ETS1
| |
| PDB 1bqv | |
| Identificadores | |
| Símbolo | ETS1 |
| Símbolos alt. | ETS-1, EWSR2, p54, c-ets-1, ETS protooncoxene 1, factor de transcrición |
| Entrez | 2113 |
| RefSeq | NP_001137292.1 |
| UniProt | P14921 |
| Outros datos | |
| Locus | Cr. 11 :(128.46 – 128.59 Mb) |
A proteína Ets1 ou protein C-ets-1 é unha proteína que nos humanos está codificada no xene ETS1 situado no cromosoma 11.[1] A proteína codificada por este xene pertence á familia ETS de factores de transcrición.[2]
Función editar
Hai 29 xenes ETS en humanos e 28 no rato. As proteínas da familia ETS únense ao ADN polo seu motivo de unión hélice alada-xiro-hélice coñecido como dominio Ets que recoñece especificamente secuencias de ADN que conteñen un elemento central GGAA/T. Porén, as proteínas Ets difiren significativamente nas súas preferencias pola secuencia que flanquea ao motivo central GGAA/T. Por exemplo, a secuencia consenso para Ets1 é PuCC/a-GGAA/T-GCPy. Por outra parte, moitos elementos GGAA/T sobre os que actúan Ets1 naturais difiren da secuencia consenso. Isto último suxire que outros factores de transcrición poden facilitar a unión de Ets1 a secuencias de ADN non favorables.
A Ets1 únese ao ADN como un monómero. A fosforilación de residuos de serina do dominio C-terminal (que na secuencia nucleotídica pertencen ao exón VII) coñecida como autoinhibición fai que o Ets1 sexa inactivo. Hai varias maneiras de activar Ets1. Primeira, Ets1 pode ser desfosforilada. Segunda, poden activarse se dúas moléculas de Ets se homodimerizan. A homodimerización ocorre sempre e cando os sitios de unión ao ADN estean presentes na correcta orientación e espazado. Así, a disposición exacta dos sitios de unión dentro dun segmento amplificador ou promotor dun xene pode atenuar ou permitir que ocorra a autoinhibición de Ets1 e pode influír fortemente en se a Ets1 realmente se unirá a un determinado sitio. Terceira, Ets1 pode ser activada por Erk2 e Ras no residuo Thr38. A isoforma truncada non pode ser fosforilada por Erk2. Está localizada no citoplasma e actúa como unha isoforma dominante negativa. Ao contrario, outra isoforma que carece do exón VII é constitutivamente activa. Moitos xenes de resposta a Ras conteñen motivos de recoñecemento Ets/AP1 combinatorios por medio dos cales Ets1 e AP1 activan sinerxicamene a transcrición cando son estimulados por Ras.[3]
En adultos humanos, a Ets1 é expresada a altos niveis principalmente en tecidos inmunitarios como o timo, bazo, e ganglios linfáticos (en células B, células T, células NK, e células NKT e células inmunes non linfoides). Unha expresión forzada de Ets1 bloquea a diferenciación de células B e T. Ao contrario, ao facer un knockdown de Ets1 cáusanse múltiples defectos no sistema inmunitario.
Ratos knockout editar
Os ratos knockout para Ets1 presentan unha diferenciación anormal do timo, un número reducido de células T periféricas, unha diminución da produción de IL-2, unha inclinación a ter un fenotipo memoria/efector e alteracións na produción das citocinas de Th1 e Th2. Aínda que os ratos knockout para Ets1 teñen unha alteración das células Th1 e Th2 e Treg, teñen gran cantidade de células Th17. Presentan tamén defectos parciais no desenvolvemento das células B na medula ósea cunha redución da celularidade e unha transición ineficaz dos estadios de célula pro-B a pre-B.
Importancia clínica editar
A metaanálise de moitos estudos de asociación de xenoma completo suxeriu que hai unha asociación de SNPs no locus ETS1 coa psoríase en poboacións europeas. Isto non é sorprendente tendo en conta que Ets1 é un regulador negativo das células Th17.
A sobreexpresión de Ets1 en células epiteliais escamosas estratificadas causa cambios prooncoxénicos, como a suspensión da diferenciación terminal, alta secreción de metaloproteases de matriz (Mmps), ligandos do factor de crecemento epidérmico, e mediadores inflamatorios.
Interaccións editar
Ets1 interacciona directamente con varios factores de transcrición. As súas interaccións teñen como resultado a formación de complexos multiproteicos. Cando Ets1 interacciona con outros factores de transcrición (Runx1, Pax5, TFE3, e USF1) o seu efecto final sobre a transcrición depende de se o dominio C-terminal é fosforilado. As acetiltransferases CBP e p300 únense ao dominio de transactivación, mentres que AP1, STAT5 e VDR se unen ao dominio C-terminal.
Ademais, ETS1 presenta interaccións con TTRAP,[4] UBE2I[5] e a Proteína asociada á morte 6.[6]
Notas editar
- ↑ Delattre O, Zucman J, Plougastel B, Desmaze C, Melot T, Peter M, Kovar H, Joubert I, de Jong P, Rouleau G (Sep 1992). "Gene fusion with an ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumours". Nature 359 (6391): 162–5. PMID 1522903. doi:10.1038/359162a0.
- ↑ Dwyer J, Li H, Xu D, Liu JP (Oct 2007). "Transcriptional regulation of telomerase activity: roles of the Ets transcription factor family". Annals of the New York Academy of Sciences 1114 (1): 36–47. PMID 17986575. doi:10.1196/annals.1396.022.
- ↑ Wasylyk B, Hagman J, Gutierrez-Hartmann A (1998). "Ets transcription factors: nuclear effectors of the Ras-MAP-kinase signaling pathway". Trends Biochem. Sci. 23 (6): 213–6. PMID 9644975. doi:10.1016/S0968-0004(98)01211-0.
- ↑ Pei H, Yordy JS, Leng Q, Zhao Q, Watson DK, Li R (May 2003). "EAPII interacts with ETS1 and modulates its transcriptional function". Oncogene 22 (18): 2699–709. PMID 12743594. doi:10.1038/sj.onc.1206374.
- ↑ Hahn SL, Wasylyk B, Criqui-Filipe P, Criqui P (Sep 1997). "Modulation of ETS-1 transcriptional activity by huUBC9, a ubiquitin-conjugating enzyme". Oncogene 15 (12): 1489–95. PMID 9333025. doi:10.1038/sj.onc.1201301.
- ↑ Li R, Pei H, Watson DK, Papas TS (Feb 2000). "EAP1/Daxx interacts with ETS1 and represses transcriptional activation of ETS1 target genes". Oncogene 19 (6): 745–53. PMID 10698492. doi:10.1038/sj.onc.1203385.
Véxase tamén editar
Bibliografía editar
- Reddy ES, Rao VN (1988). "Structure, expression and alternative splicing of the human c-ets-1 proto-oncogene". Oncogene Research 3 (3): 239–46. PMID 3060801.
- Lincoln DW, Bove K (Jan 2005). "The transcription factor Ets-1 in breast cancer". Frontiers in Bioscience 10 (1-3): 506–11. PMID 15574387. doi:10.2741/1546.
Ligazóns externas editar
- ETS1 protein, human Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- Drosophila pointed - The Interactive Fly
- FactorBook ETS1