Abrir o menú principal

O CD28 (cluster de diferenciación 28) é unha das proteínas expresadas na superficie das células T que proporcionan sinais coestimuladores necesarios para a activación de células T e a súa supervivencia. A estimulación de células T a través do CD28 ademais de polo receptor de células T (TCR) poden proporcionar un potente sinal para a produción de varias interleucinas (especialmente a IL-6).

CD28
CD28 structure.gif
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
SímbolosCD28 (HGNC: 1653) Tp44, molécula CD28
Identificadores
externos
LocusCr. 2 q33.2
Padrón de expresión de ARNm
PBB GE CD28 206545 at fs.png
PBB GE CD28 211861 x at fs.png
PBB GE CD28 211856 x at fs.png
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
940 12487
Ensembl
Véxase HS n/a
UniProt
P10747 P31041
RefSeq
(ARNm)
NM_001243077 NM_007642
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_001230006 NP_031668
Localización (UCSC)
Cr. 2:
203.71 – 203.74 Mb
n/a
PubMed (Busca)
940


12487

O CD28 é o receptor das proteínas CD80 (B7.1) e CD86 (B7.2). Cando se activa por ligandos de receptor de tipo Toll, a expresión do CD80 está regulada á alza en células presentadoras de antíxenos (APCs). A expresión de CD86 nas células presentadoras dxe antíxenos é constitutiva (a expresión é independente de factores do ambiente).

O CD28 é o único receptor de B7 expresado constitutivamente en células T virxes. A asociación do TCR dunha célula T virxe co complexo MHC:antíxeno sen interaccións CD28:B7 ten como resultado que a célula T se faga anérxica.

SinalizaciónEditar

O CD28 posúe un dominio intracelular con varios residuos que son fundamentais para que realice unha sinalización efectiva. En especial, o motivo YMNM, que empeza por unha tirosina 170, é fundamental para o recrutamento de proteínas que conteñan o dominio SH2, especialmente PI3K,[1] Grb2[2] e Gads. O residuo Y170 é importante para a indución de Bcl-xL por medio de mTOR e a potenciación da transcrición de IL-2 por medio de PKCθ, pero non ten efecto sobre a proliferación e orixina unha lixeira redución da produción de IL-2. O residuo N172 (como parte do YMNM) é importante para a unión de Grb2 e Gads e parece poder inducir a estabilidade do ARNm de IL-2, pero non a translocación de NF-κB. A indución de NF-κB parece ser moito máis dependente da unión de Gads a YMNM e aos dous motivos de prolina dentro da molécula. Porén, a mutación do aminoácido final do motivo, M173, que non se pode unir a PI3K pero pode unirse a Grb2 e Gads, proporciona pouco NF-κB ou IL-2, o que suxire que Grb2 e Gads son incapaces de compensar a perda de PI3K. A transcrición de IL-2 parece ter dúas etapas; unha fase inicial dependente de PI3K dependente de Y170, que permite a transcrición e unha segunda fase independente de PI3K, que é dependente da formación dunha sinapse inmune, que ten como resultado unha potenciación da estabilidade do ARNm de IL-2. Cómpren ambos os dous para unha produción plena de IL-2.

O CD28 tamén contén dous motivos ricos en prolina que poden unirse a proteínas que conteñen o dominio SH3. Itk e Tec poden unirse ao N-terminal destes dous motivos, que inmediatamente seguen o Y170 YMNM; Lck únese ao C-terminal. Tanto Itk coma Lck poden fosforilar os residuos de tirosina que despois permiten a unión ao CD28 de proteinas que conteñen SH2. A unión de Tec a CD28 potencia a produción de IL-2, dependente da unión dos seus dominios SH3 e PH ao CD28 e PIP3, respectivamente. O motivo rico en prolina C-terminal de CD28 é importante para traer Lck e balsas lipídicas á sinapse inmune por medio de filamina-A. A mutación das dúas prolinas no motivo C-terminal orixina unha redución da proliferación e da produción de IL-2, pero unha indución normal de Bcl-xL. A fosforilación dunha tirosina no motivo PYAP (Y191 no CD28 humano maduro) forma un sitio de unión de alta afinidade para odominio SH2 da src quinase Lck, que, á súa vez, se une a unha serina quinase PKC-θ.[3]

EstruturaEditar

A primeira estrutura do CD28 obtívoo en 2005 o grupo da bioloxía da célua T da Universidade de Oxford.[4]

Como diana de fármacosEditar

O fármaco TGN1412, que produciu a compañía biotecnolóxica alemá TeGenero, e causou inesperadamente un fallo orgánico múltiple nos ensaios realizados, é un superagonista de CD28. Desafortunadamente, a miúdo ignórase que os mesmos receptores tamén existen noutras células distintas dos linfocitos. Tamén se observou que o CD28 estimula granulocitos eosinófilos, onde a súa ligazón con anti-CD28 orixina a liberación de IL-2, IL4, IL-13 e IFN-γ.[5][6]

InteracciónsEditar

NotasEditar

  1. Prasad KV, Cai YC, Raab M, Duckworth B, Cantley L, Shoelson SE, Rudd CE (Mar 1994). "T-cell antigen CD28 interacts with the lipid kinase phosphatidylinositol 3-kinase by a cytoplasmic Tyr(P)-Met-Xaa-Met motif". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91 (7): 2834–8. PMC 43465. PMID 8146197. doi:10.1073/pnas.91.7.2834. 
  2. Schneider H, Cai YC, Prasad KV, Shoelson SE, Rudd CE (Apr 1995). "T cell antigen CD28 binds to the GRB-2/SOS complex, regulators of p21ras". European Journal of Immunology 25 (4): 1044–50. PMID 7737275. doi:10.1002/eji.1830250428. 
  3. Kong KF, Yokosuka T, Canonigo-Balancio AJ, Isakov N, Saito T, Altman A (Nov 2011). "A motif in the V3 domain of the kinase PKC-θ determines its localization in the immunological synapse and functions in T cells via association with CD28". Nature Immunology 12 (11): 1105–12. PMC 3197934. PMID 21964608. doi:10.1038/ni.2120. 
  4. Evans EJ, Esnouf RM, Manso-Sancho R, Gilbert RJ, James JR, Yu C, Fennelly JA, Vowles C, Hanke T, Walse B, Hünig T, Sørensen P, Stuart DI, Davis SJ (March 2005). "Crystal structure of a soluble CD28-Fab complex". Nat. Immunol. 6 (3): 271–9. PMID 15696168. doi:10.1038/ni1170. 
  5. Woerly G, Roger N, Loiseau S, Dombrowicz D, Capron A, Capron M (1999). "Expression of Cd28 and Cd86 by Human Eosinophils and Role in the Secretion of Type 1 Cytokines (Interleukin 2 and Interferon γ): Inhibition by Immunoglobulin a Complexes". J Exp Med 190 (4): 487–95. PMC 2195599. PMID 10449520. doi:10.1084/jem.190.4.487. 
  6. Woerly G, Lacy P, Younes AB, Roger N, Loiseau S, Moqbel R, Capron M (2002). "Human eosinophils express and release IL-13 following CD28-dependent activation". J Leukoc Biol 72 (4): 769–79. PMID 12377947. 
  7. Ellis JH, Ashman C, Burden MN, Kilpatrick KE, Morse MA, Hamblin PA (June 2000). "GRID: a novel Grb-2-related adapter protein that interacts with the activated T cell costimulatory receptor CD28". J. Immunol. 164 (11): 5805–14. PMID 10820259. doi:10.4049/jimmunol.164.11.5805. 
  8. Okkenhaug K, Rottapel R (August 1998). "Grb2 forms an inducible protein complex with CD28 through a Src homology 3 domain-proline interaction". J. Biol. Chem. 273 (33): 21194–202. PMID 9694876. doi:10.1074/jbc.273.33.21194. 
  9. Nunès JA, Truneh A, Olive D, Cantrell DA (January 1996). "Signal transduction by CD28 costimulatory receptor on T cells. B7-1 and B7-2 regulation of tyrosine kinase adaptor molecules". J. Biol. Chem. 271 (3): 1591–8. PMID 8576157. doi:10.1074/jbc.271.3.1591. 
  10. Pagès F, Ragueneau M, Klasen S, Battifora M, Couez D, Sweet R, Truneh A, Ward SG, Olive D (April 1996). "Two distinct intracytoplasmic regions of the T-cell adhesion molecule CD28 participate in phosphatidylinositol 3-kinase association". J. Biol. Chem. 271 (16): 9403–9. PMID 8621607. doi:10.1074/jbc.271.16.9403. 

Véxase taménEditar

BibliografíaEditar


Ligazóns externasEditar