RAD52
RAD52 é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene RAD52 do cromosoma 12. Tamén se chama homólogo de RAD52 (S. cerevisiae).[1][2]
| RAD52 | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Estruturas dispoñibles | |||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||
| Identificadores | |||
| Nomenclatura | Outros nomes
| ||
| Símbolo | RAD52 (HGNC: 9824) | ||
| Identificadores externos | |||
| Locus | Cr. 12 p13.33 | ||
| Padrón de expresión de ARNm | |||
 | |||
 | |||
 | |||
| Máis información | |||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
Función
editarA proteína codificada por este xene comparte similitudes con Rad52 de Saccharomyces cerevisiae, unha proteína importante para a reparación das roturas de dobre febra do ADN e a recombinación homóloga. Este produto xénico únese a extremos de ADN monocatenario, e media na interacción ADN-ADN necesaria para o enlazamento (annealing) de febras de ADN complementarias. Tamén interacciona coa proteína de recombinación do ADN RAD51, o cal suxire o seu papel na recombinación e reparación do ADN relacionada con RAD51.[2]
Papel na reparación da recombinación do ADN
editarRAD52 actúa como mediadora da función de RAD51 na reparación recombinacional homóloga (HRR polas súas siglas en inglés) tanto no lévedo Saccharomyces cerevisiae coma en mamíferos como o rato e os humanos. Porén, a proteína RAD52 ten funcións claramente diferentes na HRR de lévedos e humanos. En S. cerevisiae, a proteína Rad52, actuando soa, facilita a carga da proteína Rad51 sobre ADN monocatenario precuberto coa proteína da replicación A na fase presináptica da recombinación.[3][4]
Porén, en ratos e humanos, BRCA2 é principalmente un mediador da ensamblaxe ordenada de RAD51 sobre o ADN monocatenario, a forma que é activa para o apareamento homólogo e a invasión da febra.[5] BRCA2 tamén desvía a RAD51 do ADN bicatenario e impide a súa disociación do ADN monocatenario.[5] Ademais, os catro parálogos de RAD51, que son RAD51B (RAD51L1), RAD51C (RAD51L2), RAD51D (RAD51L3) e XRCC2, forman un complexo chamado complexo BCDX2. Este compleco participa no recrutamento ou estabilización de RAD51 nos sitios con danos.[6] O complexo BCDX2 parece actuar facilitando a ensamblaxe ou estabilidade do filamento da nucleoproteína RAD51. Porén, en presenza dunha mutación en BRCA2, a RAD52 humana pode actuar de mediadora da ensamblaxe de RAD51 sobre o ADN monocatenario e substituír a BRCA2 na reparación recombinacional homóloga do ADN,[7] aínda que con menor eficiencia que BRCA2.
Ademais, a RAD52 humana, en combinación con ERCC1, promove a vía de reparación homóloga do ADN tendente ao erro do annealing de febras monocatenarias.[8] Aínda que esta vía sexa tendente ao erro, pode ser necesaria para a superviviencia das células con danos no ADN que non son reparables doutro xeito.
A RAD52 humana ten tamén un importante papel na reparación de roturas de dobre febra do ADN en sitios activos de transcrición durante a fase G0/G1 do ciclo celular. A reparación destas roturas de dobre febra parece usar un mecanismo de recombinación baseado nun molde de ARN dependente de RAD52.[9] A proteína B da síndrome de Cockayne (CSB) (codificada por ERCC6) localízase en roturas de dobre febra en sitios de transcrición activa, seguida da unión de RAD51, RAD51C e RAD52, para levar a cabo alí a reparación recombinacional homóloga usando o novo ARN sintetizado como molde.[9]
MicroARNs e risco de cancro
editarAs rexións non traducidas 3 prima (ou 3'UTRs) dos ARN mensaxeiros (ARNm) adoitan conter secuencias regulatorias que poden causar un silenciamento por ARN post-transcricional. Tales 3'-UTRs a miúdo conteñen sitios para microARNs (miARN). Ao unírense a sitios específicos dos 3'-UTR, os microARNs poden facer decrecer a expresión xénica de varios ARNm ao inhibiren a tradución ou causar directamente a degradación do transcrito.
Os microARNs parecen regular a expresión de máis do 60% de xenes codificantes de proteínas do xenoma humano.[10] Un microARN, o miR-210, reprime a RAD52.[11] Como sinalaron Devlin et al., miR-210 está regulado á alza na maioría dos tumores sólidos e afecta negativamente ao resultado clínico.[12]
O 3'-UTR de RAD52 tamén ten un sitio de unión para o microARN let-7. As mulleres cun polimorfismo dun único nucleótido (SNP) no sitio para a unión de let-7 (rs7963551), que causa unha redución da unión de let-7, probablemente teñen un incremento da expresión de RAD52 (como se mostrou para este SNP no fígado.[13]) As mulleres con este SNP no 3'UTR de RAD52 mostraban un risco de cancro de mama reducido cunha razón de probabilidades de 0,84, e un intervalo de confianza do 95% de 0,75-0,95.[14]
Na poboación chinesa han, o mesmo SNP mencionado antes no sitio de unión do 3'-UTR de RAD52 para let-7 (rs7963551) reducía o risco de glioma. O risco de glioma asociado co xenotipo RAD52 rs7963551 tiña unha razón de probabilidades (comparada coa dos que non tiñan o SNP) de 0,44 para os maiores de 41 anos, e unha razón de probabilidades do 0,58 para os de 41 ou menos anos.[15]
Li et al.[13] atoparon un significativo decrecemento do risco de carcinoma hepatocelular entre os individuos co xenotipo RAD52 rs7963551 CC (o mesmo SNP de antes) comparado cos de xenotipo AA na pobaoción chinesa. Tamén atoparon que en 44 mostras de tecidos hepáticos humanos normais, a presenza do SNP rs7963551 estaba asociada cun incremento significativo da expresión do ARNm de RAD52.
Así, o incremento da expresión de RAD52 ten efectos protectores contra varios cancros.
Naccarati et al levaron a cabo outro estudo dos sitios de unión dos microARNs alterados en RAD52 e os seus efectos sobre a susceptibilidade ao cancro.[16] Atoparon dous sitios de unión para o microARN en RAD52 que estaban frecuentemente alterados e tiñan un efecto sobre o risco de ter cancro de colon. Os individuos cun SNP homocigoto ou heterocigoto en rs1051669 tiñan un maior risco de ter cancro de colon (razón de probabilidades de 1,78, intervalo de confianza do 95% de 1,13–2,80, p = 0,01 para homocigotos e razón de 1,72, intervalo de confianza do 95% de 1,10–2,692, p = 0,02 para heterocigotos). Os portadores heterocigotos doutros SNP de RAD52 (rs11571475) tiñan un menor risco de ter cancro de colon (razón 0,76, intervalo de confianza do 95% de 0,58–1,00, p = 0,05). De 21 xenes examinados na vía de reparación recombinacional homóloga e 7 xenes na vía de unión de extremos non homólogos, os únicos SNPs atopados en rexións de unión de microARNs que tiñan unha frecuencia dabondo alta para avalialos e que afectaban ao risco de ter cancro de colon, eran os dous de RAD52 e un de MRE11A.
Os danos no ADN parecen ser a principal causa subxacente do cancro,[17] e as deficiencias na reparación do ADN parecen estar presentes en moitas formas de cancro.[18] Se a reparación do ADN é deficiente, tenden a acumularse danos no ADN. Ese exceso de danos pode incrementar os erros mutacionais durante a replicación do ADN debido a síntese translesión tendente ao erro. O exceso de danos no ADN pode tamén incrementar as alteracións epixenéticas debidas a erros durante a reparación do ADN.[19][20] Ditas mutacións e alteracións epixenéticas poden dar lugar a un cancro. O frecuente incremento ou deficiencia inducidos por microARNs da reparación do ADN mediada por RAD52 debido a alteracións da unión de microARNs probablemente contribúe tanto á prevención coma á progresión de cancros de mama, cerebro, fígado ou colon.
Interaccións
editarRAD52 presenta interaccións con RAD51.[21] A Rad52 facilita a carga de Rad51 sobre o ADN monocatenario interferindo coa proteína RPA.
Complementación intraxénica
editarCando múltiples copias dun polipéptido codificado por un xene forman un agregado, esta estrutura proteica denomínase multímero. Cando un multímero está formado por un polipéptido producido por dous alelos mutantes diferentes dun determinado xene, o multímero mixto pode mostrar maior actividade funcional que os multímetos non mixtos formados cada un por só un dos mutantes. Nese caso o fenómeno denomínase complementación intraxénica. Un alelo mutante RAD52 de Saccharomyces cerevisiae que expresa unha proteína truncada no extremo C-terminal complementa outros alelos mutantes RAD52 de cambio de sentido.[22] Este descubrimento de complementación suxire que a proteína RAD52 ten unha estrutura multimérica que lle permite interaccións cooperativas entre os monómeros constituíntes.
Notas
editar- ↑ Shen Z, Denison K, Lobb R, Gatewood JM, Chen DJ (xaneiro de 1995). "The human and mouse homologs of the yeast RAD52 gene: cDNA cloning, sequence analysis, assignment to human chromosome 12p12.2-p13, and mRNA expression in mouse tissues". Genomics 25 (1): 199–206. PMID 7774919. doi:10.1016/0888-7543(95)80126-7.
- ↑ 2,0 2,1 "Entrez Gene: RAD52 RAD52 homolog (S. cerevisiae)".
- ↑ Shinohara A, Ogawa T (1998). "Stimulation by Rad52 of yeast Rad51-mediated recombination". Nature 391 (6665): 404–7. PMID 9450759. doi:10.1038/34943.
- ↑ New JH, Sugiyama T, Zaitseva E, Kowalczykowski SC (1998). "Rad52 protein stimulates DNA strand exchange by Rad51 and replication protein A". Nature 391 (6665): 407–10. PMID 9450760. doi:10.1038/34950.
- ↑ 5,0 5,1 Holloman WK (2011). "Unraveling the mechanism of BRCA2 in homologous recombination". Nat. Struct. Mol. Biol. 18 (7): 748–54. PMC 3647347. PMID 21731065. doi:10.1038/nsmb.2096.
- ↑ Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (2013). "Rad51 paralog complexes BCDX2 and CX3 act at different stages in the BRCA1-BRCA2-dependent homologous recombination pathway". Mol. Cell. Biol. 33 (2): 387–95. PMC 3554112. PMID 23149936. doi:10.1128/MCB.00465-12.
- ↑ Feng Z, Scott SP, Bussen W, Sharma GG, Guo G, Pandita TK, Powell SN (2011). "Rad52 inactivation is synthetically lethal with BRCA2 deficiency". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108 (2): 686–91. PMC 3021033. PMID 21148102. doi:10.1073/pnas.1010959107.
- ↑ Stark JM, Pierce AJ, Oh J, Pastink A, Jasin M (2004). "Genetic steps of mammalian homologous repair with distinct mutagenic consequences". Mol. Cell. Biol. 24 (21): 9305–16. PMC 522275. PMID 15485900. doi:10.1128/MCB.24.21.9305-9316.2004.
- ↑ 9,0 9,1 Wei L, Nakajima S, Böhm S, Bernstein KA, Shen Z, Tsang M, Levine AS, Lan L (2015). "DNA damage during the G0/G1 phase triggers RNA-templated, Cockayne syndrome B-dependent homologous recombination". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 112 (27): E3495–504. PMC 4500203. PMID 26100862. doi:10.1073/pnas.1507105112.
- ↑ Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (2009). "Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs". Genome Res. 19 (1): 92–105. PMC 2612969. PMID 18955434. doi:10.1101/gr.082701.108.
- ↑ Crosby ME, Kulshreshtha R, Ivan M, Glazer PM (2009). "MicroRNA regulation of DNA repair gene expression in hypoxic stress". Cancer Res. 69 (3): 1221–9. PMC 2997438. PMID 19141645. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2516.
- ↑ Devlin C, Greco S, Martelli F, Ivan M (2011). "miR-210: More than a silent player in hypoxia". IUBMB Life 63 (2): 94–100. PMC 4497508. PMID 21360638. doi:10.1002/iub.427.
- ↑ 13,0 13,1 Li Z, Guo Y, Zhou L, Ge Y, Wei L, Li L, Zhou C, Wei J, Yuan Q, Li J, Yang M (2015). "Association of a functional RAD52 genetic variant locating in a miRNA binding site with risk of HBV-related hepatocellular carcinoma". Mol. Carcinog. 54 (9): 853–8. PMID 24729511. doi:10.1002/mc.22156.
- ↑ Jiang Y, Qin Z, Hu Z, Guan X, Wang Y, He Y, Xue J, Liu X, Chen J, Dai J, Jin G, Ma H, Wang S, Shen H (2013). "Genetic variation in a hsa-let-7 binding site in RAD52 is associated with breast cancer susceptibility". Carcinogenesis 34 (3): 689–93. PMID 23188672. doi:10.1093/carcin/bgs373.
- ↑ Lu C, Chen YD, Han S, Wei J, Ge Y, Pan W, Jiang T, Qiu XG, Yang M (2014). "A RAD52 genetic variant located in a miRNA binding site is associated with glioma risk in Han Chinese". J. Neurooncol. 120 (1): 11–7. PMID 25012956. doi:10.1007/s11060-014-1527-x.
- ↑ Naccarati A, Rosa F, Vymetalkova V, Barone E, Jiraskova K, Di Gaetano C, Novotny J, Levy M, Vodickova L, Gemignani F, Buchler T, Landi S, Vodicka P, Pardini B (2015). "Double-strand break repair and colorectal cancer: gene variants within 3' UTRs and microRNAs binding as modulators of cancer risk and clinical outcome". Oncotarget 7 (17): 23156–69. PMC 5029617. PMID 26735576. doi:10.18632/oncotarget.6804.
- ↑ Kastan MB (2008). "DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture". Mol. Cancer Res. 6 (4): 517–24. PMID 18403632. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020.
- ↑ Harper JW, Elledge SJ (2007). "The DNA damage response: ten years after". Mol. Cell 28 (5): 739–45. PMID 18082599. doi:10.1016/j.molcel.2007.11.015.
- ↑ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island". PLOS Genetics 4 (8): e1000155. PMC 2491723. PMID 18704159. doi:10.1371/journal.pgen.1000155.
- ↑ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV (xullo de 2007). "DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation". PLOS Genetics 3 (7): e110. PMC 1913100. PMID 17616978. doi:10.1371/journal.pgen.0030110.
- ↑ Chen G, Yuan SS, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, Cong F, Goff SP, Wu Y, Arlinghaus R, Baltimore D, Gasser PJ, Park MS, Sung P, Lee EY (abril de 1999). "Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl" (PDF). The Journal of Biological Chemistry 274 (18): 12748–52. PMID 10212258. doi:10.1074/jbc.274.18.12748.
- ↑ Boundy-Mills KL, Livingston DM. A Saccharomyces cerevisiae RAD52 allele expressing a C-terminal truncation protein: activities and intragenic complementation of missense mutations. Genetics. 1993;133(1):39-49.
Véxase tamén
editarBibliografía
editar- Muris DF, Bezzubova O, Buerstedde JM, Vreeken K, Balajee AS, Osgood CJ, Troelstra C, Hoeijmakers JH, Ostermann K, Schmidt H (novembro de 1994). "Cloning of human and mouse genes homologous to RAD52, a yeast gene involved in DNA repair and recombination". Mutation Research 315 (3): 295–305. PMID 7526206. doi:10.1016/0921-8777(94)90040-x. hdl:1765/3072.
- Shen Z, Denison K, Lobb R, Gatewood JM, Chen DJ (xaneiro de 1995). "The human and mouse homologs of the yeast RAD52 gene: cDNA cloning, sequence analysis, assignment to human chromosome 12p12.2-p13, and mRNA expression in mouse tissues". Genomics 25 (1): 199–206. PMID 7774919. doi:10.1016/0888-7543(95)80126-7.
- Park MS (xuño de 1995). "Expression of human RAD52 confers resistance to ionizing radiation in mammalian cells". The Journal of Biological Chemistry 270 (26): 15467–70. PMID 7797537. doi:10.1074/jbc.270.26.15467.
- Shen Z, Pardington-Purtymun PE, Comeaux JC, Moyzis RK, Chen DJ (setembro de 1996). "UBL1, a human ubiquitin-like protein associating with human RAD51/RAD52 proteins". Genomics 36 (2): 271–9. PMID 8812453. doi:10.1006/geno.1996.0462.
- Shen Z, Pardington-Purtymun PE, Comeaux JC, Moyzis RK, Chen DJ (outubro de 1996). "Associations of UBE2I with RAD52, UBL1, p53, and RAD51 proteins in a yeast two-hybrid system". Genomics 37 (2): 183–6. PMID 8921390. doi:10.1006/geno.1996.0540.
- Chen G, Yuan SS, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, Cong F, Goff SP, Wu Y, Arlinghaus R, Baltimore D, Gasser PJ, Park MS, Sung P, Lee EY (Apr 1999). "Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl" (PDF). The Journal of Biological Chemistry 274 (18): 12748–52. PMID 10212258. doi:10.1074/jbc.274.18.12748.
- Kito K, Wada H, Yeh ET, Kamitani T (decembro de 1999). "Identification of novel isoforms of human RAD52". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression 1489 (2–3): 303–14. PMID 10673031. doi:10.1016/s0167-4781(99)00214-6.
- Stasiak AZ, Larquet E, Stasiak A, Müller S, Engel A, Van Dyck E, West SC, Egelman EH (marzo de 2000). "The human Rad52 protein exists as a heptameric ring". Current Biology 10 (6): 337–40. PMID 10744977. doi:10.1016/S0960-9822(00)00385-7.
- Parsons CA, Baumann P, Van Dyck E, West SC (agosto de 2000). "Precise binding of single-stranded DNA termini by human RAD52 protein". The EMBO Journal 19 (15): 4175–81. PMC 306603. PMID 10921897. doi:10.1093/emboj/19.15.4175.
- Mer G, Bochkarev A, Gupta R, Bochkareva E, Frappier L, Ingles CJ, Edwards AM, Chazin WJ (Oct 2000). "Structural basis for the recognition of DNA repair proteins UNG2, XPA, and RAD52 by replication factor RPA". Cell 103 (3): 449–56. PMID 11081631. doi:10.1016/S0092-8674(00)00136-7.
- Ranatunga W, Jackson D, Flowers II RA, Borgstahl GE (xullo de 2001). "Human RAD52 protein has extreme thermal stability". Biochemistry 40 (29): 8557–62. PMID 11456495. doi:10.1021/bi0155089.
- Van Dyck E, Stasiak AZ, Stasiak A, West SC (outubro de 2001). "Visualization of recombination intermediates produced by RAD52-mediated single-strand annealing". EMBO Reports 2 (10): 905–9. PMC 1084079. PMID 11571269. doi:10.1093/embo-reports/kve201.
- Kim PM, Allen C, Wagener BM, Shen Z, Nickoloff JA (novembro de 2001). "Overexpression of human RAD51 and RAD52 reduces double-strand break-induced homologous recombination in mammalian cells". Nucleic Acids Research 29 (21): 4352–60. PMC 60192. PMID 11691922. doi:10.1093/nar/29.21.4352.
- Yáñez RJ, Porter AC (febreiro de 2002). "Differential effects of Rad52p overexpression on gene targeting and extrachromosomal homologous recombination in a human cell line". Nucleic Acids Research 30 (3): 740–8. PMC 100286. PMID 11809887. doi:10.1093/nar/30.3.740.
- Jackson D, Dhar K, Wahl JK, Wold MS, Borgstahl GE (agosto de 2002). "Analysis of the human replication protein A:Rad52 complex: evidence for crosstalk between RPA32, RPA70, Rad52 and DNA". Journal of Molecular Biology 321 (1): 133–48. PMID 12139939. doi:10.1016/S0022-2836(02)00541-7.
- Kagawa W, Kurumizaka H, Ishitani R, Fukai S, Nureki O, Shibata T, Yokoyama S (agosto de 2002). "Crystal structure of the homologous-pairing domain from the human Rad52 recombinase in the undecameric form". Molecular Cell 10 (2): 359–71. PMID 12191481. doi:10.1016/S1097-2765(02)00587-7.
- Singleton MR, Wentzell LM, Liu Y, West SC, Wigley DB (outubro de 2002). "Structure of the single-strand annealing domain of human RAD52 protein". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (21): 13492–7. PMC 129701. PMID 12370410. doi:10.1073/pnas.212449899.
- Liu J, Meng X, Shen Z (outubro de 2002). "Association of human RAD52 protein with transcription factors". Biochemical and Biophysical Research Communications 297 (5): 1191–6. PMID 12372413. doi:10.1016/S0006-291X(02)02353-7.
- Han J, Hankinson SE, De Vivo I, Colditz GA, Hunter DJ (outubro de 2002). "No association between a stop codon polymorphism in RAD52 and breast cancer risk". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 11 (10 Pt 1): 1138–9. PMID 12376524.
- Kitao H, Yuan ZM (decembro de 2002). "Regulation of ionizing radiation-induced Rad52 nuclear foci formation by c-Abl-mediated phosphorylation". The Journal of Biological Chemistry 277 (50): 48944–8. PMID 12379650. doi:10.1074/jbc.M208151200.