Fosfodiesterase
Unha fosfodiesterase (PDE) é un encima que rompe un enlace fosfodiéster. Xeralmente co termo fosfodiesterase referímonos ás nucleótido cíclico fosfodiesterases, que teñen unha grande importancia clínica e descríbense máis adiante. Porén, existen moitas outras familias de fosfodiesterases, como as fosfolipases C e D, autotaxina, esfingomielina fosfodiesterase, DNases, RNases e endonucleases de restrición (todas as cales rompen enlaces fosfodiéster do esqueleto molecular do ADN ou ARN), así como numerosas fosfodiesterases de moléculas pequenas peor caracterizadas.
As nucleótido cíclico fosfodiesterases comprenden un grupo de encimas que degrada enlaces fosfodiéster en moléculas que funcionan como segundos mensaxeiros, como o AMPc e o GMPc. Regulan a localización, duración e amplitude do nucleótido ciclico que sinaliza en dominios subcelulares. As PDEs son, por tanto, importantes reguladores da transdución de sinais mediada por estas moléculas segundo mensaxeiros.
Historia
editarEstas múltiples formas (isoformas ou subtipos) de fosfodiesterases illáronse do cerebro de rata usando electroforese en xel de poliacrilamida a inicios da década de 1970 grazas aos traballos de Benjamin Weiss e colaboradores,[1][2] e pouco despois os mesmos autores demostraron que eran inhibidas selectivamente por diversas drogas no cerebro e outros tecidos.[3][4]
O uso potencial dos inhibidores da fosfodiesterase selectivos como axentes terapéuticos foi predito na década de 1970 por Weiss.[5] Esta predición é unha realidade agora en varios campos (por exemplo a aplicación do sildenafilo como inhibidor da PDE5 e a do Rolipram como inhibidor da PDE4).
Nomenclatura e clasificación
editarNa nomenclatura, as siglas PDE significan familia das PDE e engádese despois un número árabe para cada encima, despois segue unha letra maiúscula que indica o xene dentro da familia e despois vai un número árabe que indica a variante de empalme derivada dun só xene (por exemplo, PDE1C3: familia 1, xene C, variante de empalme 3).[6]
A superfamilia dos encimas PDE comprende 11 familias en mamíferos, que van de PDE1 a PDE11.[7] A clasificación está baseada en:
- secuencias de aminoácidos
- especificidades de substrato
- propiedades regulatorias
- propiedades farmacolóxicas
- distribución nos tecidos
Diferentes PDEs da mesma familia están relacionadas funcionalmente malia que as súas secuencias de aminoácidos poden mostrar unha considerable diverxencia.[8] As PDEs teñen diferentes especificidades de substrato. Algunhas son hidrolases selectivas para o AMPc (PDE4, 7 e 8); outras son selectivas para o GMPc (PDE5, 6 e 9). Outras pode hidrolizar tanto o AMPc coma o GMPc (PDE1, 2, 3, 10 e 11). A PDE3 ás veces denomínase fosfodiesterase inhibida por GMPc. Aínda que a PDE2 pode hidrolizar ambos os nucleótidos cíclicos, a unión do GMPc ao dominio regulatorio GAF-B incrementa a afinidade polo AMPc e a hidrólise en detrimento do GMPc. Ese mecanismo, así como outros, permite a regulación cruzada das vías do AMPc e do GMPc. A PDE12 rompe o enlace fosfodiéster 2',5' que une as adenosinas dos oligoadenilatos 5'-trifosforilados.[9][10] A PDE12 non é un membro da superfamilia das nucleótido cíclico fosfodiesterases, que só comprende desde PDE1 a PDE11.
Importancia clínica
editarOs encimas fosfodiesterase son diferentes en distintos tipos de células dun organismo, incluíndo linfocitos normais e leucémicos[11] e a miúdo son a diana de tratamentos de inhibición farmacolóxica debido á súa distribución nun único tecido, propiedades estruturais e funcionais.[12]
Os inhibidores da PDE poden prolongar ou potenciar os efectos de procesos fisiolóxicos mediados polo AMPc ou o GMPc ao inhibiren a súa degradación pola PDE.[13]
O sildenafilo (Viagra) é un inhibidor da fosfodiesterase específica de GMPc tipo 5, que aumenta os efectos vasodilatadores do GMPc nos corpos cavernosos e utilízase para tratar a disfunción eréctil. O sildenafilo está tamén sendo investigado polos seus efectos mio- e cardioprotectores, con particular interese no seu valor terapéutico no tratamento da distrofia muscular de Duchenne[14] e a hiperplasia prostática benigna.[15]
A paraxantina, o principal metabolito da cafeína, é outro inhibidor da fosfodiesterase específica de GMPc que inhibe a PDE9, unha fosfodiesterase que prefire o GMPc.[16] A PDE9 exprésase a un nivel igual de alto que a PDE5 nos corpos cavernosos.[17]
Notas
editar- ↑ Uzunov P, Weiss B (setembro de 1972). "Separation of multiple molecular forms of cyclic adenosine-3',5'-monophosphate phosphodiesterase in rat cerebellum by polyacrylamide gel electrophoresis". Biochimica et Biophysica Acta 284 (1): 220–6. PMID 4342220. doi:10.1016/0005-2744(72)90060-5.
- ↑ Strada SJ, Uzunov P, Weiss B (decembro de 1974). "Ontogenetic development of a phosphodiesterase activator and the multiple forms of cyclic AMP phosphodiesterase of rat brain". Journal of Neurochemistry 23 (6): 1097–103. PMID 4375704. doi:10.1111/j.1471-4159.1974.tb12204.x.
- ↑ Weiss B (1975). "Differential activation and inhibition of the multiple forms of cyclic nucleotide phosphodiesterase". Advances in Cyclic Nucleotide Research 5: 195–211. PMID 165666.
- ↑ Fertel R, Weiss B (xullo de 1976). "Properties and drug responsiveness of cyclic nucleotide phosphodiesterases of rat lung". Molecular Pharmacology 12 (4): 678–87. PMID 183099. Arquivado dende o orixinal o 16 de abril de 2020. Consultado o 31 de decembro de 2022.
- ↑ Weiss B, Hait WN (1977). "Selective cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors as potential therapeutic agents". Annual Review of Pharmacology and Toxicology 17: 441–77. PMID 17360. doi:10.1146/annurev.pa.17.040177.002301.
- ↑ Conti M (setembro de 2000). "Phosphodiesterases and cyclic nucleotide signaling in endocrine cells". Molecular Endocrinology 14 (9): 1317–27. PMID 10976911. doi:10.1210/mend.14.9.0534.
- ↑ Conti, M.; Beavo, J. (2007). "Biochemistry and physiology of cyclic nucleotide phosphodiesterases: essential components in cyclic nucleotide signaling". Annual Review of Biochemistry 76: 481–511. PMID 17376027. doi:10.1146/annurev.biochem.76.060305.150444.
- ↑ Iffland A, Kohls D, Low S, Luan J, Zhang Y, Kothe M, Cao Q, Kamath AV, Ding YH, Ellenberger T (xuño de 2005). "Structural determinants for inhibitor specificity and selectivity in PDE2A using the wheat germ in vitro translation system". Biochemistry 44 (23): 8312–25. PMID 15938621. doi:10.1021/bi047313h.
- ↑ Wood ER, Bledsoe R, Chai J, Daka P, Deng H, Ding Y, Harris-Gurley S, Kryn LH, Nartey E, Nichols J, Nolte RT, Prabhu N, Rise C, Sheahan T, Shotwell JB, Smith D, Tai V, Taylor JD, Tomberlin G, Wang L, Wisely B, You S, Xia B, Dickson H (agosto de 2015). "The Role of Phosphodiesterase 12 (PDE12) as a Negative Regulator of the Innate Immune Response and the Discovery of Antiviral Inhibitors". The Journal of Biological Chemistry 290 (32): 19681–96. PMC 4528132. PMID 26055709. doi:10.1074/jbc.M115.653113.
- ↑ 2-5-phosphodiesterase 12 phosphosite.org
- ↑ Weiss,B. and Winchurch, R.A.: Analyses of cyclic nucleotide phosphodiesterases in lymphocytes from normal and aged leukemic mice. Cancer Res. 38:1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf
- ↑ Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG, Ro S, Cho JM (xuño de 2005). "Phosphodiesterase: overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development". Cellular and Molecular Life Sciences 62 (11): 1198–220. PMID 15798894. doi:10.1007/s00018-005-4533-5.
- ↑ Rang, HP; Ritter, JM; Flower, RJ; Henderson, G (2016). Rang & Dale's Pharmacology (8th ed.). Churchill Livingstone. p. 349. ISBN 978-0-7020-5362-7.
- ↑ Khairallah M, Khairallah RJ, Young ME, Allen BG, Gillis MA, Danialou G, Deschepper CF, Petrof BJ, Des Rosiers C (maio de 2008). "Sildenafil and cardiomyocyte-specific cGMP signaling prevent cardiomyopathic changes associated with dystrophin deficiency". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (19): 7028–33. Bibcode:2008PNAS..105.7028K. PMC 2383977. PMID 18474859. doi:10.1073/pnas.0710595105.
- ↑ Wang C (xaneiro de 2010). "Phosphodiesterase-5 inhibitors and benign prostatic hyperplasia". Current Opinion in Urology 20 (1): 49–54. PMID 19887943. doi:10.1097/MOU.0b013e328333ac68.
- ↑ Orrú, Marco; Guitart, Xavier; Karcz-Kubicha, Marzena; Solinas, Marcello; Justinova, Zuzana; Barodia, Sandeep Kumar; Zanoveli, Janaina; Cortes, Antoni; Lluis, Carme; Casado, Vicent; Moeller, F. Gerard (abril de 2013). "Psychostimulant pharmacological profile of paraxanthine, the main metabolite of caffeine in humans". Neuropharmacology 67C: 476–484. ISSN 0028-3908. PMC 3562388. PMID 23261866. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.11.029.
- ↑ da Silva, F H; Pereira, M N; Franco-Penteado, C F; De Nucci, G; Antunes, E; Claudino, M A (marzo de 2013). "Phosphodiesterase-9 (PDE9) inhibition with BAY 73-6691 increases corpus cavernosum relaxations mediated by nitric oxide–cyclic GMP pathway in mice". International Journal of Impotence Research 25 (2): 69–73. ISSN 0955-9930. PMID 23034509. doi:10.1038/ijir.2012.35.
Ligazóns externas
editar- Phosphoric Diester Hydrolases Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.