Trampa extracelular de neutrófilos

As trampas extracelulares de neutrófilos (NETs, Neutrophil extracellular traps) son redes de fibras extracelulares, compostas principalmente por ADN procedente de granulocitos neutrófilos, á que quedan unidos moitos patóxenos que invaden o noso corpo, o que facilita a súa destrución.

Imaxe de microscopio electrónico de NETs englobando células fúnxicas de Candida albicans nun pulmón de rato infectado.

Hai tempo que se sabe que os neutrófilos (a nosa primeira liña de defensa contra a infección) utiliza dúas estratexias para matar os patóxenos invasores: fagocitose dos microbios e secreción de compostos antimicrobianos. Pero en 2004 descubriuse unha nova función, que supón unha terceira estratexia: a formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), nas cales os neutrófilos matan aos patóxenos extracelulares á vez que minimizan os danos nas células do hóspede. Cando se activan neutrófilos in vitro co axente farmacolóxico forbol miristato acetato (PMA), interleucina 8 (IL-8) ou lipopolisacárido (LPS), os neutrófilos liberan proteínas dos seus gránulos citoplasmáticos e cromatina para formar unha matriz fibrilar extracelular coñecida como NET por medio dun proceso activo.

As NETs desarman aos patóxenos utilizando proteínas antimicrobianas como a elastase de neutrófilo e as histonas unidas ao ADN. As análises de inmunofluorescencia corroboraron que as proteínas contidas nas NETs proceden dos gránulos azurófilos (elastase de neutrófilo, catepsina G e mieloperoxidase) e dos gránulos específicos (lactoferrina) e dos gránulos terciarios do neutrófilo (xelatinase), porén nelas non se encontran o CD63, actina, tubulina e outras proteínas citoplasmáticas. As NETs proporcionan unha concentración local alta de compostos antimicrobianos e a elas únense microbios, que son alí desactivados e matados extracelularmente sen depender da fagocitose. Ademais das súas propiedades antimicrobianas, as NETs poden servir como barreira física que atrapa e impide o espallamento do patóxeno polo corpo. Por outra parte, a secreción das proteínas dos gránulos nas NETs pode evitar que difundan lonxe proteínas potencialmente perigosas como as proteases, que poderían danar os tecidos adxacentes ao sitio da inflamación.

Con microscopía electrónica de varrido de alta resolución comprobouse que as NETs constan de tramos de ADN e dominios proteicos globulares con diámetros de 15-17 nm e 25 nm, respectivamente. Estes agréganse en filamentos máis grandes cun diámetro de 50 nm. Porén, en condicións de fluxo, as NETs poden formar estruturas moito máis grandes, de centos de nanómetros de lonxitude e largura.

Máis recentemente, viuse que non son só as bacterias as que inducen aos neutrófilos a formar NETs, senón que tamén o fan fungos patóxenos como Candida albicans (tanto a forma hifal coma a forma de lévedo). As NETs tamén se documentaron en asociación con infeccións de Plasmodium falciparum (axente da malaria) en nenos. As NETs poderían tamén ter un efecto deletéreo no hóspede, porque a exposición aos complexos de histonas extracelulares podería xogar un papel no desenvolvemento de autoinmunidade, que daría lugar a enfermidades autoinmunes como o lupus eritematoso. As NETs poderían tamén xogar un papel nas enfermidades inflamatorias, xa que se identificaron NETs na preeclampsia, un trastorno inflamatorio relacionado co embarazo no cal son activados os neutrófilos. As NETs tamén foron asociadas coa produción de anticorpos IgG antinucleares contra o ADN de dobre cadea en nenos infectados con malaria producida por P. falciparum.

Aínda que se propuxo orixinalmente que as NETs se formarían nos tecidos nos sitios da infección bacteriana ou de lévedo, viuse tamén que se poden formar igualmente dentro dos vasos sanguíneos durante a sepse (especificamente nos capilares dos pulmóns e sinusoides do fígado). A formación intravascular da NET está estreitamente controlada e regulada polas plaquetas, as cales perciben as infeccións severas por medio do TLR4 plaquetario e despois únense aos neutrófilos e actívanos para que formen NETs. A formación de NETs inducida polas plaquetas ocorre moi rapidamente (en minutos) e non orixina a morte dos neutrófilos. As NETs formadas nos vasos sanguíneos poden captar as bacterias circulantes a medida que pasan a través dos vasos sanguíneos. O atrapamento de bacterias en condicións de fluxo foi vista directamente en cámaras de fluxo in vitro e a microscopía intravital demostrou que dito atrapamento ocorre nos sinusoides e capilares pulmonares (sitios onde as plaquetas se unen aos neutrófilos).

Estas observacións suxiren que as NETs poderían xogar un importante papel na patoxénese de trastornos infecciosos, inflamatorios e trombóticos.