Wikipedia

RAD52

RAD52 é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene RAD52 do cromosoma 12. Tamén se chama homólogo de RAD52 (S. cerevisiae).[1][2]

RAD52
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
SímboloRAD52 (HGNC: 9824)
Identificadores
externos
LocusCr. 12 p13.33
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
5893 19365
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P43351 P43352
RefSeq
(ARNm)
NM_001297 NM_001166381
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_001284348 NP_001159853
Localización (UCSC)
Cr. 12:
0.91 – 0.99 Mb 		Cr. 6:
119.88 – 119.9 Mb
PubMed (Busca)
5893


19365

Función editar

A proteína codificada por este xene comparte similitudes con Rad52 de Saccharomyces cerevisiae, unha proteína importante para a reparación das roturas de dobre febra do ADN e a recombinación homóloga. Este produto xénico únese a extremos de ADN monocatenario, e media na interacción ADN-ADN necesaria para o enlazamento (annealing) de febras de ADN complementarias. Tamén interacciona coa proteína de recombinación do ADN RAD51, o cal suxire o seu papel na recombinación e reparación do ADN relacionada con RAD51.[2]

Papel na reparación da recombinación do ADN editar

RAD52 actúa como mediadora da función de RAD51 na reparación recombinacional homóloga (HRR polas súas siglas en inglés) tanto no lévedo Saccharomyces cerevisiae coma en mamíferos como o rato e os humanos. Porén, a proteína RAD52 ten funcións claramente diferentes na HRR de lévedos e humanos. En S. cerevisiae, a proteína Rad52, actuando soa, facilita a carga da proteína Rad51 sobre ADN monocatenario precuberto coa proteína da replicación A na fase presináptica da recombinación.[3][4]

Porén, en ratos e humanos, BRCA2 é principalmente un mediador da ensamblaxe ordenada de RAD51 sobre o ADN monocatenario, a forma que é activa para o apareamento homólogo e a invasión da febra.[5] BRCA2 tamén desvía a RAD51 do ADN bicatenario e impide a súa disociación do ADN monocatenario.[5] Ademais, os catro parálogos de RAD51, que son RAD51B (RAD51L1), RAD51C (RAD51L2), RAD51D (RAD51L3) e XRCC2, forman un complexo chamado complexo BCDX2. Este compleco participa no recrutamento ou estabilización de RAD51 nos sitios con danos.[6] O complexo BCDX2 parece actuar facilitando a ensamblaxe ou estabilidade do filamento da nucleoproteína RAD51. Porén, en presenza dunha mutación en BRCA2, a RAD52 humana pode actuar de mediadora da ensamblaxe de RAD51 sobre o ADN monocatenario e substituír a BRCA2 na reparación recombinacional homóloga do ADN,[7] aínda que con menor eficiencia que BRCA2.

Ademais, a RAD52 humana, en combinación con ERCC1, promove a vía de reparación homóloga do ADN tendente ao erro do annealing de febras monocatenarias.[8] Aínda que esta vía sexa tendente ao erro, pode ser necesaria para a superviviencia das células con danos no ADN que non son reparables doutro xeito.

A RAD52 humana ten tamén un importante papel na reparación de roturas de dobre febra do ADN en sitios activos de transcrición durante a fase G0/G1 do ciclo celular. A reparación destas roturas de dobre febra parece usar un mecanismo de recombinación baseado nun molde de ARN dependente de RAD52.[9] A proteína B da síndrome de Cockayne (CSB) (codificada por ERCC6) localízase en roturas de dobre febra en sitios de transcrición activa, seguida da unión de RAD51, RAD51C e RAD52, para levar a cabo alí a reparación recombinacional homóloga usando o novo ARN sintetizado como molde.[9]

MicroARNs e risco de cancro editar

As rexións non traducidas 3 prima (ou 3'UTRs) dos ARN mensaxeiros (ARNm) adoitan conter secuencias regulatorias que poden causar un silenciamento por ARN post-transcricional. Tales 3'-UTRs a miúdo conteñen sitios para microARNs (miARN). Ao unírense a sitios específicos dos 3'-UTR, os microARNs poden facer decrecer a expresión xénica de varios ARNm ao inhibiren a tradución ou causar directamente a degradación do transcrito.

Os microARNs parecen regular a expresión de máis do 60% de xenes codificantes de proteínas do xenoma humano.[10] Un microARN, o miR-210, reprime a RAD52.[11] Como sinalaron Devlin et al., miR-210 está regulado á alza na maioría dos tumores sólidos e afecta negativamente ao resultado clínico.[12]

O 3'-UTR de RAD52 tamén ten un sitio de unión para o microARN let-7. As mulleres cun polimorfismo dun único nucleótido (SNP) no sitio para a unión de let-7 (rs7963551), que causa unha redución da unión de let-7, probablemente teñen un incremento da expresión de RAD52 (como se mostrou para este SNP no fígado.[13]) As mulleres con este SNP no 3'UTR de RAD52 mostraban un risco de cancro de mama reducido cunha razón de probabilidades de 0,84, e un intervalo de confianza do 95% de 0,75-0,95.[14]

Na poboación chinesa han, o mesmo SNP mencionado antes no sitio de unión do 3'-UTR de RAD52 para let-7 (rs7963551) reducía o risco de glioma. O risco de glioma asociado co xenotipo RAD52 rs7963551 tiña unha razón de probabilidades (comparada coa dos que non tiñan o SNP) de 0,44 para os maiores de 41 anos, e unha razón de probabilidades do 0,58 para os de 41 ou menos anos.[15]

Li et al.[13] atoparon un significativo decrecemento do risco de carcinoma hepatocelular entre os individuos co xenotipo RAD52 rs7963551 CC (o mesmo SNP de antes) comparado cos de xenotipo AA na pobaoción chinesa. Tamén atoparon que en 44 mostras de tecidos hepáticos humanos normais, a presenza do SNP rs7963551 estaba asociada cun incremento significativo da expresión do ARNm de RAD52.

Así, o incremento da expresión de RAD52 ten efectos protectores contra varios cancros.

Naccarati et al levaron a cabo outro estudo dos sitios de unión dos microARNs alterados en RAD52 e os seus efectos sobre a susceptibilidade ao cancro.[16] Atoparon dous sitios de unión para o microARN en RAD52 que estaban frecuentemente alterados e tiñan un efecto sobre o risco de ter cancro de colon. Os individuos cun SNP homocigoto ou heterocigoto en rs1051669 tiñan un maior risco de ter cancro de colon (razón de probabilidades de 1,78, intervalo de confianza do 95% de 1,13–2,80, p = 0,01 para homocigotos e razón de 1,72, intervalo de confianza do 95% de 1,10–2,692, p = 0,02 para heterocigotos). Os portadores heterocigotos doutros SNP de RAD52 (rs11571475) tiñan un menor risco de ter cancro de colon (razón 0,76, intervalo de confianza do 95% de 0,58–1,00, p = 0,05). De 21 xenes examinados na vía de reparación recombinacional homóloga e 7 xenes na vía de unión de extremos non homólogos, os únicos SNPs atopados en rexións de unión de microARNs que tiñan unha frecuencia dabondo alta para avalialos e que afectaban ao risco de ter cancro de colon, eran os dous de RAD52 e un de MRE11A.

Os danos no ADN parecen ser a principal causa subxacente do cancro,[17] e as deficiencias na reparación do ADN parecen estar presentes en moitas formas de cancro.[18] Se a reparación do ADN é deficiente, tenden a acumularse danos no ADN. Ese exceso de danos pode incrementar os erros mutacionais durante a replicación do ADN debido a síntese translesión tendente ao erro. O exceso de danos no ADN pode tamén incrementar as alteracións epixenéticas debidas a erros durante a reparación do ADN.[19][20] Ditas mutacións e alteracións epixenéticas poden dar lugar a un cancro. O frecuente incremento ou deficiencia inducidos por microARNs da reparación do ADN mediada por RAD52 debido a alteracións da unión de microARNs probablemente contribúe tanto á prevención coma á progresión de cancros de mama, cerebro, fígado ou colon.

Interaccións editar

RAD52 presenta interaccións con RAD51.[21] A Rad52 facilita a carga de Rad51 sobre o ADN monocatenario interferindo coa proteína RPA.

Complementación intraxénica editar

Cando múltiples copias dun polipéptido codificado por un xene forman un agregado, esta estrutura proteica denomínase multímero. Cando un multímero está formado por un polipéptido producido por dous alelos mutantes diferentes dun determinado xene, o multímero mixto pode mostrar maior actividade funcional que os multímetos non mixtos formados cada un por só un dos mutantes. Nese caso o fenómeno denomínase complementación intraxénica. Un alelo mutante RAD52 de Saccharomyces cerevisiae que expresa unha proteína truncada no extremo C-terminal complementa outros alelos mutantes RAD52 de cambio de sentido.[22] Este descubrimento de complementación suxire que a proteína RAD52 ten unha estrutura multimérica que lle permite interaccións cooperativas entre os monómeros constituíntes.

Notas editar

  1. ↑ Shen Z, Denison K, Lobb R, Gatewood JM, Chen DJ (xaneiro de 1995). "The human and mouse homologs of the yeast RAD52 gene: cDNA cloning, sequence analysis, assignment to human chromosome 12p12.2-p13, and mRNA expression in mouse tissues". Genomics 25 (1): 199–206. PMID 7774919. doi:10.1016/0888-7543(95)80126-7. 
  2. ↑ 2,0 2,1 "Entrez Gene: RAD52 RAD52 homolog (S. cerevisiae)". 
  3. ↑ Shinohara A, Ogawa T (1998). "Stimulation by Rad52 of yeast Rad51-mediated recombination". Nature 391 (6665): 404–7. PMID 9450759. doi:10.1038/34943. 
  4. ↑ New JH, Sugiyama T, Zaitseva E, Kowalczykowski SC (1998). "Rad52 protein stimulates DNA strand exchange by Rad51 and replication protein A". Nature 391 (6665): 407–10. PMID 9450760. doi:10.1038/34950. 
  5. ↑ 5,0 5,1 Holloman WK (2011). "Unraveling the mechanism of BRCA2 in homologous recombination". Nat. Struct. Mol. Biol. 18 (7): 748–54. PMC 3647347. PMID 21731065. doi:10.1038/nsmb.2096. 
  6. ↑ Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (2013). "Rad51 paralog complexes BCDX2 and CX3 act at different stages in the BRCA1-BRCA2-dependent homologous recombination pathway". Mol. Cell. Biol. 33 (2): 387–95. PMC 3554112. PMID 23149936. doi:10.1128/MCB.00465-12. 
  7. ↑ Feng Z, Scott SP, Bussen W, Sharma GG, Guo G, Pandita TK, Powell SN (2011). "Rad52 inactivation is synthetically lethal with BRCA2 deficiency". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108 (2): 686–91. PMC 3021033. PMID 21148102. doi:10.1073/pnas.1010959107. 
  8. ↑ Stark JM, Pierce AJ, Oh J, Pastink A, Jasin M (2004). "Genetic steps of mammalian homologous repair with distinct mutagenic consequences". Mol. Cell. Biol. 24 (21): 9305–16. PMC 522275. PMID 15485900. doi:10.1128/MCB.24.21.9305-9316.2004. 
  9. ↑ 9,0 9,1 Wei L, Nakajima S, Böhm S, Bernstein KA, Shen Z, Tsang M, Levine AS, Lan L (2015). "DNA damage during the G0/G1 phase triggers RNA-templated, Cockayne syndrome B-dependent homologous recombination". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 112 (27): E3495–504. PMC 4500203. PMID 26100862. doi:10.1073/pnas.1507105112. 
  10. ↑ Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (2009). "Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs". Genome Res. 19 (1): 92–105. PMC 2612969. PMID 18955434. doi:10.1101/gr.082701.108. 
  11. ↑ Crosby ME, Kulshreshtha R, Ivan M, Glazer PM (2009). "MicroRNA regulation of DNA repair gene expression in hypoxic stress". Cancer Res. 69 (3): 1221–9. PMC 2997438. PMID 19141645. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2516. 
  12. ↑ Devlin C, Greco S, Martelli F, Ivan M (2011). "miR-210: More than a silent player in hypoxia". IUBMB Life 63 (2): 94–100. PMC 4497508. PMID 21360638. doi:10.1002/iub.427. 
  13. ↑ 13,0 13,1 Li Z, Guo Y, Zhou L, Ge Y, Wei L, Li L, Zhou C, Wei J, Yuan Q, Li J, Yang M (2015). "Association of a functional RAD52 genetic variant locating in a miRNA binding site with risk of HBV-related hepatocellular carcinoma". Mol. Carcinog. 54 (9): 853–8. PMID 24729511. doi:10.1002/mc.22156. 
  14. ↑ Jiang Y, Qin Z, Hu Z, Guan X, Wang Y, He Y, Xue J, Liu X, Chen J, Dai J, Jin G, Ma H, Wang S, Shen H (2013). "Genetic variation in a hsa-let-7 binding site in RAD52 is associated with breast cancer susceptibility". Carcinogenesis 34 (3): 689–93. PMID 23188672. doi:10.1093/carcin/bgs373. 
  15. ↑ Lu C, Chen YD, Han S, Wei J, Ge Y, Pan W, Jiang T, Qiu XG, Yang M (2014). "A RAD52 genetic variant located in a miRNA binding site is associated with glioma risk in Han Chinese". J. Neurooncol. 120 (1): 11–7. PMID 25012956. doi:10.1007/s11060-014-1527-x. 
  16. ↑ Naccarati A, Rosa F, Vymetalkova V, Barone E, Jiraskova K, Di Gaetano C, Novotny J, Levy M, Vodickova L, Gemignani F, Buchler T, Landi S, Vodicka P, Pardini B (2015). "Double-strand break repair and colorectal cancer: gene variants within 3' UTRs and microRNAs binding as modulators of cancer risk and clinical outcome". Oncotarget 7 (17): 23156–69. PMC 5029617. PMID 26735576. doi:10.18632/oncotarget.6804. 
  17. ↑ Kastan MB (2008). "DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture". Mol. Cancer Res. 6 (4): 517–24. PMID 18403632. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020. 
  18. ↑ Harper JW, Elledge SJ (2007). "The DNA damage response: ten years after". Mol. Cell 28 (5): 739–45. PMID 18082599. doi:10.1016/j.molcel.2007.11.015. 
  19. ↑ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island". PLOS Genetics 4 (8): e1000155. PMC 2491723. PMID 18704159. doi:10.1371/journal.pgen.1000155. 
  20. ↑ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV (xullo de 2007). "DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation". PLOS Genetics 3 (7): e110. PMC 1913100. PMID 17616978. doi:10.1371/journal.pgen.0030110. 
  21. ↑ Chen G, Yuan SS, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, Cong F, Goff SP, Wu Y, Arlinghaus R, Baltimore D, Gasser PJ, Park MS, Sung P, Lee EY (abril de 1999). "Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl" (PDF). The Journal of Biological Chemistry 274 (18): 12748–52. PMID 10212258. doi:10.1074/jbc.274.18.12748. 
  22. ↑ Boundy-Mills KL, Livingston DM. A Saccharomyces cerevisiae RAD52 allele expressing a C-terminal truncation protein: activities and intragenic complementation of missense mutations. Genetics. 1993;133(1):39-49.

Véxase tamén editar

Bibliografía editar

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=RAD52&oldid=6679031»