis de 36) que resultan na formación dunha proteína inestable.[31] Este número aumentado de repeticións leva á produción dunha proteína huntingtina que contén un tracto de poliglutamina anormalmente longo na rexión N-terminal. Isto fai que se trate dun exemplo dunha clase de trastornos neurodexenerativos chamados trastornos de repetición de trinucleótidos ou trastornos de poliglutamina. A secuencia clave que se encontra na enfermidade de Huntington é unha expansión da repetición trinucleótido de residuos de glutamina que empeza no aminoácido 18º. Nos individuos non afectados esta contén entre 9 e 35 residuos de glutamina sen ningún efecto adverso.[1] Porén, ter 36 ou máis residuos produce unha forma mutante errónea da (mHtt). Obsérvase unha penetrancia reducida cando o número de residuos é de 36–39.[32]

Os encimas da célula adoitan cortar esta proteína alongada en fragmentos. Os fragmentos da proteína forman agrupacións anormais, coñecidos como inclusións neuronais intranucleares (NIIs), dentro das células nerviosas, e poden atraer outras proteínas normais ás agrupacións. A presenza característica destas agrupacións en pacientes pensábase inicialmente que contribuía ao desenvolvemento da enfermidade de Huntington.[33] Porén, investigacións posteriores cuestionaron o papel das inclusións (agrupacións) ao mostraren que a presenza de NIIs visibles ampliaba a vida das neuronas e actuaba para reducir a huntingtina mutante intracelular en neuronas veciñas.[34] Un factor que produce confusión é que se recoñece agora que a proteína mutante forma diferentes tipos de agregados, incluíndo depósitos de proteína que son demasiado pequenos para ser recoñecidos como depósitos visibles nos estudos antes mencionados.[35] A probabilidade de morte neuronal segue sendo difícil de predicir. Posiblemente, son importantes moitos factores, como: (1) a lonxitude das repeticións CAG no xene da huntingtina e (2) a exposición da neurona á proteína mutante intracelular difusa. Os NIIs (agrupamentos da proteína) poden ser útiles como mecanismos de copia (e non simplemente como un mecanismo patoxénico) para deteren a morte neuronal ao diminuíren a cantidade de huntingtina difusa.[36] Este proceso é especialmente probable que ocorra principalmente no striatum (unha parte do cerebro que coordina os movementos), e no córtex frontal (unha parte do cerebro que controla o pensamento e as emocións).

As persoas que teñen de 36 a 40 repeticións CAG poden desenvolver ou non os signos e síntomas da enfermidade Huntington, mentres que as persoas con máis de 40 repeticións desenvolven o trastorno se viven un tempo de vida normal. Cando teñen máis de 60 repeticións CAG, as persoas desenvolven unha forma grave da enfermidade coñecida como enfermidade de Huntington xuvenil. Polo tanto, o número de repeticións CAG (a secuencia que codifica o aminoácido glutamina) inflúe na idade en que comeza a manifestarse a doenza. Non se diagnosticou ningún caso de enfermidade de Huntington cun reconto de menos de 36 repeticións.[32]

Como o xene alterado pasa dunha xeración a outra, o tamaño da expansión das repeticións CAG pode cambiar; o que a miúdo incrementa o seu tamaño, especialmente cando se herda do pai. Nunca se informou de que as persoas con de 28 a 35 repeticións CAG desenvolvan a enfermidade, mais os seus fillos teñen o risco de padecela se as repeticións se incrementan.

Notas editar

  1. ↑ 1,0 1,1 The Huntington's Disease Collaborative Research Group (marzo de 1993). "A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. The Huntington's Disease Collaborative Research Group" (PDF). Cell 72 (6): 971–83. PMID 8458085. doi:10.1016/0092-8674(93)90585-E. hdl:2027.42/30901. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 2020-03-13. Consultado o 2019-08-29. 
  2. ↑ Choi YB, Kadakkuzha BM, Liu XA, Akhmedov K, Kandel ER, Puthanveettil SV (23 de xullo de 2014). "Huntingtin is critical both pre- and postsynaptically for long-term learning-related synaptic plasticity in Aplysia". PLOS ONE 9 (7): e103004. Bibcode:2014PLoSO...9j3004C. PMC 4108396. PMID 25054562. doi:10.1371/journal.pone.0103004. 
  3. ↑ Nance MA, Mathias-Hagen V, Breningstall G, Wick MJ, McGlennen RC (xaneiro de 1999). "Analysis of a very large trinucleotide repeat in a patient with juvenile Huntington's disease". Neurology 52 (2): 392–4. PMID 9932964. doi:10.1212/wnl.52.2.392. Arquivado dende o orixinal o 2009-05-05. Consultado o 2009-05-02. 
  4. ↑ 4,0 4,1 Nasir J, Floresco SB, O'Kusky JR, Diewert VM, Richman JM, Zeisler J, Borowski A, Marth JD, Phillips AG, Hayden MR (xuño de 1995). "Targeted disruption of the Huntington's disease gene results in embryonic lethality and behavioral and morphological changes in heterozygotes". Cell 81 (5): 811–23. PMID 7774020. doi:10.1016/0092-8674(95)90542-1. 
  5. ↑ "HTT gene". Arquivado dende o orixinal o 2016-02-02. Consultado o 2016-02-18. 
  6. ↑ Vitet H, Brandt V, Saudou F (agosto de 2020). "Traffic signaling: new functions of huntingtin and axonal transport in neurological disease". Current Opinion in Neurobiology 63: 122–130. PMID 32408142. doi:10.1016/j.conb.2020.04.001. 
  7. ↑ Cattaneo E, Zuccato C, Tartari M (decembro de 2005). "Normal huntingtin function: an alternative approach to Huntington's disease". Nature Reviews. Neuroscience 6 (12): 919–30. PMID 16288298. doi:10.1038/nrn1806. 
  8. ↑ Zuccato C, Ciammola A, Rigamonti D, Leavitt BR, Goffredo D, Conti L, et al. (xullo de 2001). "Loss of huntingtin-mediated BDNF gene transcription in Huntington's disease". Science 293 (5529): 493–8. PMID 11408619. doi:10.1126/science.1059581. 
  9. ↑ Hoffner G, Kahlem P, Djian P (marzo de 2002). "Perinuclear localization of huntingtin as a consequence of its binding to microtubules through an interaction with beta-tubulin: relevance to Huntington's disease". Journal of Cell Science 115 (Pt 5): 941–8. PMID 11870213. doi:10.1242/jcs.115.5.941. 
  10. ↑ DiFiglia M, Sapp E, Chase K, Schwarz C, Meloni A, Young C, et al. (maio de 1995). "Huntingtin is a cytoplasmic protein associated with vesicles in human and rat brain neurons". Neuron 14 (5): 1075–81. PMID 7748555. doi:10.1016/0896-6273(95)90346-1. 
  11. ↑ Velier J, Kim M, Schwarz C, Kim TW, Sapp E, Chase K, et al. (xullo de 1998). "Wild-type and mutant huntingtins function in vesicle trafficking in the secretory and endocytic pathways". Experimental Neurology 152 (1): 34–40. PMID 9682010. doi:10.1006/exnr.1998.6832. 
  12. ↑ Waelter S, Scherzinger E, Hasenbank R, Nordhoff E, Lurz R, Goehler H, et al. (agosto de 2001). "The huntingtin interacting protein HIP1 is a clathrin and alpha-adaptin-binding protein involved in receptor-mediated endocytosis". Human Molecular Genetics 10 (17): 1807–17. PMID 11532990. doi:10.1093/hmg/10.17.1807. 
  13. ↑ Elias S, McGuire JR, Yu H, Humbert S (maio de 2015). "Huntingtin Is Required for Epithelial Polarity through RAB11A-Mediated Apical Trafficking of PAR3-aPKC". PLOS Biology 13 (5): e1002142. PMC 4420272. PMID 25942483. doi:10.1371/journal.pbio.1002142. 
  14. ↑ Harjes P, Wanker EE (agosto de 2003). "The hunt for huntingtin function: interaction partners tell many different stories". Trends in Biochemical Sciences 28 (8): 425–33. PMID 12932731. doi:10.1016/S0968-0004(03)00168-3. 
  15. ↑ Goehler H, Lalowski M, Stelzl U, Waelter S, Stroedicke M, Worm U, Droege A, Lindenberg KS, Knoblich M, Haenig C, Herbst M, Suopanki J, Scherzinger E, Abraham C, Bauer B, Hasenbank R, Fritzsche A, Ludewig AH, Büssow K, Buessow K, Coleman SH, Gutekunst CA, Landwehrmeyer BG, Lehrach H, Wanker EE (setembro de 2004). "A protein interaction network links GIT1, an enhancer of huntingtin aggregation, to Huntington's disease". Molecular Cell 15 (6): 853–65. PMID 15383276. doi:10.1016/j.molcel.2004.09.016. 
  16. ↑ Wanker EE, Rovira C, Scherzinger E, Hasenbank R, Wälter S, Tait D, Colicelli J, Lehrach H (marzo de 1997). "HIP-I: a huntingtin interacting protein isolated by the yeast two-hybrid system". Human Molecular Genetics 6 (3): 487–95. PMID 9147654. doi:10.1093/hmg/6.3.487. 
  17. ↑ 17,0 17,1 Liu YF, Deth RC, Devys D (marzo de 1997). "SH3 domain-dependent association of huntingtin with epidermal growth factor receptor signaling complexes". The Journal of Biological Chemistry 272 (13): 8121–4. PMID 9079622. doi:10.1074/jbc.272.13.8121. 
  18. ↑ Steffan JS, Kazantsev A, Spasic-Boskovic O, Greenwald M, Zhu YZ, Gohler H, Wanker EE, Bates GP, Housman DE, Thompson LM (xuño de 2000). "The Huntington's disease protein interacts with p53 and CREB-binding protein and represses transcription". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (12): 6763–8. Bibcode:2000PNAS...97.6763S. PMC 18731. PMID 10823891. doi:10.1073/pnas.100110097. 
  19. ↑ Modregger J, DiProspero NA, Charles V, Tagle DA, Plomann M (outubro de 2002). "PACSIN 1 interacts with huntingtin and is absent from synaptic varicosities in presymptomatic Huntington's disease brains". Human Molecular Genetics 11 (21): 2547–58. PMID 12354780. doi:10.1093/hmg/11.21.2547. 
  20. ↑ Sittler A, Wälter S, Wedemeyer N, Hasenbank R, Scherzinger E, Eickhoff H, Bates GP, Lehrach H, Wanker EE (outubro de 1998). "SH3GL3 associates with the Huntingtin exon 1 protein and promotes the formation of polygln-containing protein aggregates". Molecular Cell 2 (4): 427–36. PMID 9809064. doi:10.1016/S1097-2765(00)80142-2. 
  21. ↑ Li SH, Cheng AL, Zhou H, Lam S, Rao M, Li H, Li XJ (marzo de 2002). "Interaction of Huntington disease protein with transcriptional activator Sp1". Molecular and Cellular Biology 22 (5): 1277–87. PMC 134707. PMID 11839795. doi:10.1128/MCB.22.5.1277-1287.2002. 
  22. ↑ Kalchman MA, Graham RK, Xia G, Koide HB, Hodgson JG, Graham KC, Goldberg YP, Gietz RD, Pickart CM, Hayden MR (agosto de 1996). "Huntingtin is ubiquitinated and interacts with a specific ubiquitin-conjugating enzyme". The Journal of Biological Chemistry 271 (32): 19385–94. PMID 8702625. doi:10.1074/jbc.271.32.19385. 
  23. ↑ Liu YF, Dorow D, Marshall J (xuño de 2000). "Activation of MLK2-mediated signaling cascades by polyglutamine-expanded huntingtin". The Journal of Biological Chemistry 275 (25): 19035–40. PMID 10801775. doi:10.1074/jbc.C000180200. 
  24. ↑ Hattula K, Peränen J (2000). "FIP-2, a coiled-coil protein, links Huntingtin to Rab8 and modulates cellular morphogenesis". Current Biology 10 (24): 1603–6. PMID 11137014. doi:10.1016/S0960-9822(00)00864-2. 
  25. ↑ 25,0 25,1 25,2 Faber PW, Barnes GT, Srinidhi J, Chen J, Gusella JF, MacDonald ME (setembro de 1998). "Huntingtin interacts with a family of WW domain proteins". Human Molecular Genetics 7 (9): 1463–74. PMID 9700202. doi:10.1093/hmg/7.9.1463. 
  26. ↑ Holbert S, Dedeoglu A, Humbert S, Saudou F, Ferrante RJ, Néri C (marzo de 2003). "Cdc42-interacting protein 4 binds to huntingtin: neuropathologic and biological evidence for a role in Huntington's disease". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (5): 2712–7. Bibcode:2003PNAS..100.2712H. PMC 151406. PMID 12604778. doi:10.1073/pnas.0437967100. 
  27. ↑ Singaraja RR, Hadano S, Metzler M, Givan S, Wellington CL, Warby S, Yanai A, Gutekunst CA, Leavitt BR, Yi H, Fichter K, Gan L, McCutcheon K, Chopra V, Michel J, Hersch SM, Ikeda JE, Hayden MR (novembro de 2002). "HIP14, a novel ankyrin domain-containing protein, links huntingtin to intracellular trafficking and endocytosis". Human Molecular Genetics 11 (23): 2815–28. PMID 12393793. doi:10.1093/hmg/11.23.2815. 
  28. ↑ Liu Z, Zhou T, Ziegler AC, Dimitrion P, Zuo L (2017). "Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases: From Molecular Mechanisms to Clinical Applications". Oxid Med Cell Longev 2017: 2525967. PMC 5529664. PMID 28785371. doi:10.1155/2017/2525967. 
  29. ↑ Maiuri, Tamara; Mocle, Andrew J.; Hung, Claudia L.; Xia, Jianrun; van Roon-Mom, Willeke M. C.; Truant, Ray (25 de decembro de 2016). "Huntingtin is a scaffolding protein in the ATM oxidative DNA damage response complex". Human Molecular Genetics 26 (2): 395–406. PMID 28017939. doi:10.1093/hmg/ddw395. 
  30. ↑ Ayala-Peña S (setembro de 2013). "Role of oxidative DNA damage in mitochondrial dysfunction and Huntington's disease pathogenesis". Free Radic. Biol. Med. 62: 102–10. PMC 3722255. PMID 23602907. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.017. 
  31. ↑ 31,0 31,1 Walker FO (xaneiro de 2007). "Huntington's disease". Lancet 369 (9557): 218–28. PMID 17240289. doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. 
  32. ↑ 32,0 32,1 Chong SS, Almqvist E, Telenius H, LaTray L, Nichol K, Bourdelat-Parks B, Goldberg YP, Haddad BR, Richards F, Sillence D, Greenberg CR, Ives E, Van den Engh G, Hughes MR, Hayden MR (febreiro de 1997). "Contribution of DNA sequence and CAG size to mutation frequencies of intermediate alleles for Huntington disease: evidence from single sperm analyses". Human Molecular Genetics 6 (2): 301–9. PMID 9063751. doi:10.1093/hmg/6.2.301. 
  33. ↑ Davies SW, Turmaine M, Cozens BA, DiFiglia M, Sharp AH, Ross CA, Scherzinger E, Wanker EE, Mangiarini L, Bates GP (agosto de 1997). "Formation of neuronal intranuclear inclusions underlies the neurological dysfunction in mice transgenic for the HD mutation". Cell 90 (3): 537–48. PMID 9267033. doi:10.1016/S0092-8674(00)80513-9. 
  34. ↑ Arrasate M, Mitra S, Schweitzer ES, Segal MR, Finkbeiner S (outubro de 2004). "Inclusion body formation reduces levels of mutant huntingtin and the risk of neuronal death". Nature 431 (7010): 805–10. Bibcode:2004Natur.431..805A. PMID 15483602. doi:10.1038/nature02998. 
  35. ↑ Sahl SJ, Lau L, Vonk WI, Weiss LE, Frydman J, Moerner WE (2016). "Delayed Emergence of Subdiffraction-Sized Mutant Huntingtin Fibrils Following Inclusion Body Formation". Q Rev Biophys 49: e2. PMC 4785097. PMID 26350150. doi:10.1017/S0033583515000219. 
  36. ↑ Orr HT (outubro de 2004). "Neurodegenerative disease: neuron protection agency". Nature 431 (7010): 747–8. Bibcode:2004Natur.431..747O. PMID 15483586. doi:10.1038/431747a. 

Véxase tamén editar

Bibliografía editar

Ligazóns externas editar

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Huntingtina&oldid=6703935»