Receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa

(Redirixido desde "PPAR-alfa")

O receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa (PPAR-α, PPAR-alfa), tamén chamado NR1C1 (receptor nuclear subfamilia 1, grupo C, membro 1), é unha proteína receptora nuclear que nos humanos está codificada no xene PPARA do cromosoma 22.[1] Xunto co receptor activado polo proliferador do peroxisoma delta e o receptor activado polo proliferador do peroxisoma gamma, o PPAR-alfa forma parte da subfamilia de receptores activados polo proliferador do peroxisoma. Foi o primeiro membro da familia do PPAR que se colonou en 1990 grazas aos traballos de Stephen Green e foi identificado como o receptor nuclear de diversas clases de carcinóxenos de roedores, que causa a proliferación dos peroxisomas.[2]

PPARA
Protein PPARA PDB 1i7g.png
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 22 q13.31
Padrón de expresión de ARNm
PBB GE PPARA 206870 at fs.png
PBB GE PPARA gnf1h00859 at fs.png
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
5465 19013
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
Q07869 P23204
RefSeq
(ARNm)
NM_001001928 NM_001113418
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_001001928 NP_001106889
Localización (UCSC)
Cr. 22:
46.15 – 46.24 Mb
Cr. 15:
85.73 – 85.8 Mb
PubMed (Busca)
5465


19013

ExpresiónEditar

O PPAR-alfa é activado esencialmente pola unión de ligandos. Entre os ligandos endóxenos están ácidos graxos como o ácido araquidónico e outros ácidos graxos poliinsaturados e varios compostos derivados de ácidos graxos como certos membros da familia do ácido 15-hidroxiicosatetraenoico de metabolitos do ácido araquidónico, como por exemplo 15(S)-HETE, 15(R)-HETE e 15(S)-HpETE e o ácido 13-hidroxioctadecadienoico, un metabolito do ácido linoleico. Moitos dos efectos do ácido palmitoleico débense á súa activación do PPAR-alfa.[3] Ligandos sintéticos son os fármacos fibratos, que se utilizan para tratar a hiperlipidemia e un diverso conxunto de insecticidas, herbicidas, plastificantes e solventes orgánicos, denominados colectivamente proliferadores do peroxisoma.

FunciónEditar

 
Transcritoma do PPAR-alfa de fígado de rato
 
Transcritoma do PPAR-alfa de hepatocito humano

O PPAR-alfa é un factor de transcrición e un importante regulador do metabolismo lipídico no fígado. O PPAR-alfa actívase en condicións de privación de enerxía e cómpre para o proceso da cetoxénese, unha resposta adaptativa clave ao xaxún prolongado.[4][5] A activación do PPAR-alfa promove a captación, utilización e catabolismo de ácidos graxos por regulación á alza de xenes implicados no transporte de ácidos graxos, unión e activacion de ácidos graxos e a β-oxidación de ácidos graxoa nas mitocondrias e peroxisomas.[6]

Distribución nos tecidosEditar

A expresión de PPAR-alfa é máxima en tecidos que oxidan ácidos graxos a rápida velocidade. En roedores, os niveis de expresión máis altos do ARNm de PPAR-alfa encóntranse no fígado e tecido adiposo pardo, seguido do corazón e riles.[7] Os niveis de expresión menores de PPAR-alfa encóntranse no intestino delgado e groso, músculo esquelético e glándulas adrenais. O PPAR-alfa humano parece expresarse de forma máis ou menos igual en varios tecidos coa súa expresión máxima en fígado, intestino, corazón e ril.

Estudos de knockoutEditar

Os estudos feitos con ratos que carecen de PPAR-alfa funcional (ratos knockout) indican que o PPAR-alfa é esencial para que se produza a indución da proliferación do peroxisoma por un diverso conxunto de compostos sintéticos denominados proliferadores do peroxisoma.[8] Os ratos que carecen de PPAR-alfa tamén teñen alteracións á resposta ao xaxún, caracterizadas por perturbacións metabólicas importantes como baixos niveis en plasma de corpos cetóncos, hipoglicemia e fígado graxo.[4]

FarmacoloxíaEditar

O PPAR-alfa é a diana farmacéutica dos fibratos, unha clase de fármacos usada no tratamento da dislipidemia. Os fibratos fan diminuír eficazmente os triglicéridos séricos e elevan os niveis séricos de colesterol-HDL.[9] Aínda que se observaron beneficios clínicos do tratamento con fibrato, os resultados globais son variados e formuláronse obxeccións sobre unha aplicación ampla dos fibratos para o tratamento da enfermidade coronaria, a diferenza das estatinas. Os agonistas do PPAR-alfa poden ter valor terapéutico para o tratamento da enfermidade do fígado graxo non alcohólica. O PPAR-alfa pode tamén ser un sitio de actuación de certos antiepilépticos.[10][11]

Xenes dianaEditar

O PPAR-alfa goberna diversos procesos biolóxicos ao alterar a expresión dun gran número de xenes diana. En consecuencia, o papel funcional do PPAR-alfa está directamente relacionado coa función biolóxica dos seus xenes diana. Os estudos de perfil de expresión xénica indicaron que o número de xenes diana do PPAR-alfa pode ser de centos.[6] Entre os xenes diana clásicos do PPAR-alfa están: PDK4, ACOX1 e CPT1. As análises de expresión de xenes de baixo e alto rendemento permitiron a creación de mapas completos que ilustran o papel do PPAR-alfa como regulador mestre do metabolismo de lípidos por medio da regulación de numerosos xenes implicados en varios aspectos do metabolismo lipídico. Os mapas, construídos para o fígado de rato e o humano, poñen o PPAR-alfa no centro dun nodo regulatorio que afecta á captación de ácidos graxos e á súa unión intracelular, a β-oxidación mitocondrial e a oxidación de ácidos graxos peroxisómica, a cetoxénese, a recambio de triglicéridos, a gliconeoxénese e a síntese/secreción de bile.

InteracciónsEditar

O receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa presenta interaccións con:

NotasEditar

  1. Sher T, Yi HF, McBride OW, Gonzalez FJ (June 1993). "cDNA cloning, chromosomal mapping, and functional characterization of the human peroxisome proliferator activated receptor". Biochemistry 32 (21): 5598–604. PMID 7684926. doi:10.1021/bi00072a015. 
  2. Issemann I, Green S (October 1990). "Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators.". Nature 347 (6294): 645–54. PMID 2129546. doi:10.1038/347645a0. 
  3. de Souza CO, Vannice GK, Rosa Neto JC, Calder PC (2018). "Is Palmitoleic Acid a Plausible Nonpharmacological Strategy to Prevent or Control Chronic Metabolic and Inflammatory Disorders?". Molecular Nutrition & Food Research 62 (1). PMID 28980402. doi:10.1002/mnfr.201700504. 
  4. 4,0 4,1 Kersten S, Seydoux J, Peters JM, Gonzalez FJ, Desvergne B, Wahli W (June 1999). "Peroxisome proliferator-activated receptor alpha mediates the adaptive response to fasting.". J Clin Invest 103 (11): 1489–98. PMC 408372. PMID 10359558. doi:10.1172/JCI6223. 
  5. Grabacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K (2016). "Regulation of Ketone Body Metabolism and the Role of PPARα". International Journal of Molecular Sciences 17 (12): E2093. PMC 5187893. PMID 27983603. doi:10.3390/ijms17122093. 
  6. 6,0 6,1 Kersten S (2014). "Integrated physiology and systems biology of PPARα.". Molecular Metabolism 3 (4): 354–371. PMC 4060217. PMID 24944896. doi:10.1016/j.molmet.2014.02.002. 
  7. Braissant O, Foufelle F, Scotto C, Dauça M, Wahli W (January 1995). "Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-alpha, -beta, and -gamma in the adult rat.". Endocrinology 137 (1): 354–66. PMID 8536636. doi:10.1210/endo.137.1.8536636. 
  8. Lee SS, Pineau T, Drago J, Lee EJ, Owens JW, Kroetz DL, Fernandez-Salguero PM, Westphal H, Gonzalez FJ (June 1995). "Targeted disruption of the alpha isoform of the peroxisome proliferator-activated receptor gene in mice results in abolishment of the pleiotropic effects of peroxisome proliferators.". Mol Cell Biol 15 (6): 3012–22. PMC 230532. PMID 7539101. doi:10.1128/MCB.15.6.3012. 
  9. Staels B, Maes M, Zambon A (September 2008). "Peroxisome Fibrates and future PPARα agonists in the treatment of cardiovascular disease.". Nat Clin Pract Cardiovasc Med 5 (9): 542–53. PMID 18628776. doi:10.1038/ncpcardio1278. 
  10. Puligheddu M, Pillolla G, Melis M, Lecca S, Marrosu F, De Montis MG, Scheggi S, Carta G, Murru E, Aroni S, Muntoni AL, Pistis M (2013). "PPAR-alpha agonists as novel antiepileptic drugs: preclinical findings.". PLoS ONE 8 (5): e64541. PMC 3664607. PMID 23724059. doi:10.1371/journal.pone.0064541. 
  11. Citraro R, Russo E, Scicchitano F, van Rijn CM, Cosco D, Avagliano C, Russo R, D'Agostino G, Petrosino S, Guida F, Gatta L, van Luijtelaar G, Maione S, Di Marzo V, Calignano A, De Sarro G (2013). "Antiepileptic action of N-palmitoylethanolamine through CB1 and PPAR-α receptor activation in a genetic model of absence epilepsy.". Neuropharmacology 69: 115–26. PMID 23206503. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.11.017. 
  12. 12,0 12,1 Sumanasekera WK, Tien ES, Turpey R, Vanden Heuvel JP, Perdew GH (February 2003). "Evidence that peroxisome proliferator-activated receptor alpha is complexed with the 90-kDa heat shock protein and the hepatitis virus B X-associated protein 2". J. Biol. Chem. 278 (7): 4467–73. PMID 12482853. doi:10.1074/jbc.M211261200. 
  13. 13,0 13,1 Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (December 1997). "p300 functions as a coactivator for the peroxisome proliferator-activated receptor alpha". J. Biol. Chem. 272 (52): 33435–43. PMID 9407140. doi:10.1074/jbc.272.52.33435. 
  14. 14,0 14,1 Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (May 1999). "Identification of nuclear receptor corepressor as a peroxisome proliferator-activated receptor alpha interacting protein". J. Biol. Chem. 274 (22): 15901–7. PMID 10336495. doi:10.1074/jbc.274.22.15901. 
  15. Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (June 1998). "A regulatory role for RIP140 in nuclear receptor activation". Mol. Endocrinol. 12 (6): 864–81. PMID 9626662. doi:10.1210/mend.12.6.0123. 

Véxase taménEditar

Outros artigosEditar

BibliografíaEditar

Este artigo incorpora textos da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, que están en dominio público.