Ceramida
As ceramidas son un tipo de molécula lipídica que está composta polo aminoalcohol de cadea longa esfingosina unido a un ácido graxo por enlace amida. As ceramidas abundan na membrana plasmática. As ceramidas forman o compoñente hidrófobo dos esfingolípidos, un dos principais tipos de lípidos da bicapa lipídica. Durante anos a función que se pensaba que exercían as ceramidas, e os esfingolípidos en xeral, nas membranas era puramente a de ser elementos estruturais, pero hoxe sábese que as ceramidas poden actuar tamén como moléculas de sinalización celular. As funcións de sinalización mellor coñecidas das ceramidas son a regulación da diferenciación celular, proliferación celular, a morte celular programada, e a apoptose (morte celular programada de tipo I).
Principais derivados
editar- As esfingomielinas son os seus derivados máis comúns. Nelas o grupo hidroxilo terminal da ceramida está esterificado por fosfato que, á súa vez, está tamén esterificado xeralmente polo aminoalcohol colina (formando fosfocolina). Son os únicos esfingolípidos que conteñen fosfato (fosfoesfingolípidos).
- Os glicoesfingolípidos (ou glicolípidos) son outros importantes derivados da ceramida. Non contieñen fosfato, senón un glícido (monosacáridos ou oligosacáridos) unido ao grupo hidroxilo da ceramida por un enlace glicosídico.
Biosíntese de ceramidas
editarHai tres vías principais para a síntese de ceramidas nas células. Na vía da esfingomielinase prodúcese a rotura encimática dunha molécula de esfingomielina da membrana da célula na que se libera ceramida. Na vía de novo as ceramidas prodúcense a partir de moléculas menos complexas. A xeración de ceramidas pode tamén ocorrer pola degradación de esfingolípidos complexos na que se libera esfingosina, que é despois reutilizada para sintetizar ceramidas, o que se coñece como vía de salvamento ou rescate.
Hidrólise de esfingomielinas
editarA hidrólise de esfingomielinas é catalizada pola encima esfingomielinase. Como as esfingomielinas son un dos catro fosfolípidos máis comúns da membrana das células, este método de xerar ceramidas implica que a membrana plasmática está sendo a diana de sinais extracelulares que promoven a morte celular programada. Diversas investigacións suxiren que cando a radiación ionizante causa apoptose nalgunhas células, dita radiación activa a esfingomielinase na membrana celular e, xa que logo, a xeración de ceramidas.[1]
Biosíntese de novo
editarA síntese de novo das ceramidas empeza coa condensación de palmitato e serina para formar 3-ceto-dihidroesfingosina. Esta reacción está catalizada polo encima serina palmitoíl transferase e é a reacción limitante desta vía metabólica. Á súa vez, a 3-ceto-dihidroesfingosina redúcese a dihidroesfingosina, que seguidamente é acilada polo encima (dihidro)ceramida sintase orixinando dihidroceramida. A reacción final que produce a ceramida está catalizada polo encima dihidroceramida desaturase. A síntese de novo de ceramida ten lugar no retículo endoplasmático. A ceramida é posteriormente transportada ao aparato de Golgi por medio de vesículas ou pola proteína de transferencia de ceramida CERT. Unha vez no aparato de Golgi, a ceramida pode ser posteriormente metabolizada a outros esfingolípidos, como as esfingomielinas e os glicoesfingolípidos complexos.[2]
A vía de rescate
editarA degradación de fosfoesgingolípidos e glicoesfingolípidos ten lugar nos compartimentos subcelulares ácidos, os endosomas tardíos e os lisosomas. No caso dos glicoesfingolípidos, as exohidrolases, actuando ao seu pH ácido óptimo, liberan unha por unha as unidades de monosacárido do extremo terminal das cadeas de oligosacáridos, xerando ceramidas, entanto que as esfingomielinas son convertidas en ceramidas pola esfingomielinase ácida. A ceramida pode ser posteriormente hidrolizada pola ceramidase ácida formando esfingosina e un ácido graxo libre, e ambas as moléculas poden saír do lisosoma (a diferenza da ceramida). As bases esfingoides de longa cadea que abandonan o lisosoma poden despois reentrar en rutas de síntese de ceramidas e/ou esfingosina-1-fosfato. A vía de reciclaxe ou salvamento reutiliza as bases esfingoides de cadea longa para formar ceramida pola acción da ceramida sintase. Os membros da familia da ceramida sintase probablemente captan a esfingosina libre que se libera dos lisosomas na superficie do retículo endoplasmático ou en membranas asociadas ao retículo endoplasmático. Estímase que a vía de rescate supón do 50% ao 90% da biosíntese de esfingolípidos [3].
Funcións fisiolóxicas da ceramida
editarComo un lípido bioactivo, as ceramidas foron implicadas en diversas funcións fisiolóxicas como a apoptose, detención do crecemento celular, diferenciación, senescencia celular, migración celular e adhesión celular.[2] Tamén se suxeriron outras funcións da ceramida e os seus metabolitos derivados en varios estados patolóxicos como o cáncer, neurodexeneración, diabetes, patoxénese microbiana, obesidade, e inflamación.[4][5]
Apoptose
editarUnha das funcións máis estudadas da ceramida é a súa actividade como molécula proapoptótica. A apoptose, unha forma de morte celular programada, e esencial para o mantemento da homeostase celular normal e é unha resposta fisiolóxica importante a moitas formas de estrés celular. A acumulación de ceramida prodúcese despois do tratamento das células con varios axentes apoptóticos como a radiación ionizante [1][6], luz ultravioleta [7], o factor TNF-alfa [8], e axentes de quimioterapia. Isto suxire que a ceramida xoga un papel nas respostas biolóxicas a todos estes axentes. Debido aos seus efectos indutores da apoptose en células cancerosas, a ceramida foi denominada “lípido supresor de tumores”. Varios estudos intentaron definir máis a función específica da ceramida no fenómeno da morte celular; porén, debido á natureza variable e conflitiva dos estudos sobre o papel da ceramida na apoptose, o mecanismo polo cal este lípido regula a apoptose segue sen aclararse.[9].
Substancias que inducen a xeración de ceramidas
editarEntre elas están as seguintes: anandamida, tetrahidrocannabinol e outros cannabinoides [10], factor de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), ligando Fas, endotoxina, axentes de quimioterapia, 1,25-dihidroxi vitamina D, interferón gamma, calor, radiación inonizante [1][11] e inhibidores da ceramidase.
É interesante indicar que as substancias que poden causar a xeración de ceramida adoitan ser sinais de estrés que causan que as células se encamiñen á morte celular programada. A ceramida actúa, pois, como un sinal intermediario que conecta os sinais externos co metabolismo interno da célula.
Mecanismo da sinalización por ceramida
editarActualmente non están claros os medios utilizados pola ceramida para actuar como unha molécula sinalizadora.
Unha hipótese é que a ceramida xerada na membrana plasmática estabiliza pequenas plataformas lipídicas denominadas balsas lipídicas, permitíndolles que sirvan como plataformas para a sinalización de moléculas. Ademais, como estas balsas lipídicas poden cruzar toda a bicapa lipídica, poden servir de enlace entre os sinais procedentes de fóra da célula e os sinais xerados no interior da célula.
Tamén se observou que a ceramida forma grandes canais organizados que atravesan a membrana mitocondrial externa. Isto permite a saída de proteínas desde o espazo intermembranoso da mitocondria ao citosol.[12][13][14]
Notas
editar- ↑ 1,0 1,1 1,2 Haimovitz-Friedman A; Kan CC; Ehleiter D; et al. (1994). "Ionizing radiation acts on cellular membranes to generate ceramide and initiate apoptosis". J. Exp. Med. 180 (2): 525–35. PMC 2191598. PMID 8046331. doi:10.1084/jem.180.2.525.
- ↑ 2,0 2,1 Hannun, Y.A. and Obeid, L.M. (2008). "Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids". Nature Reviews: Molecular Cell Biology 9 (2): 139–150. PMID 18216770. doi:10.1038/nrm2329.
- ↑ Kitatani, K., Idkowiak-Baldys, J., and Hannun, Y.A. (2008). "The sphingolipid salvage pathway in ceramide metabolism and signaling". Cell Signaling 30 (6): 1010–1018. PMC 2422835. PMID 18191382. doi:10.1016/j.cellsig.2007.12.006.
- ↑ Zeidan, Y.H., and Hannun, Y.A. (2007). "Translational aspects of sphingolipid metabolism". Trends Mol. Med. 13 (8): 327–336. PMID 17588815. doi:10.1016/j.molmed.2007.06.002.
- ↑ Wu D, Ren Z, Pae M, Guo W, Cui X, Merrill AH, Meydani SN (2007). "Aging up-regulates expression of inflammatory mediators in mouse adipose tissue". The Journal of Immunology 179 (7): 4829–39. PMID 17878382.
- ↑ Dbaibo, G.S., Pushkareva, M.Y., Rachid, R.A., Alter, N., Smyth, M.J., Obeid, L.M., and Hannun, Y.A. (1998). "p53-dependent ceramide response to genotoxic stress". J. Clin. Invest. 102 (2): 329–339. PMC 508891. PMID 9664074. doi:10.1172/JCI1180.
- ↑ Rotolo, J.A., Zhang, J., Donipui, M., Lee, H., Fuks, Z., and Kolesnick, R.N. (2005). "Caspase-dependent and -independent activation of acid sphingomyelinase signaling". J. Biol. Chem. 280 (28): 26425–34. PMID 15849201. doi:10.1074/jbc.M414569200.
- ↑ Dbaibo, G.S., El-Assad, W., Krikorian, A., Liu, B., Diab, K., Idriss, N.Z., El-Sabban, M., Driscoll, T.A., Perry, D.K., and Hannun, Y.A. (2001). "Ceramide generation by two distinct pathways in tumor necrosis factor alpha-induced cell death". FEBS Letters 503 (1): 7–12. PMID 11513845. doi:10.1016/S0014-5793(01)02625-4.
- ↑ Taha, T.A., Mullen, T.D. and Obeid, L.M. (2006). "A house divided: ceramide, sphingosine, and sphingosine-1-phosphate in programmed cell death". Biochim. Biophys. Acta 1758 (12): 2027–36. PMC 1766198. PMID 17161984. doi:10.1016/j.bbamem.2006.10.018.
- ↑ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15958274
- ↑ Hallahan DE (1996). "Radiation-mediated gene expression in the pathogenesis of the clinical radiation response". Sem. Radiat. Oncol. 6 (4): 250–267. PMID 10717183. doi:10.1016/S1053-4296(96)80021-X.
- ↑ Siskind LJ, Kolesnick RN, Colombini M (2002). "Ceramide Channels Increase the Permeability of the Mitochondrial Outer Membrane to Small Proteins". J. Biol. Chem. 277 (30): 26796–803. PMC 2246046. PMID 12006562. doi:10.1074/jbc.M200754200.
- ↑ Stiban J, Fistere D, Colombini M (2006). "Dihydroceramide hinders ceramide channel formation: Implications on apoptosis". Apoptosis 11 (5): 773–80. PMID 16532372. doi:10.1007/s10495-006-5882-8.
- ↑ Siskind LJ, Kolesnick RN, Colombini M (2006). "Ceramide forms channels in mitochondrial outer membranes at physiologically relevant concentrations". Mitochondrion 6 (3): 118–25. PMC 2246045. PMID 16713754. doi:10.1016/j.mito.2006.03.002.