Abrir o menú principal
Protein XRCC1 PDB 1cdz.png
PDB 1cdz
XRCC1
Identificadores
Símbolo XRCC1
Símbolos alt. RCC, X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1, X-ray repair cross complementing 1
Entrez 7515
OMIM 194360
RefSeq NP_006288.2
UniProt P18887
Outros datos
Locus Cr. 19 :(43.54 – 43.58 Mb)

A proteína de reparación do ADN XRCC1 (X-ray repair cross-complementing protein 1) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene XRCC1 do cromosoma 19. A XRCC1 está implicada na reparación do ADN na cal forma un complexo coa ADN ligase III. Non ten actividade encimática, senón que funciona como proteína armazón á que se unen outras proteínas.

FunciónEditar

XRCC1_N
Identificadores
Símbolo ?
Pfam PF01834
Pfam clan CL0202
InterPro IPR002706
SCOP 1xnt
SUPERFAMILY 1xnt

A XRCC1 está implicada na reparación eficiente de roturas de febra simple no ADN orixinadas pola exposición á radiación ionizante e a axentes alquilantes. Esta proteína interacciona coa ADN ligase III, polimerase beta e poli(ADP-ribosa) polimerase para participar na vía de reparación por escisión de bases. Pode xogar un papel no procesamento do ADN durante a meioxénese e recombinación en células da liña xerminal. Un raro polimorfismo microsatélite nese xene está asociado co cancro en pacientes con varias radiosensibilidades.[1]

A proteína XRCC1 non ten actividade encimática, pero actúa como proteína de armazón que interacciona con moitos encimas de reparación. O armazón permite que estes encimas de reparación leven a cabo os seus pasos encimáticos na vía de reparación do ADN. A XRCC1 está implicada na reparación de roturas de febra simple, reparación por escisión de bases e reparación por escisión de nucleótidos.[2]

Segundo London,[2] a proteína XRCC1 ten tres dominios globulares conectados por dous segmentos enlazadores (linker) de ~150 e 120 residuos. O dominio N-terminal da XRCC1 únese á ADN polimerase beta, o dominio BRCT C-terminal interacciona coa ADN ligase III alfa e o dominio central contén un motivo de unión poli(ADP-ribosa). Este dominio central permite o recrutamento de XRCC1 á ADP-ribosa polimérica que se forma sobre a PARP1 despois de que PARP1 se una ás roturas de febra simple. O primeiro segmento enlazador contén unha secuencia de localización nuclear e tamén ten unha rexión que interacciona coa proteína de reparación do ADN REV1, e REV1 recruta polimerases translesión. O segundo segmento enlazador ou linker interacciona coa polinucleótido quinase fosfatase (PNKP) (que procesa os extremos rotos do ADN durante a reparación por escisión de bases), coa aprataxina (activa na reparación de roturas de febra simple do ADN e a unión de extremos non homólogos) e cunha terceira proteína designada factor similar á PNKP e á aprataxina.

A XRCC1 ten un papel esencial na reparación por unión de extremos mediada por microhomoloxía (MMEJ) das roturas de dobre febra. A MMEJ é unha vía de reparación do ADN moi tendente ao erro, que orixina mutacións por deleción. A XRCC1 é unha das 6 proteínas necesarias para esta vía.[3]

Sobreexpresión de XRCC1 no cancroEditar

A XRCC1 sobreexprésase no carcinoma de pulmón de células non pequenas,[4] e mesmo a maior nivel en ganglios linfáticos metastáticos dese tipo de cancro.[5]

Subexpresión de XRCC1 no cancroEditar

A deficiencia en XRCC1, debido a estar en heterocigose para un xene XRCC1 mutado que codifica unha proteína XRCC1 truncada, suprime o crecemento tumoral en ratos.[6] Baixo tres condicións experimentais para inducir tres tipos de cancro (cancro de colon, melanoma ou cancro de mama), os ratos heterocigotos para esta mutación XRCC1 tiñan un volume tumoral ou un número de tumores substancialmente menor que os ratos de tipo silvestre que sufriron o mesmo tratamento carcinoxénico.

Comparación con outros xenes de reparación do ADN no cancroEditar

Os cancros son moi a miúdo deficientes na expresión dun ou máis xenes de reparaciópn do ADN, pero a sobreexpresión de xenes de reparación do ADN é menos usual no cancro.[7][7] A reparación MMEJ mediada por XRCC1 é directamente mutaxénica, polo que neste caso, a sobreexpresión, en vez da subexpresión, aparentemente conduce ao cancro. A redución da reparación MMEJ mediada polo XRCC1 mutaxénico reduce a progresión do cancro.

EstruturaEditar

A estrutura en solución de RMN do dominio N-terminal de XRCC1 (Xrcc1 NTD) mostra que o núcleo estrutural é un sándwich beta con febras beta conectadas por bucles, tres hélices e dúas curtas follas beta de dúas febras en cada lado da conexión. O Xrcc1 NTD únese especificalmente a roturas de febra simple do ADN (con ocos e amosegas) e a un complexo da ADN beta polimerase.[8]

InteracciónsEditar

NotasEditar

  1. "Entrez Gene: XRCC1 X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1". 
  2. 2,0 2,1 London RE (2015). "The structural basis of XRCC1-mediated DNA repair". DNA Repair (Amst.) 30: 90–103. PMID 25795425. doi:10.1016/j.dnarep.2015.02.005. 
  3. Sharma S, Javadekar SM, Pandey M, Srivastava M, Kumari R, Raghavan SC (2015). "Homology and enzymatic requirements of microhomology-dependent alternative end joining". Cell Death Dis 6: e1697. PMC 4385936. PMID 25789972. doi:10.1038/cddis.2015.58. 
  4. Kang CH, Jang BG, Kim DW, Chung DH, Kim YT, Jheon S, Sung SW, Kim JH (2010). "The prognostic significance of ERCC1, BRCA1, XRCC1, and betaIII-tubulin expression in patients with non-small cell lung cancer treated by platinum- and taxane-based neoadjuvant chemotherapy and surgical resection". Lung Cancer 68 (3): 478–83. PMID 19683826. doi:10.1016/j.lungcan.2009.07.004. 
  5. Kang CH, Jang BG, Kim DW, Chung DH, Kim YT, Jheon S, Sung SW, Kim JH (2009). "Differences in the expression profiles of excision repair crosscomplementation group 1, x-ray repair crosscomplementation group 1, and betaIII-tubulin between primary non-small cell lung cancer and metastatic lymph nodes and the significance in mid-term survival". J Thorac Oncol 4 (11): 1307–12. PMID 19745766. doi:10.1097/JTO.0b013e3181b9f236. 
  6. Pettan-Brewer C, Morton J, Cullen S, Enns L, Kehrli KR, Sidorova J, Goh J, Coil R, Ladiges WC (2012). "Tumor growth is suppressed in mice expressing a truncated XRCC1 protein". Am J Cancer Res 2 (2): 168–77. PMC 3304571. PMID 22432057. 
  7. 7,0 7,1 Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013). DNA Damage, DNA Repair and Cancer, New Research Directions in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51-1114-6, InTech, http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna-repair-and-cancer
  8. Marintchev A, Mullen MA, Maciejewski MW, Pan B, Gryk MR, Mullen GP (Sep 1999). "Solution structure of the single-strand break repair protein XRCC1 N-terminal domain". Nature Structural Biology 6 (9): 884–93. PMID 10467102. doi:10.1038/12347. 
  9. Vidal AE, Boiteux S, Hickson ID, Radicella JP (Nov 2001). "XRCC1 coordinates the initial and late stages of DNA abasic site repair through protein-protein interactions". The EMBO Journal 20 (22): 6530–9. PMC 125722. PMID 11707423. doi:10.1093/emboj/20.22.6530. 
  10. Date H, Igarashi S, Sano Y, Takahashi T, Takahashi T, Takano H, Tsuji S, Nishizawa M, Onodera O (Dec 2004). "The FHA domain of aprataxin interacts with the C-terminal region of XRCC1". Biochemical and Biophysical Research Communications 325 (4): 1279–85. PMID 15555565. doi:10.1016/j.bbrc.2004.10.162. 
  11. 11,0 11,1 Gueven N, Becherel OJ, Kijas AW, Chen P, Howe O, Rudolph JH, Gatti R, Date H, Onodera O, Taucher-Scholz G, Lavin MF (May 2004). "Aprataxin, a novel protein that protects against genotoxic stress". Human Molecular Genetics 13 (10): 1081–93. PMID 15044383. doi:10.1093/hmg/ddh122. 
  12. Marsin S, Vidal AE, Sossou M, Ménissier-de Murcia J, Le Page F, Boiteux S, de Murcia G, Radicella JP (Nov 2003). "Role of XRCC1 in the coordination and stimulation of oxidative DNA damage repair initiated by the DNA glycosylase hOGG1". The Journal of Biological Chemistry 278 (45): 44068–74. PMID 12933815. doi:10.1074/jbc.M306160200. 
  13. Schreiber V, Amé JC, Dollé P, Schultz I, Rinaldi B, Fraulob V, Ménissier-de Murcia J, de Murcia G (Jun 2002). "Poly(ADP-ribose) polymerase-2 (PARP-2) is required for efficient base excision DNA repair in association with PARP-1 and XRCC1". The Journal of Biological Chemistry 277 (25): 23028–36. PMID 11948190. doi:10.1074/jbc.M202390200. 
  14. 14,0 14,1 Fan J, Otterlei M, Wong HK, Tomkinson AE, Wilson DM (2004). "XRCC1 co-localizes and physically interacts with PCNA". Nucleic Acids Research 32 (7): 2193–201. PMC 407833. PMID 15107487. doi:10.1093/nar/gkh556. 
  15. Whitehouse CJ, Taylor RM, Thistlethwaite A, Zhang H, Karimi-Busheri F, Lasko DD, Weinfeld M, Caldecott KW (Jan 2001). "XRCC1 stimulates human polynucleotide kinase activity at damaged DNA termini and accelerates DNA single-strand break repair". Cell 104 (1): 107–17. PMID 11163244. doi:10.1016/S0092-8674(01)00195-7. 
  16. Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). "Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry". Molecular Systems Biology 3 (1): 89. PMC 1847948. PMID 17353931. doi:10.1038/msb4100134. 
  17. Wang L, Bhattacharyya N, Chelsea DM, Escobar PF, Banerjee S (Nov 2004). "A novel nuclear protein, MGC5306 interacts with DNA polymerase beta and has a potential role in cellular phenotype". Cancer Research 64 (21): 7673–7. PMID 15520167. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-2801. 
  18. Kubota Y, Nash RA, Klungland A, Schär P, Barnes DE, Lindahl T (Dec 1996). "Reconstitution of DNA base excision-repair with purified human proteins: interaction between DNA polymerase beta and the XRCC1 protein". The EMBO Journal 15 (23): 6662–70. PMC 452490. PMID 8978692. 
  19. Bhattacharyya N, Banerjee S (Jul 2001). "A novel role of XRCC1 in the functions of a DNA polymerase beta variant". Biochemistry 40 (30): 9005–13. PMID 11467963. doi:10.1021/bi0028789. 
  20. Masson M, Niedergang C, Schreiber V, Muller S, Menissier-de Murcia J, de Murcia G (Jun 1998). "XRCC1 is specifically associated with poly(ADP-ribose) polymerase and negatively regulates its activity following DNA damage". Molecular and Cellular Biology 18 (6): 3563–71. PMC 108937. PMID 9584196. 

Véxase taménEditar

BibliografíaEditar

Ligazóns externasEditar

Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR002706