Abrir o menú principal

O factor de von Willebrand (vWF) é unha glicoproteína do sangue implicada na hemostase. É deficiente ou defectiva na enfermidade de von Willebrand e está implicada en moitas outras enfermidades, como a púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome de Heyde e posiblemente a síndrome hemolítica-urémica.[1] O factor denomínase así polo médico finlandés Erik Adolf von Willebrand, que describiu a doenza causada pola deficiencia deste factor en 1926.

Factor de von Willebrand
PBB Protein VWF image.jpg
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
SímbolosVWF (HGNC: 12726) F8VWD, factor de von Willebrand
Identificadores
externos
LocusCr. 12 p13.31
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
7450 22371
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P04275 Q8CIZ8
RefSeq
(ARNm)
NM_000552 NM_011708
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000543 NP_035838
Localización (UCSC)
Cr. 12:
5.95 – 6.12 Mb
Cr. 6:
125.55 – 125.69 Mb
PubMed (Busca)
7450


22371

BioquímicaEditar

SínteseEditar

O vWF é unha glicoproteína mulimérica grande do plasma sanguíneo producida constitutivamente como vWF ultragrande no endotelio (nos corpos de Weibel-Palade), megacariocitos (gránulos α de plaquetas) e tecido conectivo subendotelial.[1]

EstruturaEditar

O monómero vWF básico é unha proteína de 2050 aminoácidos. Cada monómero contén varios dominios cunha función específica; elementos e aspectos salientables son:[1]

Os monómeros son seguidamente N-glicosilados, dispostos formando dímeros no retículo endoplasmático e multímeros no aparato de Golgi polo enlace cruzado establecido por residuos de cisteína que forman pontes disulfuro. Con respecto á glicosilación, o vWF é unha das poucas proteínas que levan antíxenos do sistema dos grupos sanguíneos AB0.[1]

Os multímeros do vWF poden ser extremadamente grandes, >20,000 kDa, e constan dunhas 80 subunidades de 250 kDa cada unha. Só son funcionais estes grndes multímeros. Algúns produtos de clivaxe que se orixinan durante a produción do vWF son tamén segregados, peroprobablemente non realizan ningunha función.[1]

 
Monómero e multímeros do vWF

FunciónEditar

 
A interacción de vWF e GP1b alfa. O receptor GP1b da superficie das plaquetas é por onde as plaquetas se unen ao vWF, que queda exposto cando hai danos nos vasos sanguíneos. O dominio A1 do vWF (en amarelo) interacciona co dominio extracelular do GP1ba (en azul).

A función primaria do factor de von Willebrand é unirse a outras proteínas, especialmente ao factor VIII, e é importante na adhesión de plaquetas aos sitios lesionados.[1] Non é un encima, xa que carece de actividade catalítica.

O vWF únese a varios tipos de células e de moléculas. As máis importantes son:[1]

  • O factor VIII únese ao vWF mentres está inactivo na circulación; isto protéxeo, xa que o factor VIII se degrada rapidamente cando non está unido ao vWF. O factor VIII sepárase do vWF pola acción da trombina. En ausencia de vWF, o factor VIII ten unha vida media de 1 ou 2 horas; pero cando se transporta unido ao vWF intacto, a vida media do factor VIII é de 8 a 12 horas.
  • O vWF únese ao coláxeno, por exemplo, cando é exposto a células endoteliais debido a danos ocorridos no vaso sanguíneo. Ademais, o endotelio libera vWF, que forma ligazóns adicionais entre a glìcoproteína Ib/IX/V das plaquetas e as fibrilas de coláxeno.
  • O vWF únese ao gpIb das plaquetas cando forma un complexo co gpIX e o gpV; esta unión ocorre en todas as circunstancias, pero é máis eficiente cunha alta tensión de cizalladura (é dicir, fluxo sanguíneo rápido en vasos sanguíneos estreitos, ver máis abaixo).
  • O vWF únese a outros receptores das plaquetas cando son activados, por exemplo, pola trombina (é dicir, cando foi estimulada a coagulación).

O vWF xoga un papel principal na coagulación do sangue. Por tanto, a deficiencia ou disfunción de vWF (enfermidade de von Willebrand) orixina unha tendencia a ter hemorraxias, que é máis aparente en tecidos que teñen un alto fluxo de corte en vasos estreitos. Os estudos indican que parece que o vWF se desenrola durante estas circunstancias, desacelerando as plaquetas que pasan.[1] Investigacións recentes tamén suxiren que o factor de von Willebrand está implicado na propia formación de vasos sanguíneos, o cal explicaría por que algunhas persoas que teñen a enfermidade de von Willebrand desenvolven malformacións vasculares (predominantemente no tracto dixestivo), que poden causar unha hemorraxia gastrointestinal.[4]

CatabolismoEditar

A degradación biolóxica no catabolismo do vWF está en gran medida mediada polo encima ADAMTS13. Trátase dunha metaloprotease que cliva o vWF entre a tirosina na posición 842 e a metionina na posición 843 (ou posicións 1605–1606 do xene) no dominio A2. Isto rompe os multímeros en pequenas unidades, que son degradadas por outras peptidases.[5]

Papel en enfermidadesEditar

Os defectos hereditarios ou adquiridos no vWF orixinan a enfermidade de von Willebrand, unha diatese hemorráxica da pel e membranas mucosas, que causa hemorraxia nasal, menorraxia e hemorraxia gastrointestinal. O punto no que se produce esta mutación determina a gravidade da diatese hemorráxica. Distínguense tres tipos (I, II e III) desta doenza, e ademais o tipo II comprende varios subtipos. O tratamento depende da natureza da anormalidade e gravidade dos síntomas.[6] A maioría dos casos desta doenza son hereditarios, pero tamén se poden adquirir ao longo da vida anormalidades no vWF; a estenose da válvula aórtica, por exemplo, foi ligada á enfermidade de von Willebrand de tipo IIA, causante de hemorraxias gastrointestinais, unha asociación coñecida como síndrome de Heyde.[7]

Na púrpura trombocitopénica trombótica e a síndrome urémica hemolítica, o encima ADAMTS13 é deficiente ou foi inhibido por anticorpos dirixidos contra o encima. Isto orixina unha diminución da degradación dos multímeros ultragrandes de vWF e anemia hemolítica microanxiopática con deposición de fibrina e plaquetas en pequenos vasos, e necrose capilar. Na púrpura trombocitopénica trombótica, o órgano máis afectado é o cerebro; na síndrome urémica hemolítica, o ril.[8]

Os altos niveis de vWF son máis comúns en persoas que tiveron un accidente cerebrovascular isquémico (por un coágulo) por primeira vez.[9] A frecuencia de aparición non se ve afectada polo encima ADAMTS13, e o único factor xenético significativo é o grupo sanguíneo que teña a persoa. Os niveis plasmáticos altos de vWF son un preditor independente de hemorraxias importantes en pacientes de fibrilación auricular anticoagulada.[10]

HistoriaEditar

O vWF e a súa doenza son denominados así en lembranza de Erik Adolf von Willebrand, un médico finlandés que en 1926 describiu por primeira vez un trastorno hemorráxico hereditario en familias das illas Åland do Báltico. Aínda que von Willebrand non identificou a causa última da doenza, distinguiu a enfermidde de von Willebrand da hemofilia e outras formas de diatese hemorráxica.[11]

Na década de 1950, demostrouse que a enfermidade de von Willebrand era causada por unha deficiencia nun factor plasmático (e non era un trastorno plaquetario) e, na década de 1970, purificouse a proteína factor de von Willebrand.[1]

InteracciónsEditar

O factor de von Willebrand interacciona co coláxeno, tipo I, alfa 1.[12]

Recentemente, informouse de que a cooperación e interaccións entre factores de von Willebrand potencia a probabilidade de adsorción na hemostase primarias. A probabilidade de adsorción dun vWF fluente confinado no campo receptor mellora cando encontra outro vWF xa adherido ao lado de receptores de coláxeno. Esa cooperación mantense nun amplo intervalo de proporcións de fluxo de corte.[13]

NotasEditar

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 Sadler JE (1998). "Biochemistry and genetics of von Willebrand factor". Annual Review of Biochemistry 67: 395–424. PMID 9759493. doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.395. 
  2. Jakobi AJ, Mashaghi A, Tans SJ, Huizinga EG. Calcium modulates force sensing by the von Willebrand factor A2 domain. Blood. 2011 April 28, 117:17.Nature Commun. 2011 Jul 12;2:385. [1]
  3. Luken BM, Winn LY, Emsley J, Lane DA, Crawley JT (June 2010). "The importance of vicinal cysteines, C1669 and C1670, for von Willebrand factor A2 domain function". Blood 115 (23): 4910–3. PMC 2890177. PMID 20354169. doi:10.1182/blood-2009-12-257949. 
  4. Randi AM, Laffan MA (January 2017). "Von Willebrand factor and angiogenesis: basic and applied issues". Journal of Thrombosis and Haemostasis 15 (1): 13–20. PMID 27778439. doi:10.1111/jth.13551. 
  5. Levy GG, Motto DG, Ginsburg D (July 2005). "ADAMTS13 turns 3". Blood 106 (1): 11–7. PMID 15774620. doi:10.1182/blood-2004-10-4097. 
  6. Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, Favaloro EJ, Hill FG, Holmberg L, Ingerslev J, Lee CA, Lillicrap D, Mannucci PM, Mazurier C, Meyer D, Nichols WL, Nishino M, Peake IR, Rodeghiero F, Schneppenheim R, Ruggeri ZM, Srivastava A, Montgomery RR, Federici AB (October 2006). "Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor". Journal of Thrombosis and Haemostasis 4 (10): 2103–14. PMID 16889557. doi:10.1111/j.1538-7836.2006.02146.x. 
  7. Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, Six I, Fabre O, Juthier F, Bauters A, Decoene C, Goudemand J, Prat A, Jude B (July 2003). "Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis". The New England Journal of Medicine 349 (4): 343–9. PMID 12878741. doi:10.1056/NEJMoa022831. 
  8. Moake JL (January 2004). "von Willebrand factor, ADAMTS-13, and thrombotic thrombocytopenic purpura". Seminars in Hematology 41 (1): 4–14. PMID 14727254. doi:10.1053/j.seminhematol.2003.10.003. 
  9. Denorme, F (2016). "The VWF-GPIb axis in ischaemic stroke: lessons from animal models". Thrombosis and Haemostasis 116 (4): 597–604. PMID 27029413. doi:10.1160/TH16-01-0036. 
  10. Roldán V, Marín F, Muiña B, Torregrosa JM, Hernández-Romero D, Valdés M, Vicente V, Lip GY (June 2011). "Plasma von Willebrand factor levels are an independent risk factor for adverse events including mortality and major bleeding in anticoagulated atrial fibrillation patients". Journal of the American College of Cardiology 57 (25): 2496–504. PMID 21497043. doi:10.1016/j.jacc.2010.12.033. 
  11. von Willebrand EA (1926). "Hereditär pseudohemofili" [Hereditary pseudo haemophilia]. Fin Läkaresällsk Handl (en Swedish) 68: 87–112.  Reproduced in Von Willebrand EA (May 1999). "Hereditary pseudohaemophilia". Haemophilia 5 (3): 223–31; discussion 222. PMID 10444294. doi:10.1046/j.1365-2516.1999.00302.x. 
  12. Pareti FI, Fujimura Y, Dent JA, Holland LZ, Zimmerman TS, Ruggeri ZM (November 1986). "Isolation and characterization of a collagen binding domain in human von Willebrand factor". The Journal of Biological Chemistry 261 (32): 15310–5. PMID 3490481. 
  13. Heidari M, Mehrbod M, Ejtehadi MR, Mofrad MR (August 2015). "Cooperation within von Willebrand factors enhances adsorption mechanism". Journal of the Royal Society, Interface (en inglés) 12 (109): 20150334. PMC 4535404. PMID 26179989. doi:10.1098/rsif.2015.0334. 

Véxase taménEditar