Wikipedia

HMGA2

HMGA2
Identificadores
Símbolo HMGA2
Símbolos alt. BABL, HMGI-C, HMGIC, LIPO, STQTL9, high mobility group AT-hook 2
Entrez 8091
RefSeq NP_003474.1
UniProt P52926
Outros datos
Locus Cr. 12 :(65.82 – 65.97 Mb)

A HMGA2 (do inglés high-mobility group AT-hook 2, gancho AT do grupo de alta mobilidade 2) é unha proteína que en humanos está codificada no xene HMGA2 do cromosoma 12.[1][2][3]

Función editar

Este xene codifica unha proteína que pertence á familia de proteínas do grupo de alta mobilidade cromosómico non histónicas (HMG). As proteínas HMG funcionan como factores arquitecturais e son compoñentes esenciais do enhanceosoma (~amplificosoma). Esta proteína contén dominios estruturais de unión ao ADN e pode actuar como factor de regulación transcricional. A identificación de que a deleción, amplificación e o rearranxo deste xene están asociados con lipomas suxire un papel na adipoxénese e diferenciación mesenquimal. Un estudo de knockout de xenes en ratos demostrou que este xene está implicado na obesidade inducida pola dieta. Caracterizáronse variantes de empalme transcricional alternativo, que codifican diferentes isoformas.[3]

A expresión de HMGA2 en tecidos adultos está comunmente asociado coa formación de tumores benignos e malignos, e tamén certas mutacións características que promoven o cancro. Proteínas homólogas con secuencias moi conservadas encóntranse en especies de mamíferos, incluíndo os ratos de laboratorio (Mus musculus).

A HMGA2 contén tres dominios de unión ao ADN básicos (ganchos AT), que causan que a proteína se poida unir a rexións ricas en adenina-timina (AT) do ADN nuclear. A HMGA2 non promove directamente nin inhibe a transcrición de ningún xene, pero altera a estrutura do ADN e promove a ensamblaxe de complexos proteicos que regulan a transcrición de xenes. Con poucas excepcións, a HMGA2 exprésase nos humanos só durante o desenvolvemento embrionario inicial, e redúcese ata ter niveis de transcrición indetectables ou case indetectables en tecidos adultos.[4] O microARN let-7 é en gran medida responsable desta regulación dependente do tempo da HMGA2.[5] A función aparente da HMGA2 na proliferación e diferenciación de células durante o desenvolvemento está apoiada pola observación de que os ratos con xenes HMGA2 mutantes son infrecuentemente pequenos (fenotipo pigmeo),[6] e estudos de asociación de xenoma completo ligan os polimorfismos dun só nucleótido (SNP) asociados a HMGA2 con variacións na altura humana.[7]

Regulación por let-7 editar

Let-7 inhibe a produción de proteínas específicas por unión complementaria aos seus transcritos de ARNm. O transcrito maduro do ARNm de HMGA2 contén varias rexións complementarias ou case complementarias con let-7 na súa rexión non traducida 3' (3'-UTR).[8] A expresión de let-7 é moi baixa durante o desenvolvemento embrionario humano inicial, o cal coincide coa maior intensidade de transcrición de HMGA2. A caída dependente do tempo da expresión de HMGA2 é causada por un aumento na expresión de let-7.[5]

Importancia clínica editar

Relacións co cancro editar

En varios cancros humanos encóntrase unha expresión aumentada de HMGA2, pero o mecanismo preciso polo cal HMGA2 contribúe á formación do cancro é descoñecido.[9][10] As mesmas mutacións que orixinan adenomas de pituitaria en ratos poden encontrarse en cancros humanos similares.[9] A súa presenza está asociada cun mal prognóstico para o paciente, pero tamén coa sensibilización das células cancerosas a certas formas de terapia do cancro.[11] Concretamente, os cancros con HMGA2 alta mostran unha resposta anormalmente forte ás roturas de dobre febra no ADN causadas pola radioterapia e algunhas formas de quimioterapia. A adición artificial de HMGA2 a algunhas formas de cancro que non responden a danos no ADN causan, ao contrario, que estes respondan ao tratamento, aínda que o mecanismo polo cal ten lugar este fenómeno tampouco se coñece.[11] Porén, a expresión de HMGA2 está tamén asociada cun incremento da frecuencia de metástases no cancro de mama e de metástases e de recorrencia no carcinoma de células escamosas. Estas propiedades son responsables de que os pacientes teñan un peor prognóstico. Igual que pasaba cos efectos de HMGA2 sobre a resposta á radiación e quimioterapia, o mecanismo polo cal HMGA2 exerce estes efectos é descoñecido.[11]

Mutacións características en cancros con alto nivel de HMGA2 editar

Unha observación moi común en cancros con HMGA2 alta é a subexpresión de let-7.[12] Isto non é de estrañar, dado que o papel natural de let-7 na regulación de HMGA2. Porén, moitos cancros teñen niveis normais de let-7 pero teñen tamén niveis altos de HMGA2. Moitos destes cancros expresan a proteína HMGA2 normal, pero o transcrito de ARNm maduro está truncado, xa que lle falta unha porción do 3'-UTR que contén as rexións complementarias con let-7 esenciais. Sen estas, let-7 non pode unirse ao ARNm de HMGA2, e, así, é incapaz de reprimilo. Os ARNm truncados poden porixinarse a partir dunha translocación cromosómica que ten como resultado a perda dunha porción do xene HMGA2.[8]

ERCC1 editar

A sobreexpresión de HMGA2 pode desempeñar un papel na represión frecuente de ERCC1 en cancros. O microARN let-7a reprime normalmente o xene HMGA2, e nos tecidos adultos normais, o nivel da proteína HMGA2 é case cero.[13] A redución ou ausencia do microARN let-7a permite unha alta expresión da proteína HMGA2. Como demostraron Borrmann et al.,[14] a HMGA2 ten como diana e modifica a arquitectura da cromatina no xene ERCC1, reducindo a súa expresión. Estes autores sinalaron que a represión de ERCC1 (por HGMA2) pode reducir a reparación do ADN, o que orixina un incremento da inestabilidade xenómica.

A expresión da proteína ERCC1 está reducida ou ausente en do 84% ao 100% dos cancros colorrectais humanos.[15][16] A expresión da proteína ERCC1 está tamén reducida en modelos de cancro de colon de rato relacionados coa dieta.[17] Porén, hai outros dous mecanismos epixenéticos da represión de ERCC1 que tamén teñen un papel na redución da expresión de ERCC1 (metilación do ADN do promotor e represión de microARN).

Inmunoprecipìtación da cromatina editar

A análise de xenoma completo dos xenes diana de HMGA2 realizouse por inmunoprecipitación da cromatina nunha liña de células gástricas con sobreexpresión de HMGA2, e identificáronse 1.366 xenes como dianas potenciais.[18] As vías que se identificaron como asociadas coa progresión da neoplasia maligna foron a vía das unións adherentes, as vías de sinalización MAPK, e Wnt, as vías de sinalización de p53, e de VEGF, a vía de sinalización Notch, e a de TGF beta.

Reparación do ADN por unión de extremos non homólogos editar

Li et al.[19] demostraron que a sobreexpresión de HMGA2 retardaba a liberación de DNA-PKcs (necesaria para a reparación do ADN por unión de extremos non homólogos) a partir de sitios de roturas de dobre febra. A sobreexpresión de HMGA2 é dabondo por si soa para inducir anormalidades cromosómicas, que son unha marca distintiva de deficiencias na reparación do ADN mediada por NHEJ. Estas propiedades implican a HMGA2 na promoción do inestabilidade do xenoma e na tumoroxénese.

Reparación do ADN por escisión de bases editar

Summer et al.[20] atoparon que a proteína HGMA2 podía clivar eficientemente o ADN que contén sitios apurínicos/apirimidínicos (AP), xa que é unha AP liase. Ademais, esta proteína tamén posúe a actividade relacionada de liase 5’-desoxirribosil fosfato (dRP). Estes autores demostraron que hai unha interacción entre a endonuclease AP 1 humana e a HMGA2 en células cancerosas, o que indica que a HMGA2 pode ser incorporada á maquinaria celular da reparación por escisión de bases (BER). O incremento da expresión de HMGA2 aumenta a BER, e permite que as células con HMGA2 incrementada sexan resistentes á hidroxiurea, un axente quimioterapéutico para tumores sólidos.

Interaccións editar

A HMGA2 presenta interaccións con PIAS3[21] e NFKB1.[22]

O transporte de HMGA2 ao núcleo está mediado por unha interacción entre o seu segundo gancho AT e a importina-α2.[6]

Notas editar

  1. ↑ Ashar HR, Cherath L, Przybysz KM, Chada K (January 1996). "Genomic characterization of human HMGIC, a member of the accessory transcription factor family found at translocation breakpoints in lipomas". Genomics 31 (2): 207–14. PMID 8824803. doi:10.1006/geno.1996.0033. 
  2. ↑ Ishwad CS, Shriver MD, Lassige DM, Ferrell RE (January 1997). "The high mobility group I-C gene (HMGI-C): polymorphism and genetic localization". Hum. Genet. 99 (1): 103–5. PMID 9003504. doi:10.1007/s004390050320. 
  3. ↑ 3,0 3,1 "Entrez Gene: HMGA2 high mobility group AT-hook 2". 
  4. ↑ Fedele M, Battista S, Kenyon L, Baldassarre G, Fidanza V, Klein-Szanto AJ, Parlow AF, Visone R, Pierantoni GM, Outwater E, Santoro M, Croce CM, Fusco A (May 2002). "Overexpression of the HMGA2 gene in transgenic mice leads to the onset of pituitary adenomas". Oncogene 21 (20): 3190–8. PMID 12082634. doi:10.1038/sj.onc.1205428. 
  5. ↑ 5,0 5,1 Dröge P, Davey CA (January 2008). "Do cells let-7 determine stemness?". Cell Stem Cell 2 (1): 8–9. PMID 18371414. doi:10.1016/j.stem.2007.12.003. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Cattaruzzi G, Altamura S, Tessari MA, Rustighi A, Giancotti V, Pucillo C, Manfioletti G (2007). "The second AT-hook of the architectural transcription factor HMGA2 is determinant for nuclear localization and function". Nucleic Acids Res. 35 (6): 1751–60. PMC 1874589. PMID 17324944. doi:10.1093/nar/gkl1106. 
  7. ↑ Hammond SM, Sharpless NE (2008). "HMGA2, microRNAs, and stem cell aging". Cell 135 (6): 1013–1016. PMID 19070572. doi:10.1016/j.cell.2008.11.026. 
  8. ↑ 8,0 8,1 Mayr C, Hemann MT, Bartel DP (March 2007). "Disrupting the pairing between let-7 and Hmga2 enhances oncogenic transformation". Science 315 (5818): 1576–9. PMC 2556962. PMID 17322030. doi:10.1126/science.1137999. 
  9. ↑ 9,0 9,1 Fedele M, Pierantoni GM, Visone R, Fusco A (September 2006). "Critical role of the HMGA2 gene in pituitary adenomas". Cell Cycle 5 (18): 2045–8. PMID 16969098. doi:10.4161/cc.5.18.3211. 
  10. ↑ Meyer B, Loeschke S, Schultze A, Weigel T, Sandkamp M, Goldmann T, Vollmer E, Bullerdiek J (July 2007). "HMGA2 overexpression in non-small cell lung cancer". Mol. Carcinog. 46 (7): 503–11. PMID 17477356. doi:10.1002/mc.20235. 
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 Boo LM, Lin HH, Chung V, Zhou B, Louie SG, O'Reilly MA, Yen Y, Ann DK (August 2005). "High mobility group A2 potentiates genotoxic stress in part through the modulation of basal and DNA damage-dependent phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinase activation". Cancer Res. 65 (15): 6622–30. PMID 16061642. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0086. 
  12. ↑ Shell S, Park SM, Radjabi AR, Schickel R, Kistner EO, Jewell DA, Feig C, Lengyel E, Peter ME (July 2007). "Let-7 expression defines two differentiation stages of cancer". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (27): 11400–5. PMC 2040910. PMID 17600087. doi:10.1073/pnas.0704372104. 
  13. ↑ Motoyama K, Inoue H, Nakamura Y, Uetake H, Sugihara K, Mori M (Apr 2008). "Clinical significance of high mobility group A2 in human gastric cancer and its relationship to let-7 microRNA family". Clinical Cancer Research 14 (8): 2334–40. PMID 18413822. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-4667. 
  14. ↑ Borrmann L, Schwanbeck R, Heyduk T, Seebeck B, Rogalla P, Bullerdiek J, Wisniewski JR (Dec 2003). "High mobility group A2 protein and its derivatives bind a specific region of the promoter of DNA repair gene ERCC1 and modulate its activity". Nucleic Acids Research 31 (23): 6841–51. PMC 290254. PMID 14627817. doi:10.1093/nar/gkg884. 
  15. ↑ Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B, Nfonsam V, Krouse RS, Bernstein H, Payne CM, Stern S, Oatman N, Banerjee B, Bernstein C (2012). "Deficient expression of DNA repair enzymes in early progression to sporadic colon cancer". Genome Integr 3 (1): 3. PMC 3351028. PMID 22494821. doi:10.1186/2041-9414-3-3. 
  16. ↑ Smith DH, Fiehn AM, Fogh L, Christensen IJ, Hansen TP, Stenvang J, Nielsen HJ, Nielsen KV, Hasselby JP, Brünner N, Jensen SS (2014). "Measuring ERCC1 protein expression in cancer specimens: validation of a novel antibody". Scientific Reports 4: 4313. PMC 3945488. PMID 24603753. doi:10.1038/srep04313. 
  17. ↑ Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, Bernstein H, Bernstein C (2014). "Novel diet-related mouse model of colon cancer parallels human colon cancer". World J Gastrointest Oncol 6 (7): 225–43. PMC 4092339. PMID 25024814. doi:10.4251/wjgo.v6.i7.225. 
  18. ↑ Zha L, Wang Z, Tang W, Zhang N, Liao G, Huang Z (2012). "Genome-wide analysis of HMGA2 transcription factor binding sites by ChIP on chip in gastric carcinoma cells". Mol. Cell. Biochem. 364 (1-2): 243–51. PMID 22246783. doi:10.1007/s11010-012-1224-z. 
  19. ↑ Li AY, Boo LM, Wang SY, Lin HH, Wang CC, Yen Y, Chen BP, Chen DJ, Ann DK (2009). "Suppression of nonhomologous end joining repair by overexpression of HMGA2". Cancer Res. 69 (14): 5699–706. PMC 2737594. PMID 19549901. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-4833. 
  20. ↑ Summer H, Li O, Bao Q, Zhan L, Peter S, Sathiyanathan P, Henderson D, Klonisch T, Goodman SD, Dröge P (2009). "HMGA2 exhibits dRP/AP site cleavage activity and protects cancer cells from DNA-damage-induced cytotoxicity during chemotherapy". Nucleic Acids Res. 37 (13): 4371–84. PMC 2715238. PMID 19465398. doi:10.1093/nar/gkp375. 
  21. ↑ Zentner MD, Lin HH, Deng HT, Kim KJ, Shih HM, Ann DK (Aug 2001). "Requirement for high mobility group protein HMGI-C interaction with STAT3 inhibitor PIAS3 in repression of alpha-subunit of epithelial Na+ channel (alpha-ENaC) transcription by Ras activation in salivary epithelial cells". J. Biol. Chem. 276 (32): 29805–14. PMID 11390395. doi:10.1074/jbc.M103153200. 
  22. ↑ Noro B, Licheri B, Sgarra R, Rustighi A, Tessari MA, Chau KY, Ono SJ, Giancotti V, Manfioletti G (Apr 2003). "Molecular dissection of the architectural transcription factor HMGA2". Biochemistry 42 (15): 4569–77. PMID 12693954. doi:10.1021/bi026605k. 

Véxase tamén editar

Outros artigos editar

Bibliografía editar

Ligazóns externas editar

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=HMGA2&oldid=6242776»