As conotoxinas son un tipo de péptidos neurotóxicos illados do veleno do gasterópodo mariño do xénero Conus (cono).

Conotoxina
α-Conotoxina PnIB de Conus pennaceus, coas pontes disulfro en amarelo. Da Orientations of Proteins in Membranes database da Universidade de Míchigan, PDB 1AKG.
Identificadores
SímboloToxin_8
PfamPF07365
InterProIPR009958
PROSITEPDOC60004
SCOPe1mii / SUPFAM
OPM superfamily157
OPM protein1akg
Conotoxina
Diagrama esquemático da estrutura tridimensional da ω-conotoxina MVIIA (ziconotide). Pontes disulfuro dourados. PDB 1DW5.
Identificadores
SímboloConotoxin
PfamPF02950
InterProIPR004214
SCOPe2cco / SUPFAM
OPM superfamily120
OPM protein1fyg
Conus textile.

As conotoxinas son péptidos que constan de 10 a 30 residuos de aminoácidos, que se caracterizan or ter unha ou máis pontes disulfuro. As conotoxinas teñen unha variedade de mecanismos de acción, algúns dos cales non foron aínda determinados. Porén, parece que moitos destes péptidos modulan a actividade dos canles iónicas.[1] Nas últimas décadas as conotoxinas foron o obxecto de grande interese farmacolóxico.[2]

Hipervariabilidade editar

As conotoxinas son hipervariables mesmo dentro dentro da mesma especie. Os xenes que a codifican actúan endoxenamente,[3] e así están menos conservados e teñen máis probabilidades de experimentar eventos de duplicación xénica e mutacións non sinónimas, que fan que desenvolvan novas funcións.[4] Estes xenes sofren unha menor selección contra mutacións, e, por tanto, as mutacións permanecen no xenoma durante máis tempo, o que dá máis tempo para que xurdan novas funcións potencialmente beneficiosas.[5] A variabilidade nos compoñentes das conotoxinas reduce a probabilidade de que as presas destes caracois mariños desenvolvan resistencia; deste xeito os Conus están baixo unha constante presión selectiva para manter o polimorfismo nestes xenes (ver hipótese da Raíña Vermella).[6]

Conexións dos disulfuros editar

Os distintos tipos de conotoxinas tamén se diferencian no número e patrón de pontes disulfuro.[7] A rede de pontes disulfuro, xunto cos aminoácidos específicos que se encontran nos bucles entre as cisteínas, proporcionan a especificidade das conotoxinas.[8]

Tipos e actividades biolóxicas editar

Ata agora determináronse as actividades de cinco conotoxinas, que se denominan: α(alfa)-, δ(delta)-, κ(kappa)-, μ(mu)-, e ω(omega)-conotoxinas. Cada un dos cinco tipos de conotoxinas atacan unha diana diferente:

Alfa editar

As alfa-conotoxinas teñen dous tipos de disposicións das cisteínas,[16] e son antagonistas dos receptores de acetilcolina nicotínicos.

Delta, kappa e omega editar

As familias omega, delta e kappa de conotoxinas teñen un armazón de knottina ou de nó de cistina inhibidor. O armazón knottina é un nó moi especial disulfuro-a través-disulfuro, no cal as pontes disulfuro III-VI cruzan o macrociclo formado por outras dúas pontes disulfuro (I-IV e II-V) e os segmentos da cadea proteica que os interconectan, onde I-VI indican os seis residuos de cisteína que empezan polo N-terminal. As disposicióins das cisteínas son as mesmas nas familias omega, delta e kappa, a pesar de que as omega-conotoxinas son bloqueadoras das canles de calcio, mentres que as delta-conotoxinas atrasan a activación das canles de sodio, e as conotoxinas kappa son bloqueadoras das canles de potasio.[7]

Mu editar

Conotoxina
 
Estrutura en solución RMN da toxina piiia, 20 estrcturas
Identificadores
SímboloMu-conotoxin
PfamPF05374
Pfam clanCL0083
InterProIPR008036
SCOPe1gib / SUPFAM
OPM superfamily120
OPM protein1ag7

As mu-conotoxinas teñen dous tipos de disposicións das sisteínas, pero non presentan o armazón knottina.[17] As mu-conotoxinas teñen como diana as canles de sodio regulados por voltaxe específicos de músculo esquelético,[7] e son sondas útiles para investigar as canles de sodio reguladas por voltaxe de tecidos excitables.[17][18][19][20]

Os diferentes subtipos de canles de sodio reguladas por voltaxe encóntranse en diferentes tecidos de mamíferos, por exemplo no músculo e cerebro, e leváronse a cabo estudos para determinar a sensibilidade e especificidade das mu-conotoxinas ás diferentes isoformas.[21]

Notas editar

  1. Terlau H, Olivera BM (2004). "Conus venoms: a rich source of novel ion channel-targeted peptides". Physiol. Rev. 84 (1): 41–68. PMID 14715910. doi:10.1152/physrev.00020.2003. 
  2. Olivera BM, Teichert RW (2007). "Diversity of the neurotoxic Conus peptides: a model for concerted pharmacological discovery.". Mol Interv 7 (5): 251–60. PMID 17932414. doi:10.1124/mi.7.5.7. 
  3. Biggs JS, Watkins M, Puillandre N, Ownby JP, Lopez-Vera E, Christensen S, Moreno KJ, Bernaldez J, Licea-Navarro A, Corneli PS, Olivera BM (July 2010). "Evolution of Conus peptide toxins: analysis of Conus californicus Reeve, 1844". Mol. Phylogenet. Evol. 56 (1): 1–12. PMC 3488448. PMID 20363338. doi:10.1016/j.ympev.2010.03.029. 
  4. Olivera BM, Watkins M, Bandyopadhyay P, Imperial JS, de la Cotera EP, Aguilar MB, Vera EL, Concepcion GP, Lluisma A (September 2012). "Adaptive radiation of venomous marine snail lineages and the accelerated evolution of venom peptide genes". Ann. N. Y. Acad. Sci. 1267 (1): 61–70. PMC 3488454. PMID 22954218. doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06603.x. 
  5. Wong ES, Belov K (March 2012). "Venom evolution through gene duplications". Gene 496 (1): 1–7. PMID 22285376. doi:10.1016/j.gene.2012.01.009. 
  6. Liow LH, Van Valen L, Stenseth NC (July 2011). "Red Queen: from populations to taxa and communities". Trends Ecol. Evol. (Amst.) 26 (7): 349–58. PMID 21511358. doi:10.1016/j.tree.2011.03.016. 
  7. 7,0 7,1 7,2 Jones RM, McIntosh JM (2001). "Cone venom--from accidental stings to deliberate injection". Toxicon 39 (10): 1447–1451. PMID 11478951. doi:10.1016/S0041-0101(01)00145-3. 
  8. Sato K, Kini RM, Gopalakrishnakone P, Balaji RA, Ohtake A, Seow KT, Bay BH (2000). "lambda-conotoxins, a new family of conotoxins with unique disulfide pattern and protein folding. Isolation and characterization from the venom of Conus marmoreus". J. Biol. Chem. 275 (50): 39516–39522. PMID 10988292. doi:10.1074/jbc.M006354200. 
  9. Nicke A, Wonnacott S, Lewis RJ (2004). "Alpha-conotoxins as tools for the elucidation of structure and function of neuronal nicotinic acetylcholine receptor subtypes". Eur. J. Biochem. 271 (12): 2305–2319. PMID 15182346. doi:10.1111/j.1432-1033.2004.04145.x. 
  10. Leipold E, Hansel A, Olivera BM, Terlau H, Heinemann SH (2005). "Molecular interaction of delta-conotoxins with voltage-gated sodium channels". FEBS Lett. 579 (18): 3881–3884. PMID 15990094. doi:10.1016/j.febslet.2005.05.077. 
  11. Shon KJ, Stocker M, Terlau H, Stühmer W, Jacobsen R, Walker C, Grilley M, Watkins M, Hillyard DR, Gray WR, Olivera BM (1998). "kappa-Conotoxin PVIIA is a peptide inhibiting the shaker K+ channel". J. Biol. Chem. 273 (1): 33–38. PMID 9417043. doi:10.1074/jbc.273.1.33. 
  12. Li RA, Tomaselli GF (2004). "Using the deadly mu-conotoxins as probes of voltage-gated sodium channels". Toxicon 44 (2): 117–122. PMC 2698010. PMID 15246758. doi:10.1016/j.toxicon.2004.03.028. 
  13. Nielsen KJ, Schroeder T, Lewis R (2000). "Structure-activity relationships of omega-conotoxins at N-type voltage-sensitive calcium channels" (abstract). J. Mol. Recognit. 13 (2): 55–70. PMID 10822250. doi:10.1002/(SICI)1099-1352(200003/04)13:2<55::AID-JMR488>3.0.CO;2-O. 
  14. Bowersox SS, Luther R, ed. (1998). "Pharmacotherapeutic potential of omega-conotoxin MVIIA (SNX-111), an N-type neuronal calcium channel blocker found in the venom of Conus magus". Toxicon 36 (11): 1651–1658. PMID 9792182. doi:10.1016/S0041-0101(98)00158-5. 
  15. Prommer E (2006). "Ziconotide: a new option for refractory pain". Drugs Today 42 (6): 369–78. PMID 16845440. doi:10.1358/dot.2006.42.6.973534. 
  16. Gray WR, Olivera BM, Zafaralla GC, Ramilo CA, Yoshikami D, Nadasdi L, Hammerland LG, Kristipati R, Ramachandran J, Miljanich G (1992). "Novel alpha- and omega-conotoxins from Conus striatus venom". Biochemistry 31 (41): 11864–11873. PMID 1390774. doi:10.1021/bi00162a027. 
  17. 17,0 17,1 Nielsen KJ, Watson M, Adams DJ, Hammarström AK, Gage PW, Hill JM, Craik DJ, Thomas L, Adams D, Alewood PF, Lewis RJ (July 2002). "Solution structure of mu-conotoxin PIIIA, a preferential inhibitor of persistent tetrodotoxin-sensitive sodium channels". J. Biol. Chem. 277 (30): 27247–55. PMID 12006587. doi:10.1074/jbc.M201611200. 
  18. Zeikus RD, Gray WR, Cruz LJ, Olivera BM, Kerr L, Moczydlowski E, Yoshikami D (1985). "Conus geographus toxins that discriminate between neuronal and muscle sodium channels". J. Biol. Chem. 260 (16): 9280–8. PMID 2410412. 
  19. McIntosh JM, Jones RM (October 2001). "Cone venom--from accidental stings to deliberate injection". Toxicon 39 (10): 1447–51. PMID 11478951. doi:10.1016/S0041-0101(01)00145-3. 
  20. Cruz LJ, Gray WR, Olivera BM, Zeikus RD, Kerr L, Yoshikami D, Moczydlowski E (August 1985). "Conus geographus toxins that discriminate between neuronal and muscle sodium channels". J. Biol. Chem. 260 (16): 9280–8. PMID 2410412. 
  21. Floresca CZ (2003). "A comparison of the mu-conotoxins by [3H]saxitoxin binding assays in neuronal and skeletal muscle sodium channel.". Toxicol Appl Pharmacol 190 (2): 95–101. PMID 12878039. doi:10.1016/s0041-008x(03)00153-4. 

Véxase tamén editar

Outros artigos editar

Ligazóns externas editar

  • Conotoxins Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
  • Vídeo de Baldomero "Toto" Olivera:. "Conus Peptides". Arquivado dende o orixinal o 06 de abril de 2015. Consultado o 21 de agosto de 2015. 
  • Kaas Q, Westermann JC, Halai R, Wang CK, Craik DJ. "ConoServer". Institute of Molecular Bioscience, The University of Queensland, Australia. Arquivado dende o orixinal o 01 de setembro de 2015. Consultado o 2015-08-21. A database for conopeptide sequences and structures