Tenascina C

Protein TNC PDB 1ten.png
PDB 1ten
Tenascina C
Identificadores
Símbolo TNC
Símbolos alt. 150-225; DFNA56; GMEM; GP; HXB; JI; TN; TN-C
Entrez 3371
OMIM

187380

RefSeq NP_002151
UniProt P24821
Outros datos
Locus Cr. 9 :(115.02 – 115.12 Mb)

A tenascina C é unha glicoproteína da matriz extracelular que nos humanos está codificada no xene TNC situado no cromosoma 9.[1][2] Exprésase en varios tecidos durante o desenvolvemento na súa matriz extracelular, e en casos de certas doenzas e lesións, e en áreas neuroxénicas restrinxidas do sistema nervioso central.[3] A tenascina C é o membro fundador da familia xénica da tenascina. No embrión é producida por células migrantes como as da crista neural, e tamén é abondosa en tendóns, ósos e cartilaxes.

Xene e expresiónEditar

O xene da tenascina C humana, TNC, está localizado no cromosoma 9 na banda citoxénica situada en 9q33. Toda a rexión codificante da familia da tenascina ten unha lonxitude dunhas 80 kb e tradúcese en 2203 aminoácidos.[4]

A expresión da tenascina C é distinta durante o desenvolvemento que durante a vida adulta. A súa expresión é alta durante a embrioxénese e exprésase brevemente durante a organoxénese, pero nos órganos xa desenvolvidos a súa expresión está ausente ou dáse en cantidades traza.[5] A tenascina C está regulada á alza en condicións patolóxicas causadas por inflamación, infección, tumorixénese, e en sitios que sofren particulares forzas biomecánicas.[5][6]

A regulación da tenascina C é inducida ou reprimida por varios factores diferentes que se expresan en tecidos embrionais, e en tecidos adultos durante a súa remodelación, ou cando sofren lesións e neoplasias.[7] O TGF-β1, factor de necrose tumoral-α, interleucina-1, factor de crecemento nervioso, e factor de crecemento do queratinocito son factores que regulan a tenascina C.[8] Outros compoñentes da matriz extracelular como as metaloproteínas de matriz e as integrinas son tamén coexpresadas frecuentemente xunto coa tenascina C.[9]

No desenvolvemento do sistema nervioso central, a tenascina C está implicada na regulación da proliferación de células precursoras dos oligodendrocitos e astrocitos. A expresión da tenascina C pola glía radial precede o comezo da glioxénese, durante a cal se pensa que impulsa a diferenciación dos astrocitos.[3] No cerebro adulto, a expresión da tenascina C está regulada á baixa excepto en áreas que manteñen a neuroxénese durante a vida adulta e no hipotálamo.[3] A tenascina C está tamén presente en lesións do sistema nervioso central e en gliomas.[3]

EstruturaEditar

A tenascina C é unha glicoproteína oligomérica composta de polipéptidos individuais con pesos moleculares que van de 180 a ~300 kDa. A familia de proteínas da tenascina comparte un patrón estrutural similar. Estes módulos similares conteñen repeticións de héptada, repeticións de tipo EGF, dominios de fibronectina tipo III, e un dominio C-terminal globular compartido cos fibrinóxenos. Estes módulos proteicos están dispostos como as perlas dun colar e dan lugar a unhas moléculas longas e estendidas.[4] Na rexión N-terminal as tenascinas teñen un dominio de oligomerización que no caso da tenascina C causa a formación de hexámeros.[4] As tenascinas C e R sofren empalme alternativo. Nos humanos a tenascina C ten, ademais das oito repeticións constantes, nove repeticións extra suxeitas a empalme alternativo. Isto ten como resultado unha multitude de subunidades de tenascina C que difiren no número e identidade das repeticións do dominio de fibronectina de tipo III.[5]

InteracciónsEditar

A tenascina C presenta interaccións coa fibronectina.[10] Esta interacción ten a potencialidade de poder modificar a adhesión celular.[11] Unha interacción en estado sólido entre a fibronectina e a tenascina C orixina unha regulación á alza na célula da expresión de metaloproteinase de matriz.[12]

A tenascina C actúa tamén cun ou máis receptores de TN-C nas células, que activan e reprimen a mesma vía de transdución de sinais. Un exemplo destas interaccións é a adhesión de células de carcinoma SW80 á terceira repetición de fibronectina tipo III (FN-III) da tenascina C por medio do receptor de integrina αvβ3, que produce a extensión da célula, a fosforilación da quinase de adhesión focal, a paxilina e a ERK2 MAPK, e a proliferación celular.[13] En contraste, cando estas mesmas células usan integrinas α9β1 ou αvβ6 para adherirse á mesma terceira repetición de fibronectina de tipo III, atenúase a extensión da célula e a activación deses mediadores de sinalización e suprímese o crecemento celular.

FunciónEditar

A tenascina C é unha proteína moi diversa que pode realizar diferentes funcións no mesmo tipo celular. Este conxunto de funcións é realizado por medio de empalme alternativo dos ARNm e tamén como activación temporal da vía de transducións de sainais ou de xenes diana en diferentes estadios do crecemento ou diferenciación.[7] A tenascina C clasifícase como unha proteína moduladora da adhesión, porque se atopou que inhibe a adhesión celular á fibronectina.[5]

Moitos dos estudos funcionais realizáronse en varios modelos de ratos knockout para a tenascina C. A tenascina C desempeña claramente un papel na sinalización celular como se pon en evidencia pola súa capacidade de ser inducida durante eventos como traumas, inflamación, ou desenvolvemento de cancro. Ademais, a tenascina C é importante na proliferación da regulación celular e na migración, especialmente durante a diferenciación no desenvolvemento e na curación de feridas.[14]

Importancia clínicaEditar

A tenascina C estase investigando como potencial biomarcador para diversas doenzas como a miocardite[15] e distintas formas de cancro. As súas numerosas implicacións no funcionamento e sinalización celular fan que a tenascina C sexa unha proteína que se estuda moito para o desenvolvemento de novas terapias e métodos de detección. En recentes traballos observouse que a tenascina C inhibía a infección polo VIH en células inmunitarias ao unirse a un sitio correceptor de quimiocina na proteína de envoltura do VIH-1, o que bloquea a entrada do virus nas células hóspedes.[16]

Papel no cancroEditar

A tenascina C está implicada en varios tipos de cancros como os osteosarcomas,[17] condrosarcomas,[18] cancro de vexiga,[19] e glioblastomas.[20] En células de glioblastoma, a expresión da tenascina C ten moita importancia clínica e funcional para a prognose do cancro e a progresión do tumor. O conxunto endóxeno de isoformas da tenascina C nos gliomas sostén a proliferación das células tumorais e a súa migración.[20] Como a tenascina C é esencial para a supervivencia destas diversas formas de cancro, a expresión de tenascina C podería ser un potencial biomarcador para a detección do cancro. Ademais, os anticorpos de tenascina C foron utilizados para diagnosticar e crear terapias para moitos tipos de cancro.[21][22]

NotasEditar

  1. Nies DE, Hemesath TJ, Kim JH, Gulcher JR, Stefansson K (Mar 1991). "The complete cDNA sequence of human hexabrachion (Tenascin). A multidomain protein containing unique epidermal growth factor repeats". J Biol Chem 266 (5): 2818–23. PMID 1704365. 
  2. Siri A, Carnemolla B, Saginati M, Leprini A, Casari G, Baralle F, Zardi L (May 1991). "Human tenascin: primary structure, pre-mRNA splicing patterns and localization of the epitopes recognized by two monoclonal antibodies". Nucleic Acids Res 19 (3): 525–31. PMC 333643. PMID 1707164. doi:10.1093/nar/19.3.525. 
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 Wiese S, Karus M, Faissner A (2012). "Astrocytes as a source for extracellular matrix molecules and cytokines". Front Pharmacol 3: 120. PMC 3382726. PMID 22740833. doi:10.3389/fphar.2012.00120. 
  4. 4,0 4,1 4,2 Gulcher JR, Nies DE, Alexakos MJ, Ravikant NA, Sturgill ME, Marton LS, Stefansson K (1991). "Structure of the human hexabrachion (tenascin) gene". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (21): 9438–42. PMC 52733. PMID 1719530. doi:10.1073/pnas.88.21.9438. 
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 Chiquet-Ehrismann R (June 2004). "Tenascins". Int. J. Biochem. Cell Biol. 36 (6): 986–90. PMID 15094113. doi:10.1016/j.biocel.2003.12.002. 
  6. Webb CM, Zaman G, Mosley JR, Tucker RP, Lanyon LE, Mackie EJ (1997). "Expression of tenascin-C in bones responding to mechanical load". J. Bone Miner. Res. 12 (1): 52–8. PMID 9240725. doi:10.1359/jbmr.1997.12.1.52. 
  7. 7,0 7,1 Jones PL, Jones FS (2000). "Tenascin-C in development and disease: gene regulation and cell function". Matrix Biol. 19 (7): 581–96. PMID 11102748. doi:10.1016/s0945-053x(00)00106-2. 
  8. Rettig WJ, Triche TJ, Garin-Chesa P (1989). "Stimulation of human neuronectin secretion by brain-derived growth factors". Brain Res. 487 (1): 171–7. PMID 2752284. doi:10.1016/0006-8993(89)90954-2. 
  9. Akhurst RJ, Lehnert SA, Faissner A, Duffie E (1990). "TGF beta in murine morphogenetic processes: the early embryo and cardiogenesis". Development 108 (4): 645–56. PMID 1696875. 
  10. Chung CY, Zardi L, Erickson HP (1995). "Binding of tenascin-C to soluble fibronectin and matrix fibrils". J. Biol. Chem. 270 (48): 29012–7. PMID 7499434. doi:10.1074/jbc.270.48.29012. 
  11. Jones PL, Crack J, Rabinovitch M (1997). "Regulation of Tenascin-C, a Vascular Smooth Muscle Cell Survival Factor That Interacts with the Αvβ3 Integrin to Promote Epidermal Growth Factor Receptor Phosphorylation and Growth". J. Cell Biol. 139 (1): 279–93. PMC 2139818. PMID 9314546. doi:10.1083/jcb.139.1.279. 
  12. Tremble P, Chiquet-Ehrismann R, Werb Z (1994). "The extracellular matrix ligands fibronectin and tenascin collaborate in regulating collagenase gene expression in fibroblasts". Mol. Biol. Cell 5 (4): 439–53. PMC 301053. PMID 7519905. doi:10.1091/mbc.5.4.439. 
  13. Yokosaki Y, Monis H, Chen J, Sheppard D (1996). "Differential effects of the integrins alpha9beta1, alphavbeta3, and alphavbeta6 on cell proliferative responses to tenascin. Roles of the beta subunit extracellular and cytoplasmic domains". J. Biol. Chem. 271 (39): 24144–50. PMID 8798654. doi:10.1074/jbc.271.39.24144. 
  14. Erickson HP (199). "Tenascin-C, tenascin-R and tenascin-X: a family of talented proteins in search of functions". Curr. Opin. Cell Biol. 5 (5): 869–76. PMID 7694605. doi:10.1016/0955-0674(93)90037-q. 
  15. Imanaka-Yoshida K, Hiroe M, Yasutomi Y, Toyozaki T, Tsuchiya T, Noda N, Maki T, Nishikawa T, Sakakura T, Yoshida T (2002). "Tenascin-C is a useful marker for disease activity in myocarditis". J. Pathol. 197 (3): 388–94. PMID 12115886. doi:10.1002/path.1131. 
  16. Fouda GG, Jaeger FH, Amos JD, Ho C, Kunz EL, Anasti K, Stamper LW, Liebl BE, Barbas KH, Ohashi T, Moseley MA, Liao HX, Erickson HP, Alam SM, Permar SR (2013). "Tenascin-C is an innate broad-spectrum, HIV-1-neutralizing protein in breast milk". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110 (45): 18220–5. PMC 3831436. PMID 24145401. doi:10.1073/pnas.1307336110. 
  17. Tanaka M, Yamazaki T, Araki N, Yoshikawa H, Yoshida T, Sakakura T, Uchida A (2000). "Clinical significance of tenascin-C expression in osteosarcoma: tenascin-C promotes distant metastases of osteosarcoma". Int. J. Mol. Med. 5 (5): 505–10. PMID 10762653. doi:10.3892/ijmm.5.5.505. 
  18. Ghert MA, Jung ST, Qi W, Harrelson JM, Erickson HP, Block JA, Scully SP (2001). "The clinical significance of tenascin-C splice variant expression in chondrosarcoma". Oncology 61 (4): 306–14. PMID 11721178. doi:10.1159/000055338. 
  19. Brunner A, Mayerl C, Tzankov A, Verdorfer I, Tschörner I, Rogatsch H, Mikuz G (2004). "Prognostic significance of tenascin-C expression in superficial and invasive bladder cancer". J. Clin. Pathol. 57 (9): 927–31. PMC 1770417. PMID 15333651. doi:10.1136/jcp.2004.016576. 
  20. 20,0 20,1 Herold-Mende C, Mueller MM, Bonsanto MM, Schmitt HP, Kunze S, Steiner HH (March 2002). "Clinical impact and functional aspects of tenascin-C expression during glioma progression". Int. J. Cancer 98 (3): 362–9. PMID 11920587. doi:10.1002/ijc.10233. 
  21. Daniels DA, Chen H, Hicke BJ, Swiderek KM, Gold L (2003). "A tenascin-C aptamer identified by tumor cell SELEX: systematic evolution of ligands by exponential enrichment". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (26): 15416–21. PMC 307582. PMID 14676325. doi:10.1073/pnas.2136683100. 
  22. Orend G, Chiquet-Ehrismann R (2006). "Tenascin-C induced signaling in cancer". Cancer Lett. 244 (2): 143–63. PMID 16632194. doi:10.1016/j.canlet.2006.02.017. 

Véxase taménEditar

BibliografíaEditar

  • Imanaka-Yoshida K, Hiroe M, Yoshida T (2004). "Interaction between cell and extracellular matrix in heart disease: multiple roles of tenascin-C in tissue remodeling.". Histol. Histopathol. 19 (2): 517–25. PMID 15024713. 
  • Leahy DJ, Hendrickson WA, Aukhil I, Erickson HP (1992). "Structure of a fibronectin type III domain from tenascin phased by MAD analysis of the selenomethionyl protein.". Science 258 (5084): 987–91. PMID 1279805. doi:10.1126/science.1279805. 
  • White DM, Mikol DD, Espinosa R, et al. (1992). "Structure and chromosomal localization of the human gene for a brain form of prostaglandin D2 synthase.". J. Biol. Chem. 267 (32): 23202–8. PMID 1385416. 
  • Gulcher JR, Nies DE, Marton LS, Stefansson K (1989). "An alternatively spliced region of the human hexabrachion contains a repeat of potential N-glycosylation sites.". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (5): 1588–92. PMC 286743. PMID 2466295. doi:10.1073/pnas.86.5.1588. 
  • Yokosaki Y, Palmer EL, Prieto AL, et al. (1994). "The integrin alpha 9 beta 1 mediates cell attachment to a non-RGD site in the third fibronectin type III repeat of tenascin.". J. Biol. Chem. 269 (43): 26691–6. PMID 7523411. 
  • Glumoff V, Savontaus M, Vehanen J, Vuorio E (1994). "Analysis of aggrecan and tenascin gene expression in mouse skeletal tissues by northern and in situ hybridization using species specific cDNA probes.". Biochim. Biophys. Acta 1219 (3): 613–22. PMID 7524681. doi:10.1016/0167-4781(94)90220-8. 
  • Gherzi R, Carnemolla B, Siri A, et al. (1995). "Human tenascin gene. Structure of the 5'-region, identification, and characterization of the transcription regulatory sequences.". J. Biol. Chem. 270 (7): 3429–34. PMID 7531707. doi:10.1074/jbc.270.7.3429. 
  • Weinacker A, Ferrando R, Elliott M, et al. (1995). "Distribution of integrins alpha v beta 6 and alpha 9 beta 1 and their known ligands, fibronectin and tenascin, in human airways.". Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12 (5): 547–56. PMID 7537970. doi:10.1165/ajrcmb.12.5.7537970. 
  • Schnapp LM, Hatch N, Ramos DM, et al. (1995). "The human integrin alpha 8 beta 1 functions as a receptor for tenascin, fibronectin, and vitronectin.". J. Biol. Chem. 270 (39): 23196–202. PMID 7559467. doi:10.1074/jbc.270.39.23196. 
  • Sriramarao P, Mendler M, Bourdon MA (1993). "Endothelial cell attachment and spreading on human tenascin is mediated by alpha 2 beta 1 and alpha v beta 3 integrins.". J. Cell. Sci. 105 (4): 1001–12. PMID 7693733. 
  • Prieto AL, Edelman GM, Crossin KL (1993). "Multiple integrins mediate cell attachment to cytotactin/tenascin.". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (21): 10154–8. PMC 47732. PMID 7694284. doi:10.1073/pnas.90.21.10154. 
  • Zagzag D, Friedlander DR, Dosik J, et al. (1996). "Tenascin-C expression by angiogenic vessels in human astrocytomas and by human brain endothelial cells in vitro.". Cancer Res. 56 (1): 182–9. PMID 8548761. 
  • Burg MA, Tillet E, Timpl R, Stallcup WB (1996). "Binding of the NG2 proteoglycan to type VI collagen and other extracellular matrix molecules.". J. Biol. Chem. 271 (42): 26110–6. PMID 8824254. doi:10.1074/jbc.271.42.26110. 
  • Rauch U, Clement A, Retzler C, et al. (1997). "Mapping of a defined neurocan binding site to distinct domains of tenascin-C.". J. Biol. Chem. 272 (43): 26905–12. PMID 9341124. doi:10.1074/jbc.272.43.26905.