Abrir o menú principal
Protein F10 PDB 1c5m.png
PDB 1c5m
F10
Identificadores
Símbolo F10
Símbolos alt. FX, FXA, factor de coagulación X
Entrez 2159
OMIM 613872
RefSeq NP_000495
UniProt P00742
Outros datos
Locus Cr. 13 q34:(113.12 – 113.15 Mb)
Non se debe confundir co factor X de crecemento para o cultivo da bacteria Haemophilus influenzae correspondente á protroporfirina IX ou hemina.

O factor X (factor dez) de coagulación, tamén chamado factor de Stuart–Prower, é un encima (EC 3.4.21.6) da fervenza de coagulación do sangue. É unha serina endopeptidase (protease do grupo S1, clan PA). O factor X é sintetizado no fígado e require vitamina K para a súa síntese.

O factor X é activado por hidrólise dando lugar ao factor Xa por acción do factor IX (co seu cofactor o factor VIII nun complexo chamado Xase intrínseca ou tenase intrínseca) ou polo factor VII (co seu cofactor factor tisular, formando un complexo chamado Xase extrínseca ou tenase extrínseca). É, por tanto, o primeiro membro da vía común final ou vía da trombina da coagulación.

Actúa clivando a protrombina en dous sitios (un enlace Arg-Thr e outro Arg-Ile), orixinando a trombina activa. Este proceso está optimizado cando o factor Xa está en acomplexado co cofactor V activado no complexo da protrombinase.

O factor Xa é inactivado polo inhibidor da protease dependente da proteína Z (ZPI), un inhibidor da serina protease (serpina). A afinidade desta proteína polo factor Xa multiplícase por mil en presenza da proteína Z, mentres que non cómpre proteína Z par a inactivación do factor XI. Os defectos na proteína Z causan un incremento da actividade do factor Xa e unha propensión á trombose.

A vida media do factor X é de entre 40 e 45 horas.

HistoriaEditar

Científicos estadounidenses e británicos describiron a deficiencia de factor X independentemente en 1953 e 1956, respectivamente. Igual que algúns outros factores de coagulación, o factor foi inicialmente nomeado polo nome dos pacientes nos que se atopou a deficiencia, chamados Rufus Stuart (1921) e Audrey Prower (1934), polo que se denominou factor de Stuart-Prower.

EstruturaEditar

A primeira estrutura cristalina do factor Xa humano foi depositada no Protein data bank en maio de 1993. Ata agora, obtivéronse 191 estruturas cristalinas do factor Xa con varios inhibidores. O sitio activo do factor Xa está dividido en catro subpetos denominados S1, S2, S3 e S4. O subpeto S1 determina o compoñente principal para a selectividade e unión. O subpeto S2 é pequeno, pouco profundo e non está ben definido. Fusiónase co subpeto S4. O subpeto S3 está localizado no bordo do subpeto S1 e está bastante exposto ao solvente. O subpeto S4 ten tres dominios de unión de ligandos: a "caixa hidrofóbica", o "burato catiónico" e o sitio para a auga. Os inhibidores do factor Xa únense xeralmente nunha conformación con forma de L, na que un grupo do ligando ocupa o subpeto aniónico S1 onde se encontran os residuos Asp189, Ser195 e Tyr228, e outro grupo do ligando ocupa o peto aromático S4 onde se encontran os residuos Tyr99, Phe174 e Trp215. Tipicamente, un grupo enlazador bastante ríxido fai ponte entre estes dous sitios de interacción.[1]

XenéticaEditar

O xene do factor X humano está situado no cromosoma 13 na posición 13q34.

Papel en enfermidadesEditar

A deficiencia de factor X conxénita é moi rara (1:1 000 000 persoas), e pode presentarse con epistaxe (hemorraxia nasal), hemartrose (hemorraxias nos xeonllos) e perda de sangue gastrointestinal. Ademais de na deficiencia conxénita, niveis baixos de factor X poden darse ocasionalmente en diversas doenzas. Por exemplo, pode observarse na amiloidose, na que o factor X queda adsorbido nas fibrilas amiloides na vasculatura.

A deficiencia de vitamina K ou o antagonismo por warfarina (ou medicamento similar) causa a produción de factor X inactivo. Na terapia con warfarina isto é desexable porque prevén a trombose. En 2007, varios axentes terapéuticos anticoagulantes emerxentes tiñan como diana este encima.[2]

Inhibir o factor Xa supoñería un método alternativo de anticoagulación. Os inhibidores de Xa directos son anticoagulantes bastante usados.

Uso terapéuticoEditar

O factor X forma parte do plasma fresco conxelado e do complexo da protrombinase. Existen dous concentrados de factor X dispoñibles comercialmente: o "Factor X P Behring" fabricado por CSL Behring,[3] e o altamente purificado Factor X "Coagadex" producido por Bio Products Laboratory, cuxo uso foi aprobado pola FDA estadounidense en 2015 e para o seu uso na Unión Europea en 2016.[4][5]

Uso en bioquímicaEditar

A protease factor Xa pode utilizarse en bioquímica para clivar e eliminar etiquetas en proteínas, as cales melloran a expresión ou purificación dunha proteína de interese. O seu sitio de clivaxe preferido (despois da arxinina na secuencia Ile-Glu/Asp-Gly-Arg, IEGR ou IDGR) pode ser facilmente deseñado por enxeñaría entre unha secuencia etiqueta e a proteína de interese. Despois da expresión e purificación, a etiqueta é eliminada proteoliticamente polo factor Xa.

Factor XaEditar

 
Vías da coagulación do sangue in vivo mostrando o papel central da trombina.

O factor Xa é a forma activada do factor de coagulación X, coñecido polo epónimo de factor de Stuart-Prower. O factor X é un encima serina endopeptidase, que desempeña un papel clave en varias enfermidades do sistema de coagulación. O factor X é sintetizado no fígado. Os anticoagulantes máis conmunmente usados na práctica clínica, a warfarina e a serie da heparina e o fondaparinux, actúan inhibindo a acción do factor Xa en varios graos.

Os modelos tradicionais de coagulación desenvolvidos na década de 1960 concibían dúas fervenzas de reaccións, a vía extrínseca do factor tisular (TF) e a vía intrínseca. Estas vías converxían nun punto común, a formación do complexo factor Xa/Va, que xunto co calcio e unidos a unha superficie con fosfolípidos xeraban trombina (factor IIa) a partir da protrombina (factor II).

Un novo modelo chamado modelo de anticoagulación baseado na célula parece explicar mellor todos os pasos da coagulación. Este modelo consta de tres etapas: 1) iniciación da coagulación en células que teñen o factor tisular (TF), 2) amplificación do sinal procoagulante pola trombina xerada nas células que teñen TF e 3) propagación da xeración de trombina na superficie das plaquetas. O factor Xa xoga un papel clave nas tres etapas.[6]

Na etapa 1, o factor VII únese á proteína transmembrana TF na superficie das células e é convertido no factor VIIa. O resultado é un complexo factor VIIa/TF que cataliza a activación do factor X e do factor IX. O factor Xa formado na superficie da célula que leva o TF interacciona co factor Va para formar o complexo protrombinase, que xera pequenas cantidades de trombina na superficie das células que levan TF.

Na etapa 2, que é a etapa de amplificación, se se xerou unha cantidade dabondo de trombina, entón ten lugar a activación das plaquetas e os cofactores asociados ás plaquetas.

Na etapa 3 ou de xeración da trombina, o factor XIa activa o factor IX libre sobre a superficie de plaquetas activadas. O factor IXa activado co factor VIIIa forma o complexo "tenase" (ou Xase, do inglés ten, 'dez', xa que activa o factor X). Este complexo "tenase" activa máis factor X, o cal, á súa vez, forma novos complexos protrombinase co factor Va. O factor Xa é o principal compoñente do complexo protrombinase, que converte grandes cantidades de protrombina (a chamada "explosión de trombina"). Cada molécula do factor Xa pode xerar mil moléculas de trombina. Esta grande explosión de trombina é a responsable da polimerización da fibrina para formar un trombo.

A inhibición da síntese ou da actividade do factor X é o mecanismo de acción de moitos anticoagulantes que se usan hoxe. A warfarina, un derivado sintético da coumarina, é o anticoagulante oral máis comunmente usado nos EUA, mentres que nos países europeos se usan outros derivados da coumarina, como o fenprocoumón e o acenocoumarol. Estes axentes coñecidos como antagonistas da vitamina K, inhiben a carboxilación dependente da vitamina K dos factores II (protrombina), VII, IX e X nos hepatocitos. Esta carboxilación despois da tradución é esencial para a actividade fisiolóxica.[7]

A heparina (heparina non fraccionada) e os seus derivados heparinas de baixo peso molecular (LMWH) únense a un cofactor plasmático, a antitrombina (AT) para inactivar varios factores de coagulación, o IIa, Xa, XIa e XIIa. A afinidade da heparina non fraccionada e as varias LMWH polo factor Xa varía considerablemente. A eficacia dos anticoagulantes baseados na heparina increméntase a medida que se incrementa a selectividade polo factor Xa. A LMWH mostra un aumento da inactivación do factor Xa comparado coa heparina non fraccionada, mentres que o fondaparinux, un axente baseado na secuencia pentasacárida esencial da heparina, mostra máis selectividade que a LMWH. Esta inactivación do factor Xa polas heparinas denomínase "indirecta", xa que depende da presenza de antitrombina e non dunha interacción directa co factor Xa.

Recentemente, desenvolvéronse unha nova serie de inhibidores do factor Xa que actúan de forma directa e específica. Entre estes están os fármacos rivaroxaban, apixaban, betrixaban, LY517717, darexaban (YM150), edoxaban e 813893. Estes axentes teñen varias vantaxes teóricas sobre as terapias actuais. Poden administrarse oralmente. Inician de forma rápida a súa acción. Poden ser máis efectivos contra o factor Xa porque inhiben tanto o factor Xa libre coma o factor Xa do complexo da protrombinase.[8]

InteracciónsEditar

NotasEditar

  1. "Presentation on Direct Factor Xa Inhibitors". Arquivado dende o orixinal o 03 de marzo de 2016. Consultado o 02 de setembro de 2018. 
  2. Ron Winslow; Avery Johnson (2007-12-10). "Race Is on for the Next Blood Thinner". Wall Street Journal. p. A12. Consultado o 2008-01-06. Este grande interese reflicte a maior comprensión do que os doutores chaman a fervenza de coagulación... Catro novos anticoagulantes teñen como diana este encima chamado factor Xa, un dos varios encimas que xogan un importante papel na fervenza. 
  3. Mark Brooker (2008): "Registry of Clotting Factor Concentrates". Eighth Edition, 2008, World Federation of Hemophilia
  4. "BPL Announces: Strong progress on the world's first licensed Factor X product" (Nota de prensa). Bio Products Laboratory. August 10, 2015. Arquivado dende o orixinal o 23 de setembro de 2015. Consultado o October 21, 2015. 
  5. "FDA approves first Factor X concentrate to treat patients with rare hereditary bleeding disorder" (Nota de prensa). US FDA. October 20, 2015. Consultado o October 21, 2015. Until today’s orphan drug approval, no specific coagulation factor replacement therapy was available for patients with hereditary Factor X deficiency. 
  6. Hoffman M, Monroe DM (February 2007). "Coagulation 2006: a modern view of hemostasis". Hematology/Oncology Clinics of North America 21 (1): 1–11. PMID 17258114. doi:10.1016/j.hoc.2006.11.004. 
  7. Golan, D. E. (2012). Principles of Pharmacology The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. p. 387. ISBN 978-1-4511-1805-6. 
  8. Turpie AG (June 2007). "Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 27 (6): 1238–47. PMID 17379841. doi:10.1161/ATVBAHA.107.139402. 
  9. Broze GJ, Warren LA, Novotny WF, Higuchi DA, Girard JJ, Miletich JP (February 1988). "The lipoprotein-associated coagulation inhibitor that inhibits the factor VII-tissue factor complex also inhibits factor Xa: insight into its possible mechanism of action". Blood 71 (2): 335–43. PMID 3422166. 

Véxase taménEditar

Ligazóns externasEditar

BibliografíaEditar

  • Cooper DN, Millar DS, Wacey A, Pemberton S, Tuddenham EG (July 1997). "Inherited factor X deficiency: molecular genetics and pathophysiology". Thrombosis and Haemostasis 78 (1): 161–72. PMID 9198147. 
  • Hassan HJ, Leonardi A, Chelucci C, Mattia G, Macioce G, Guerriero R, Russo G, Mannucci PM, Peschle C (September 1990). "Blood coagulation factors in human embryonic-fetal development: preferential expression of the FVII/tissue factor pathway". Blood 76 (6): 1158–64. PMID 1698100. 
  • Messier TL, Pittman DD, Long GL, Kaufman RJ, Church WR (March 1991). "Cloning and expression in COS-1 cells of a full-length cDNA encoding human coagulation factor X". Gene 99 (2): 291–4. PMID 1902434. doi:10.1016/0378-1119(91)90141-W. 
  • Krishnaswamy S (March 1990). "Prothrombinase complex assembly. Contributions of protein-protein and protein-membrane interactions toward complex formation". The Journal of Biological Chemistry 265 (7): 3708–18. PMID 2303476. 
  • España F, Berrettini M, Griffin JH (August 1989). "Purification and characterization of plasma protein C inhibitor". Thrombosis Research 55 (3): 369–84. PMID 2551064. doi:10.1016/0049-3848(89)90069-8. 
  • Fung MR, Hay CW, MacGillivray RT (June 1985). "Characterization of an almost full-length cDNA coding for human blood coagulation factor X". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 82 (11): 3591–5. PMC 397831. PMID 2582420. doi:10.1073/pnas.82.11.3591. 
  • Jagadeeswaran P, Reddy SV, Rao KJ, Hamsabhushanam K, Lyman G (December 1989). "Cloning and characterization of the 5' end (exon 1) of the gene encoding human factor X". Gene 84 (2): 517–9. PMID 2612918. doi:10.1016/0378-1119(89)90529-5. 
  • Reddy SV, Zhou ZQ, Rao KJ, Scott JP, Watzke H, High KA, Jagadeeswaran P (October 1989). "Molecular characterization of human factor XSan Antonio". Blood 74 (5): 1486–90. PMID 2790181. 
  • Kaul RK, Hildebrand B, Roberts S, Jagadeeswaran P (1986). "Isolation and characterization of human blood-coagulation factor X cDNA". Gene 41 (2-3): 311–4. PMID 3011603. doi:10.1016/0378-1119(86)90112-5. 
  • Broze GJ, Warren LA, Novotny WF, Higuchi DA, Girard JJ, Miletich JP (February 1988). "The lipoprotein-associated coagulation inhibitor that inhibits the factor VII-tissue factor complex also inhibits factor Xa: insight into its possible mechanism of action". Blood 71 (2): 335–43. PMID 3422166. 
  • Gilgenkrantz S, Briquel ME, André E, Alexandre P, Jalbert P, Le Marec B, Pouzol P, Pommereuil M (1986). "Structural genes of coagulation factors VII and X located on 13q34". Annales De Genetique 29 (1): 32–5. PMID 3487272. 
  • Leytus SP, Foster DC, Kurachi K, Davie EW (September 1986). "Gene for human factor X: a blood coagulation factor whose gene organization is essentially identical with that of factor IX and protein C". Biochemistry 25 (18): 5098–102. PMID 3768336. doi:10.1021/bi00366a018. 
  • Leytus SP, Chung DW, Kisiel W, Kurachi K, Davie EW (June 1984). "Characterization of a cDNA coding for human factor X". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 81 (12): 3699–702. PMC 345286. PMID 6587384. doi:10.1073/pnas.81.12.3699. 
  • McMullen BA, Fujikawa K, Kisiel W, Sasagawa T, Howald WN, Kwa EY, Weinstein B (June 1983). "Complete amino acid sequence of the light chain of human blood coagulation factor X: evidence for identification of residue 63 as beta-hydroxyaspartic acid". Biochemistry 22 (12): 2875–84. PMID 6871167. doi:10.1021/bi00281a016. 
  • Marchetti G, Castaman G, Pinotti M, Lunghi B, Di Iasio MG, Ruggieri M, Rodeghiero F, Bernardi F (August 1995). "Molecular bases of CRM+ factor X deficiency: a frequent mutation (Ser334Pro) in the catalytic domain and a substitution (Glu102Lys) in the second EGF-like domain". British Journal of Haematology 90 (4): 910–5. PMID 7669671. doi:10.1111/j.1365-2141.1995.tb05214.x. 
  • Morgenstern KA, Sprecher C, Holth L, Foster D, Grant FJ, Ching A, Kisiel W (March 1994). "Complementary DNA cloning and kinetic characterization of a novel intracellular serine proteinase inhibitor: mechanism of action with trypsin and factor Xa as model proteinases". Biochemistry 33 (11): 3432–41. PMID 8136380. doi:10.1021/bi00177a037. 
  • Heeb MJ, Rosing J, Bakker HM, Fernandez JA, Tans G, Griffin JH (March 1994). "Protein S binds to and inhibits factor Xa". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91 (7): 2728–32. PMC 43443. PMID 8146182. doi:10.1073/pnas.91.7.2728. 
  • Inoue K, Morita T (November 1993). "Identification of O-linked oligosaccharide chains in the activation peptides of blood coagulation factor X. The role of the carbohydrate moieties in the activation of factor X". European Journal of Biochemistry 218 (1): 153–63. PMID 8243461. doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb18361.x. 
  • Padmanabhan K, Padmanabhan KP, Tulinsky A, Park CH, Bode W, Huber R, Blankenship DT, Cardin AD, Kisiel W (August 1993). "Structure of human des(1-45) factor Xa at 2.2 A resolution". Journal of Molecular Biology 232 (3): 947–66. PMID 8355279. doi:10.1006/jmbi.1993.1441. 
  • Sinha U, Wolf DL (February 1993). "Carbohydrate residues modulate the activation of coagulation factor X". The Journal of Biological Chemistry 268 (5): 3048–51. PMID 8428982.