Wikipedia

Dihidrolipoamida deshidroxenase

A diihidrolipoamida deshidroxenase (DLD), tamén chamada dihidrolipoíl deshidroxenase mitocondrial, é un encima que nos humanos está codificado polo xene DLD do cromosoma 7.[1][2][3][4] É unha flavoproteína encimática que oxida a dihidrolipoamida a lipoamida.

DLD
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 7 q31.1
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
1738 13382
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P09622 O08749
RefSeq
(ARNm)
NM_001289752 NM_007861
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000099 NP_031887
Localización (UCSC)
Cr. 7:
107.89 – 107.93 Mb 		Cr. 12:
31.38 – 31.4 Mb
PubMed (Busca)
1738


13382

A dihidrolipoamida deshidroxenase (DLD) é un encima mitocondrial que exerce un papel vital no metabolismo enerxético en eucariotas. Este encima cómpre para a completa reacción de polo menos cinco complexos multiencimáticos.[5] Ademais, a DLD é unha flavoencima oxidorredutase que contén unha ponte disulfuro reactiva e un cofactor FAD que están directamente implicados na catálise. O encima asóciase formando un homodímero fortemente unido, o que é necesario para a súa actividade encimática.[6]

Estrutura editar

A proteína codificada polo xene DLD xúntase con outra proteína DLD para formar un dímero na vía metabólica central. Identificáronse varios aminoácidos do peto catalítico como importantes para a función da DLD, como o R281 e o N473.[7][8] Aínda que o pregamento global do encima humano é similar ao de lévedos, a estrutura do humano é diferente porque ten dous bucles que se estenden desde a estrutura proteica xeral e en que nos sitios de unión de FAD, cando se une unha molécula de NAD+, necesaria para a catálise, esta non está próxima ao residuo de FAD. Porén, cando o que se une é o NADH, este sitúase directamente enriba da estrutura central do FAD. As estruturas hE3 actuais mostran directamente que as mutacións que causan doenzas ocorren en tres localizacións no encima humano: a interface do dímero, o sitio activo e os sitios de unión do FAD e NAD+.[9]

Función editar

O homodímero DLD funciona como o compoñente E3 dos complexos das deshidroxenases do piruvato, α-cetoglutarato, α-adipato e aminoácido de cadea ramificada e no sistema de corte da glicina, todos os cales están na matriz mitocondrial. Nestes complexos, a DLD converte o ácido dihidrolipoico e o NAD+ en ácido lipoico e NADH.[10] A DLD tamén ten unha actividade de diaforase, grazas á que pode catalizar a oxidación de NADH a NAD+ usando diferentes aceptores de electróns como o O2, o ferro férrico lábil, o óxido nítrico e a ubiquinona.[5] A DLD crese que ten un papel prooxidante ao reducir o oxíxeno a un superóxido ou o ferro férrico a ferroso, o cal despois cataliza a produción de radicais hidroxilo.[11][12] A acividade diaforase da DLD pode ter un papel antioxidante por medio da súa capacidade de captar óxido nítrico e reducir a ubiquinona a ubiquinol.[13][14][15] O xene da dihidrolipoamida deshidroxenase ten múltiples variantes de empalme.

Función multitarefa editar

Certas mutacións da DLD poden inducir simultaneamente a perda dunha actividade metabólica primaria e a ganancia dunha actividade proteolítica multitarefa (protein moonlighting). A actividade proteolítica multitarefa da DLD revélase por condicións que desestabilizan o homodímero DLD e diminúen a súa actividade de DLD.[5] A acidificación da matriz mitocondrial, como resultado dunha lesión de reperfusión en isquemia, pode alterar a estrutura cuaternaria da DLD orixinando un decrecemento da actividade de deshidroxenase e un incremento da actividade de diaforase.[16] A actividade proteolítica multitarefa da DLD podería tamén orixinarse en condicións patolóxicas. A actividade proteolítica pode ademais complicar a redución no metabolismo enerxético e pode haber un incremento dos danos oxidativos como resultado da diminución da actividade de DLD e o aumento da actividade de diaforase, respectivamente.[15] Coas súas funcións proteolíticas, a DLD elimina un dominio funcionalmente vital da rexión N-terminal da frataxina, unha proteína mitocondrial que intervén no metabolismo do ferro e a protección antioxidante.[17][18]

Importancia clínica editar

En humanos as mutacións na DLD están ligadas con graves trastornos na infancia con retardos no crecemento, hipotonía e acidose metabólica.[19] A deficiencia de DLD maniféstase cun amplo grao de variabilidade, o que é atribuído aos diversos efectos das distintas mutacións da DLD sobre a estabilidade da proteína e a súa capacidade de dimerizarse ou interaccionar con outros compoñentes dos tres complexos de α-cetoácido deshidroxenases.[19] Coa súa función proteolítica, a DLD causa unha deficiencia en frataxina, que orixina a enfermidade cardíaca e neurodexenerativa ataxia de Friedreich.[20]

Regulación do encima editar

A regulación desta proteína pode explicarse utilizando o modelo da morfeína de regulación alostérica.[21]

Notas editar

  1. ↑ "Entrez Gene: dihydrolipoamide dehydrogenase". 
  2. ↑ Otulakowski G, Robinson BH (decembro de 1987). "Isolation and sequence determination of cDNA clones for porcine and human lipoamide dehydrogenase. Homology to other disulfide oxidoreductases". The Journal of Biological Chemistry 262 (36): 17313–8. PMID 3693355. doi:10.1016/S0021-9258(18)45379-3. 
  3. ↑ Pons G, Raefsky-Estrin C, Carothers DJ, Pepin RA, Javed AA, Jesse BW, et al. (marzo de 1988). "Cloning and cDNA sequence of the dihydrolipoamide dehydrogenase component human alpha-ketoacid dehydrogenase complexes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 85 (5): 1422–6. Bibcode:1988PNAS...85.1422P. PMC 279783. PMID 3278312. doi:10.1073/pnas.85.5.1422. 
  4. ↑ Scherer SW, Otulakowski G, Robinson BH, Tsui LC (1991). "Localization of the human dihydrolipoamide dehydrogenase gene (DLD) to 7q31----q32". Cytogenetics and Cell Genetics 56 (3–4): 176–7. PMID 2055113. doi:10.1159/000133081. hdl:10722/42531. 
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 Babady NE, Pang YP, Elpeleg O, Isaya G (abril de 2007). "Cryptic proteolytic activity of dihydrolipoamide dehydrogenase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (15): 6158–63. Bibcode:2007PNAS..104.6158B. PMC 1851069. PMID 17404228. doi:10.1073/pnas.0610618104. 
  6. ↑ Ciszak EM, Makal A, Hong YS, Vettaikkorumakankauv AK, Korotchkina LG, Patel MS (xaneiro de 2006). "How dihydrolipoamide dehydrogenase-binding protein binds dihydrolipoamide dehydrogenase in the human pyruvate dehydrogenase complex". The Journal of Biological Chemistry 281 (1): 648–55. PMID 16263718. doi:10.1074/jbc.M507850200. 
  7. ↑ Kim H (marzo de 2005). "Asparagine-473 residue is important to the efficient function of human dihydrolipoamide dehydrogenase". Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38 (2): 248–52. PMID 15826505. doi:10.5483/bmbrep.2005.38.2.248. 
  8. ↑ Wang YC, Wang ST, Li C, Chen LY, Liu WH, Chen PR, et al. (xaneiro de 2008). "The role of amino acids T148 and R281 in human dihydrolipoamide dehydrogenase". Journal of Biomedical Science 15 (1): 37–46. PMID 17960497. doi:10.1007/s11373-007-9208-9. 
  9. ↑ Brautigam CA, Chuang JL, Tomchick DR, Machius M, Chuang DT (xullo de 2005). "Crystal structure of human dihydrolipoamide dehydrogenase: NAD+/NADH binding and the structural basis of disease-causing mutations". Journal of Molecular Biology 350 (3): 543–52. PMID 15946682. doi:10.1016/j.jmb.2005.05.014. 
  10. ↑ Carothers DJ, Pons G, Patel MS (febreiro de 1989). "Dihydrolipoamide dehydrogenase: functional similarities and divergent evolution of the pyridine nucleotide-disulfide oxidoreductases". Archives of Biochemistry and Biophysics 268 (2): 409–25. PMID 2643922. doi:10.1016/0003-9861(89)90309-3. 
  11. ↑ Petrat F, Paluch S, Dogruöz E, Dörfler P, Kirsch M, Korth HG, et al. (novembro de 2003). "Reduction of Fe(III) ions complexed to physiological ligands by lipoyl dehydrogenase and other flavoenzymes in vitro: implications for an enzymatic reduction of Fe(III) ions of the labile iron pool". The Journal of Biological Chemistry 278 (47): 46403–13. PMID 12963736. doi:10.1074/jbc.M305291200. 
  12. ↑ Yoneyama K, Shibata R, Igarashi A, Kojima S, Kodani Y, Nagata K, et al. (setembro de 2014). "Proteomic identification of dihydrolipoamide dehydrogenase as a target of autoantibodies in patients with endometrial cancer". Anticancer Research 34 (9): 5021–7. PMID 25202086. 
  13. ↑ Igamberdiev AU, Bykova NV, Ens W, Hill RD (xuño de 2004). "Dihydrolipoamide dehydrogenase from porcine heart catalyzes NADH-dependent scavenging of nitric oxide". FEBS Letters 568 (1–3): 146–50. PMID 15196936. doi:10.1016/j.febslet.2004.05.024. 
  14. ↑ Olsson JM, Xia L, Eriksson LC, Björnstedt M (abril de 1999). "Ubiquinone is reduced by lipoamide dehydrogenase and this reaction is potently stimulated by zinc". FEBS Letters 448 (1): 190–2. PMID 10217438. doi:10.1016/s0014-5793(99)00363-4. 
  15. ↑ 15,0 15,1 Xia L, Björnstedt M, Nordman T, Eriksson LC, Olsson JM (marzo de 2001). "Reduction of ubiquinone by lipoamide dehydrogenase. An antioxidant regenerating pathway". European Journal of Biochemistry 268 (5): 1486–90. PMID 11231302. doi:10.1046/j.1432-1327.2001.02013.x. 
  16. ↑ Klyachko NL, Shchedrina VA, Efimov AV, Kazakov SV, Gazaryan IG, Kristal BS, Brown AM (abril de 2005). "pH-dependent substrate preference of pig heart lipoamide dehydrogenase varies with oligomeric state: response to mitochondrial matrix acidification". The Journal of Biological Chemistry 280 (16): 16106–14. PMID 15710613. doi:10.1074/jbc.M414285200. 
  17. ↑ Al-Karadaghi S, Franco R, Hansson M, Shelnutt JA, Isaya G, Ferreira GC (msrzo de 2006). "Chelatases: distort to select?". Trends in Biochemical Sciences 31 (3): 135–42. PMC 2997100. PMID 16469498. doi:10.1016/j.tibs.2006.01.001. 
  18. ↑ O'Neill HA, Gakh O, Park S, Cui J, Mooney SM, Sampson M, et al. (xaneiro de 2005). "Assembly of human frataxin is a mechanism for detoxifying redox-active iron". Biochemistry 44 (2): 537–45. PMID 15641778. doi:10.1021/bi048459j. 
  19. ↑ 19,0 19,1 Quinonez SC, Thoene JG (9 de xullo de 2020). "Dihydrolipoamide Dehydrogenase Deficiency". En Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Mirzaa G, Amemiya A. GeneReviews. University of Washington, Seattle. PMID 25032271. 
  20. ↑ Ambrus A, Adam-Vizi V (xullo de 2018). "Human dihydrolipoamide dehydrogenase (E3) deficiency: Novel insights into the structural basis and molecular pathomechanism" (PDF). Neurochemistry International 117: 5–14. PMID 28579060. doi:10.1016/j.neuint.2017.05.018. 
  21. ↑ Selwood T, Jaffe EK (marzo de 2012). "Dynamic dissociating homo-oligomers and the control of protein function". Archives of Biochemistry and Biophysics 519 (2): 131–43. PMC 3298769. PMID 22182754. doi:10.1016/j.abb.2011.11.020. 

Véxase tamén editar

Outros artigos editar

Bibliografía editar

Ligazóns externas editar

Este artigo incorpora textos da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, que están en dominio público.

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Dihidrolipoamida_deshidroxenase&oldid=6486059»