Abrir o menú principal

Factor de crecemento de fibroblastos

Os factores de crecemento de fibroblastos son unha familia de proteínas de sinalización celular que están implicadas nunha ampla variedade de procesos, principalmente como elementos cruciais para o desenvolvemento normal. Calquera irregularidade no seu funcionamento orixina diversos defectos no desenvolvemento. Estes factores de crecemento xeralmente actúan como moléculas de sinalización extracelulares que circulan localmente ou sistemicamente, que activan receptores da superficie celular, pero unha propiedade definitoria dos FGF é que se unen á heparina e ao heparán sulfato, polo que algúns deles se encontran secuestrados na matriz extracelular de tecidos que conteñen proteoglicanos de heparán sulfato e son liberados localmente cando hai lesións ou remodelación de tecidos.[1]

FamiliasEditar

En humanos, identificáronse 22 membros da familia FGF, todos os cales son moléculas de sinalización relacionadas estruturalmente. Son:[2][3][4]

  • Membros de FGF1 a FGF10, que se unen a receptores do factor de crecemento de fibroblastos (FGFR). O FGF1 tamén se coñece como factor de crecemento de fibroblastos ácido e o FGF2 tamén se chama factor de crecemento de fibroblastos básico.
  • Membros FGF11, FGF12, FGF13 e FGF14, que tamén se coñecen como factores homólogos de FGF 1-4 (FHF1-FHF4), e teñen distintas funcións comparadas cos FGF típicos. Aínda que estes factores posúen unha homoloxía de secuencia moi similar, non se unen a FGFR e están implicados en procesos intracelulares non relacionados cos FGF típicos.[5] Este grupo tamén se chama "iFGF".[6]
  • FGF18 humano, que está implicado no desenvolvemento celular e a morfoxénese en varios tecidos incluíndo a cartilaxe.[7]
  • O FGF20 humano foi identificado baseándose na súa homoloxía como Xenopus FGF-20 (XFGF-20).[8][9]
  • Os FGF15 a FGF23 foron descritos posteriormente e as súas funcións aínda non se determinaron. O FGF15 é o ortólogo no rato do FGF19 humano (non hai un FGF15 humano) e, como as súas funcións son as mesmas, son a miúdo denominados como FGF15/19.[10] En contraste coa actividade local doutros FGF, o FGF15/19, FGF21 e FGF23 teñen efectos sistémicos.[10][11]

ReceptoresEditar

A familia do receptor do factor de crecemento de fibroblastos de mamíferos ten 4 membros: FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4. Os FGFR consisten en tres dominios de tipo inmunoglobulina extracelulares (D1-D3), un só dominio transmembrana que atravesa só unha vez a membrana e un dominio de tirosina quinase intracelular de separación. Os FGF interaccionan cos dominios D2 e D3, e as interaccións de D3 son as principais responsables da especificidade de unión ao ligando (ver abaixo). A unión do heparán sulfato está mediada polo dominio D3. Un curto tramo de aminoácidos ácidos localizado entre os dominios D1 e D2 ten funcións autoinhibidoras. Este motivo de 'caixa ácida' interacciona co sitio de unión do heparán sulfato para impedir a activación do receptor en ausencia de FGF.

O empalme alternativo do ARNm dá lugar ás variantes 'b' e 'c' dos FGFRs 1, 2 e 3. Por medio deste mecanismo poden expresarse na superficie da célula sete subtipos de FGFR de sinalización. Cada FGFR únese a un conxunto específico de FGFs. De xeito similar, a maioría dos FGF poden unirse a varios subtipos de FGFR. O FGF1 denomínase ás veces 'ligando universal', xa que pode activar todos os 7 FGFRs. A diferenza disto, o FGF7 (factor de crecemento de queratinocitos, KGF) únese só a FGFR2b (KGFR).

O complexo de sinalización na superficie celular cree que é un complexo ternario formado entre dous ligandos FGF idénticos, dúas subunidades FGFR idénticas, e unha ou dúas cadeas de heparán sulfato.

HistoriaEditar

En 1973 Armelin atopou unha actividade de factor de crecemento mitoxénico en extractos de glándula pituitaria[12] e traballos posteriores de Gospodarowicz en 1974 describiron un illamento máis definido de proteínas de extractos de cerebro de vaca que, ao probarse en bioensaios causaron a proliferación de fibroblastos, o que levou a estes investigadores a aplicarlle o nome de "factor de crecemento de fibroblastos."[13] En 1975, fraccionouse máis o extracto usando pHs ácidos e básicos e illáronse dúas formas lixeiramente diferentes que se denominaron "factor de crecemento de fibroblastos ácido" (FGF1) e "factor de crecemento de fibroblastos básico" (FGF2). Estas proteínas tiñan un alto grao de identidade de aminoácidos, pero determinouse que eran proteínas distintas.

Pouco despois illáronse FGF1 e FGF2, outro grupo de investigadores illaron un par de factores de crecemento que se ligan á heparina, que denominaron HBGF-1 e HBGF-2, mentres que un terceiro grupo illou un par de factores de crecemento que causaban a proliferación celular nun bioensaio que contiña células endoteliais dos vasos sanguíneos, que denominaron ECGF1 e ECGF2. Estas proteínas descubertas independentemente demostrouse finalmente que eran o mesmo conxunto de moléculas, concretamente FGF1, HBGF-1 e ECGF-1 eran todas elas o mesmo factor de crecemento de fibroblastos ácido descrito por Gospodarowicz, et al., mentres que FGF2, HBGF-2 e ECGF-2 eran todas o mesmo factor de crecemento de fibroblastos básico.[1]

FunciónsEditar

Os FGF son proteínas multifuncionais cunha ampla variedade de efectos; o máis común é que sexan mitóxenos, mais tamén teñen efectos regulatorios, morfolóxicos e endócrinos. Denomínanse alternativamente factores de crecemento "pluripotentes" ou "promiscuos" debido ás súas múltiples accións sobre moitos tipos celulares.[14][15] A denominación promiscuo refírese ao concepto bioquímico e farmacolóxico de como unha variedade de moléculas pode unirse e orixinar unha resposta a partir dun só receptor. No caso do FGF, poden ser activados catro subtipos de receptores por máis de vinte ligandos FGF diferentes. Así, as funcións dos FGF en procesos de desenvolvemento inclúen a indución do mesoderma, padrón antero-posterior,[8] desenvolvemento das extremidades, indución neural e desenvolvemento neural,[16] e en tecidos/sistemas maduros a anxioxénese, organización dos queratinocitos e procesos de curación de feridas.

O FGF é esencial durante o desenvolvemento normal de vertebrados e invertebrados e calquera irregularidade nas súas funcións orixina diversos defectos de desenvolvemento.[17][18][19][20]

Os FGF segregados polos hipoblastos durante a gastrulación das aves xogan un papel na estimulación da vía de sinalización Wnt que está implicada no movemento diferencial das células da fouce de Koller durante a formación da liña primitiva.[21]

Aínda que a célula pode segregar moitos FGF, que actúan sobre dianas distantes, algúns FGF actúan localmente nun tecido, e incluso nunha célula. O FGF2 humano ten isoformas de baixo peso molecular (LMW) e de alto peso molecular (HMW).[22] O FGF2 LMW é principalmente citoplásmico e funciona de maneira autócrina, mentres que os FGF2 HMW son nuclear e exercen actividades a través dun mecanismo intrácrino.

Unha importante función de FGF1 e FGF2 é a promoción da proliferación de células endoteliais e a organización física de células endoteliais en estruturas de tipo tubular. Deste modo promocionan a anxioxénese, o crecemento de novos vasos sanguíneos a partir da vascularura preexistente. O FGF1 e o FGF2 son factores anxioxénicos máis potentes que o factor de crecemento endotelial vascular (VEGF) ou o factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGF).[23] Atopouse que o FGF1 induce a anxioxénese no corazón en experimentos clínicos.[24]

Ademais de estimular o crecemento de vasos sanguíneos, os FGF son actores importantes na curación de feridas. O FGF1 e o FGF2 estimulan a anxioxénese e a proliferación de fibroblastos que dá lugar a un tecido de granulación, que enche o espazo/cavidade dunha ferida nas fases iniciais do proceso de curación da ferida. O FGF7 e o FGF10 (tamñén chamados factores de crecemento dos queratinocitos KGF e KGF2, respectivamente) estimulan a reparación da pel e tecidos mucosos lesionados ao estimularen a proliferación, migración e diferenciación de células epiteliais, e teñen efectos quimiotácticos directos na remodelación de tecidos.

Durante o desenvolvemento do sistema nervioso central, o FGF xoga un importante papel na proliferación de células nais neurais, neuroxénese, crecemento de axóns, e a diferenciación. A sinalización de FGF é importante para promover o crecemento da área superficial do córtex cerebral en desenvolvemento ao reducir a diferenciación neuronal, permitindo así a autorenovación das células proxenitoras corticais, coñecidas como células gliais radiais,[25] e o FGF2 foi utilizado para inducir a xirificación artificial do cerebro de rato.[26] Outro membro da familia FGF, o FGF8, regula o tamaño e o posicionamento das áreas funcionais do córtex cerebral (áreas de Brodmann).[27][28]

Os FGF son tamén importatnes para o mantemento do cerebro adulto. Así, os FGF son determinantes importantes da supervivencia neuronal tanto durante o desenvolvemento coma durante a vida adulta.[29] A neuroxénese adulta no hipocampo, por exemplo, depende en gran medida do FGF2. Ademais, o FGF1 e FGF2 parecen estar implicados na regulación da plasticidade sináptica.

Os 15 FGF exparácrinos son proteínas segregadas que se unen a heparán sulfato e poden, por tanto, unirse á matriz extracelular dos tecidos que conteñen proteoglicanos de heparán sulfato. Esta acción local das proteínas FGF é clasificada como sinalización parácrina, xeralmente por medio da vía de sinalización JAK-STAT ou vía da receptor tirosina quinase (RTK).

Os membros da subfamilia FGF19 (FGF15, FGF19, FGF21 e FGF23) únense menos estreitamente aos heparán sulfatos, e así poden actuar de modo endócrino en tecidos distantes, como os do intestino, fígado, riles, adiposo e óseo.[10] For example:

  • O FGF15 e FGF19 (FGF15/19) prodúcenos as células intestinais pero actúan sobre as células do fígado que expresan FGFR4 para regular á baixa o xene clave (CYP7A1) na vía de síntese de ácidos biliares.[30]
  • O FGF23 é producido polo óso pero actúa sobre as células dos riles que expresan FGFR1 para regular a síntese de vitamina D e a homeostase do fosfato.[31]

EstruturaEditar

As estruturas cristalinas de FGF1 foron resoltas e viuse que estaban relacionadas coa interleucina 1-beta. Ambas as familias teñen o mesmo pregamento trevo beta consistente nunha estrutura en folla beta de 12 febras, nas que as follas beta están dispostas en 3 lobos similares arredor dun eixe central, e 6 das febras forman un barril beta antiparalelo.[32][33][34] En xeral, as follas beta están ben preservadas e as estruturas cristalinas sobrepóñense nesas áreas. Os bucles intermedios están menos conservados; o bucle entre as febras beta 6 e 7 é lixeiramente máis longo na interleucina-1 beta.

Aplicacións clínicasEditar

A disregulación do sistema de sinalización de FGF subxace en diversas doenzas, nas que os inhibidores da sinalización FGF mostraron unha eficacia clínica.[35] Algúns ligandos FGF (particularmente o FGF2) demostrouse que melloran a reparación de tecidos; por exemplo, as queimaduras e úlceras na pel, en diversas circunstancias clínicas.[36]

Tipos de FGFEditar

NotasEditar

Véxase taménEditar