Abrir o menú principal

Ácido graxo sintase

A ácido graxo sintase (en inglés Fatty acid synthase ou FAS) é un encima que nos humanos está codificado no xene FASN[1] situado no cromosoma 17 e que intervén na síntese de ácidos graxos.[2][3][4][5]

Ácido graxo sintase
Protein FASN PDB 1xkt.png
PDB 1xkt
Identificadores
Número EC 2.3.1.85
Número CAS 9045-77-6
Bases de datos
IntEnz vista de IntEnz
BRENDA entrada de BRENDA
ExPASy vista de NiceZyme
KEGG entrada de KEGG
MetaCyc vía metabólica
PRIAM perfil
Estruturas PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Gene Ontology AmiGO / EGO

A ácido graxo sintase é un complexo multiencimático composto por dous polipéptidos idénticos de 272 kDa multifuncionais que cataliza a síntese de ácidos graxos, no cal os substratos van pasando dun dominio funcional ao seguinte.[6][7][8][9]

A súa principal función é catalizar a síntese de palmitato a partir de acetil-CoA e malonil-CoA, que achegan grupos de dous carbonos, en presenza de NADPH, orixinando ácidos graxos de cadea longa saturados.[5]

Funcións metabólicasEditar

Véxase tamén: Síntese de ácidos graxos.

Os ácidos graxos son ácidos alifáticos fundamentais para a produción de enerxía e o seu almacenamento, manter estruturas celulares e servir como intermediarios na biosíntese de hormonas e outras importantes moléculas. Sintetízanse por medio dunha serie de reaccións de condensación de Claisen descarboxilativas a partir de acetil-CoA e malonil-CoA. En cada rolda de elongación da cadea o grupo beta ceto redúcese a unha cadea carbonada completamente saturada pola acción secuencial dunha cetorredutase (KR), unha deshidratase (DH), e unha enol redutase (ER). A cadea de ácido graxo en crecemento é transportada sucesivamente aos sitios activos destes encimas do complexo mentres está unido covalentemente ao grupo prostético fosfopanteteína dunha proteína transportadora de acilos (ACP), e é liberado pola acción dunha tioesterase (TE) cando a cadea carbonada chega a unha lonxitude de 16 carbonos, correspondente ao ácido palmítico.

ClasesEditar

Hai dúas clases de ácido graxo sintases (FAS):

  • Sistemas de tipo I, que utilizan un só polipéptido multifuncional grande e son comúns en mamíferos e fungos (aínda que a disposición estrutural en ambos difire). Un sistema de ácido graxo sintase de tipo I tamén se encontra no grupo CMN de bacterias, formado por corinebacterias, micobacterias, e nocardias. Nestas bacterias, o sistema FAS I produce ácido palmítico, e coopera co sistema FAS II para producir unha maior diversidade de produtos lipídicos.[10]
  • Tipo II, que se encontra en arqueas e bacterias, caracterízase polo uso de encimas monofuncionais discretos para a síntese de ácidos graxos. Investíganse inhibidores desta vía (FASII) como posibles antibióticos.[11]

O mecanismo de elongación e redución de FAS I e FAS II é o mesmo, xa que os dominios dos encimas FAS II son en grande medida homólogos dos dominios dos seus equivalentes nos polipéptidos multiencimáticos FAS I. Porén, as diferenzas na organización dos encimas (integrados en FAS I, e discretos en FAS II) dá lugar a moitas diferenzas bioquímicas importantes.[12]

A historia evolutiva das ácido graxo sintases está moi entrelazada coa das policétido sintases (PKS). As policétido sintases usan un mecanismo similar e dominios homólogos para producir metabolitos secundarios lipídicos. Ademais, as policétido sintases tamén mostran unha organización de tipo I e tipo II. O FAS I en animais crese que se orixinou por modificación da PKS I de fungos, mentres que o FAS I de fungos e do grupo CMN bacteriano parece que se orixinaron por separado por medio da fusión dos xenes de FAS II.[10]

EstruturaEditar

A FAS de mamíferos consiste nun homodímero de dúas subunidades proteicas idénticas, nas cales tres dominios catalíticos na sección N-terminal (-cetoacil sintase (KS), malonil/acetiltransferase (MAT), e deshidratase (DH)), están separadas por unha rexión central de 600 residuos dos catro dominios C-terminais (enoíl redutase (ER), -cetoacil redutase (KR), proteína transportadora de acilos (ACP) e tioesterase (TE)).[13][14] En total son, pois, sete dominios.

O modelo convencional da organización da FAS (modelo cabeza con cola) está en grande medida baseado nas observacións de que o reactivo bifuncional 1,3-dibromopropanona (DBP) pode entrelazar o sitio activo cisteína tiol do dominio KS nun monómero de FAS co grupo prostético fosfopanteteína do dominio ACP do outro monómero.[15][16] A análise de complementación dos dímeros de FAS que teñen diferentes mutacións en cada monómero estableceu que os dominios KS e MAT poden cooperar coa ACP de cada monómero,[17][18] e unha reinvestigación dos experimentos de entrelazamento de DBP revelaron que o sitio activo de KS Cys161 tiol podía entrelazarse co ACP 4'-fosfopanteteína tiol de cada monómero.[19] Ademais, informouse recentemente que unha FAS heterodimérica que contén só un monómero competente pode facer a síntese do palmitato.[20]

As observacións anteriores parecen incompatibles co modelo clásico "cabeza con cola" da organización da FAS, e propúxose un modelo alternativo, que predi que os dominios KS e MAT de ambos os monómeros se sitúan próximos ao centro do dímero da FAS, onde poden acceder á ACP de cada subunidade.[21]

Resolveuse unha estrutura de cristalografía de raios X de baixa resolución do encima FAS de porco (homodímero)[22] e de lévedo (heterododecámero)[23] xunto con imaxes de ~6 Å de resolución de crio-electromicroscopia (crio-EM) da estrutura da FAS de lévedo.[24]

Mecanismo de traslado do substratoEditar

As estruturas resoltas das FAS de lévedo e mamífero presentan dúas organizacións distintas dos dominios/encimas catalíticos moi conservados nesta máquina celular multiencimática. A FAS de lévedo ten unha estrutura de tipo barril ríxida moi eficiente con seis cámaras de reacción que sintetizan ácidos graxos independentemente, mentres que a FAS de mamífero ten unha estrutura flexible con só dúas cámaras de reacción. Porén, en ambos os casos a ACP conservada actúa como o dominio móbil responsable do traslado dos substratos de ácido graxo intermedios a varios centros catalíticos. A primeira visión estrutural directa deste mecanismo de traslado do substrato obtívose por análise de crio-EM, no cal a ACP se observa unida a varios dominios catalíticos na ácido graxo sintase con forma de barril de lévedo.[24] Os resultados da crio-EM indican que a unión da ACP a varios sitios é asimétrica e aleatoria, como tamén indican os estudos de simulación por computadora.[25]

 
Modelo revisado da FAS coas posicións dos polipéptidos, tres dominios catalíticos e as súas correspondentes reaccións; visualización feita por Kosi Gramatikoff. Nótese que a FAS só é activa como homodímero e non como o monómero que se ilustrou aquí.
 
Modelo "cabeza con cola" da FAS coas posicións dos polipéptidos, tres dominios catalíticos e as súas correspondentes reaccións; visualización feita por Kosi Gramatikoff.

RegulaciónEditar

O metabolismo e a homeostase da FAS está regulada transcricionalmente polos Factores Estimuladores de Augas Arriba (Upstream Stimulatory Factors) USF1 e USF2) e pola proteína que se une ao elemento regulador de esterois-1c (SREBP-1c) en resposta á alimentación/insulina en animais vivos.[26][27]

Aínda que o receptor X hepático (LXRs) modula a expresión da SREBP-1c durante a alimentación, a regulación da FAS pola SREBP-1c é dependente de USF.[27][28][29][30]

Os acilfloroglucinois illados do fento Dryopteris crassirhizoma mostran unha actividade inhibidora da ácido graxo sintase.[31]

Importancia clínicaEditar

A FAS foi investigada como posible oncoxene.[32] A FAS está sobrerregulada nos cancros de mama e é un indicador de mal prognóstico e pode tamén ser útil como diana quimioterapéutica.[33][34] A FAS pode tamén estar implicada na produción dun ligando endóxeno para o receptor nuclear PPARalfa, diana dos medicamentos fibrato para a hiperlipidemia,[35] e é investigado como unha posible diana de medicamentos para o tratamento da síndrome metabólica.[36]

Nalgunhas liñas de células cancerosas, esta proteína viuse que estaba fusionada co receptor de estróxenos alfa (ER-alfa), no cal o extremo N-terminal do FAS está fusionado en pauta co extremo C-terminal do ER-alfa.[5]

Informouse unha asociación coa doenza mioma uterino.[37]

NotasEditar

  1. OMIM 600212
  2. Jayakumar A, Chirala SS, Chinault AC, Baldini A, Abu-Elheiga L, Wakil SJ (Feb 1995). "Isolation and chromosomal mapping of genomic clones encoding the human fatty acid synthase gene". Genomics 23 (2): 420–4. PMID 7835891. doi:10.1006/geno.1994.1518. 
  3. Jayakumar A, Tai MH, Huang WY, al-Feel W, Hsu M, Abu-Elheiga L, Chirala SS, Wakil SJ (Oct 1995). "Human fatty acid synthase: properties and molecular cloning". Proc Natl Acad Sci U S A 92 (19): 8695–9. PMC 41033. PMID 7567999. doi:10.1073/pnas.92.19.8695. 
  4. Persson B, Kallberg Y, Bray JE, Bruford E, Dellaporta SL, Favia AD, Duarte RG, Jornvall H, Kavanagh KL, Kedishvili N, Kisiela M, Maser E, Mindnich R, Orchard S, Penning TM, Thornton JM, Adamski J, Oppermann U (Feb 2009). "The SDR (short-chain dehydrogenase/reductase and related enzymes) nomenclature initiative". Chem Biol Interact 178 (1–3): 94–8. PMC 2896744. PMID 19027726. doi:10.1016/j.cbi.2008.10.040. 
  5. 5,0 5,1 5,2 "Entrez Gene: FASN fatty acid synthase". 
  6. Alberts AW, Strauss AW, Hennessy S, Vagelos PR (October 1975). "Regulation of synthesis of hepatic fatty acid synthetase: binding of fatty acid synthetase antibodies to polysomes". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72 (10): 3956–60. PMC 433116. PMID 1060077. doi:10.1073/pnas.72.10.3956. 
  7. Stoops JK, Arslanian MJ, Oh YH, Aune KC, Vanaman TC, Wakil SJ (May 1975). "Presence of two polypeptide chains comprising fatty acid synthetase". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72 (5): 1940–4. PMC 432664. PMID 1098047. doi:10.1073/pnas.72.5.1940. 
  8. Smith S, Agradi E, Libertini L, Dileepan KN (April 1976). "Specific release of the thioesterase component of the fatty acid synthetase multienzyme complex by limited trypsinization". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 73 (4): 1184–8. PMC 430225. PMID 1063400. doi:10.1073/pnas.73.4.1184. 
  9. Smith S, Witkowski A, Joshi AK (July 2003). "Structural and functional organization of the animal fatty acid synthase". Prog. Lipid Res. 42 (4): 289–317. PMID 12689621. doi:10.1016/S0163-7827(02)00067-X. 
  10. 10,0 10,1 Jenke-Kodama H, Sandmann A, Müller R, Dittmann E (October 2005). "Evolutionary implications of bacterial polyketide synthases". Mol. Biol. Evol. 22 (10): 2027–39. PMID 15958783. doi:10.1093/molbev/msi193. 
  11. Fulmer T (March 2009). "Not so FAS". SciBX 2 (11): 1. doi:10.1038/scibx.2009.430. 
  12. Stevens L, Price NC (1999). Fundamentals of enzymology: the cell and molecular biology of catalytic proteins. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 0-19-850229-X. 
  13. Chirala SS, Jayakumar A, Gu ZW, Wakil SJ (March 2001). "Human fatty acid synthase: role of interdomain in the formation of catalytically active synthase dimer". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (6): 3104–8. PMC 30614. PMID 11248039. doi:10.1073/pnas.051635998. 
  14. Smith S (December 1994). "The animal fatty acid synthase: one gene, one polypeptide, seven enzymes". FASEB J. 8 (15): 1248–59. PMID 8001737. 
  15. Stoops JK, Wakil SJ (May 1981). "Animal fatty acid synthetase. A novel arrangement of the beta-ketoacyl synthetase sites comprising domains of the two subunits". J. Biol. Chem. 256 (10): 5128–33. PMID 6112225. 
  16. Stoops JK, Wakil SJ (March 1982). "Animal fatty acid synthetase. Identification of the residues comprising the novel arrangement of the beta-ketoacyl synthetase site and their role in its cold inactivation". J. Biol. Chem. 257 (6): 3230–5. PMID 7061475. 
  17. Joshi AK, Rangan VS, Smith S (February 1998). "Differential affinity labeling of the two subunits of the homodimeric animal fatty acid synthase allows isolation of heterodimers consisting of subunits that have been independently modified". J. Biol. Chem. 273 (9): 4937–43. PMID 9478938. doi:10.1074/jbc.273.9.4937. 
  18. Rangan VS, Joshi AK, Smith S (September 2001). "Mapping the functional topology of the animal fatty acid synthase by mutant complementation in vitro". Biochemistry 40 (36): 10792–9. PMID 11535054. doi:10.1021/bi015535z. 
  19. Witkowski A, Joshi AK, Rangan VS, Falick AM, Witkowska HE, Smith S (April 1999). "Dibromopropanone cross-linking of the phosphopantetheine and active-site cysteine thiols of the animal fatty acid synthase can occur both inter- and intrasubunit. Reevaluation of the side-by-side, antiparallel subunit model". J. Biol. Chem. 274 (17): 11557–63. PMID 10206962. doi:10.1074/jbc.274.17.11557. 
  20. Joshi AK, Rangan VS, Witkowski A, Smith S (February 2003). "Engineering of an active animal fatty acid synthase dimer with only one competent subunit". Chem. Biol. 10 (2): 169–73. PMID 12618189. doi:10.1016/S1074-5521(03)00023-1. 
  21. Asturias FJ, Chadick JZ, Cheung IK, Stark H, Witkowski A, Joshi AK, Smith S (March 2005). "Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase". Nat. Struct. Mol. Biol. 12 (3): 225–32. PMID 15711565. doi:10.1038/nsmb899. 
  22. Maier T, Leibundgut M, Ban N (September 2008). "The crystal structure of a mammalian fatty acid synthase". Science 321 (5894): 1315–22. PMID 18772430. doi:10.1126/science.1161269. 
  23. Lomakin IB, Xiong Y, Steitz TA (April 2007). "The crystal structure of yeast fatty acid synthase, a cellular machine with eight active sites working together". Cell 129 (2): 319–32. PMID 17448991. doi:10.1016/j.cell.2007.03.013. 
  24. 24,0 24,1 Gipson P, Mills DJ, Wouts R, Grininger M, Vonck J, Kühlbrandt W (May 2010). "Direct structural insight into the substrate-shuttling mechanism of yeast fatty acid synthase by electron cryomicroscopy". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (20): 9164–9. PMC 2889056. PMID 20231485. doi:10.1073/pnas.0913547107. 
  25. Anselmi C, Grininger M, Gipson P, Faraldo-Gómez JD (September 2010). "Mechanism of substrate shuttling by the acyl-carrier protein within the fatty acid mega-synthase". J. Am. Chem. Soc. 132 (35): 12357–64. PMID 20704262. doi:10.1021/ja103354w. 
  26. Paulauskis JD, Sul HS (January 1989). "Hormonal regulation of mouse fatty acid synthase gene transcription in liver". J. Biol. Chem. 264 (1): 574–7. PMID 2535847. 
  27. 27,0 27,1 Latasa MJ, Griffin MJ, Moon YS, Kang C, Sul HS (August 2003). "Occupancy and function of the -150 sterol regulatory element and -65 E-box in nutritional regulation of the fatty acid synthase gene in living animals". Mol. Cell. Biol. 23 (16): 5896–907. PMC 166350. PMID 12897158. doi:10.1128/MCB.23.16.5896-5907.2003. 
  28. Griffin MJ, Wong RH, Pandya N, Sul HS (February 2007). "Direct interaction between USF and SREBP-1c mediates synergistic activation of the fatty-acid synthase promoter". J. Biol. Chem. 282 (8): 5453–67. PMID 17197698. doi:10.1074/jbc.M610566200. 
  29. Yoshikawa T, Shimano H, Amemiya-Kudo M, Yahagi N, Hasty AH, Matsuzaka T, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Harada K, Gotoda T, Kimura S, Ishibashi S, Yamada N (May 2001). "Identification of liver X receptor-retinoid X receptor as an activator of the sterol regulatory element-binding protein 1c gene promoter". Mol. Cell. Biol. 21 (9): 2991–3000. PMC 86928. PMID 11287605. doi:10.1128/MCB.21.9.2991-3000.2001. 
  30. Repa JJ, Liang G, Ou J, Bashmakov Y, Lobaccaro JM, Shimomura I, Shan B, Brown MS, Goldstein JL, Mangelsdorf DJ (November 2000). "Regulation of mouse sterol regulatory element-binding protein-1c gene (SREBP-1c) by oxysterol receptors, LXRalpha and LXRbeta". Genes Dev. 14 (22): 2819–30. PMC 317055. PMID 11090130. doi:10.1101/gad.844900. 
  31. Na M, Jang J, Min BS, Lee SJ, Lee MS, Kim BY, Oh WK, Ahn JS (September 2006). "Fatty acid synthase inhibitory activity of acylphloroglucinols isolated from Dryopteris crassirhizoma". Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (18): 4738–42. PMID 16870425. doi:10.1016/j.bmcl.2006.07.018. 
  32. Baron A, Migita T, Tang D, Loda M (January 2004). "Fatty acid synthase: a metabolic oncogene in prostate cancer?". J. Cell. Biochem. 91 (1): 47–53. PMID 14689581. doi:10.1002/jcb.10708. 
  33. Hunt DA, Lane HM, Zygmont ME, Dervan PA, Hennigar RA (2007). "MRNA stability and overexpression of fatty acid synthase in human breast cancer cell lines". Anticancer Res. 27 (1A): 27–34. PMID 17352212. 
  34. Gansler TS, Hardman W, Hunt DA, Schaffel S, Hennigar RA (June 1997). "Increased expression of fatty acid synthase (OA-519) in ovarian neoplasms predicts shorter survival". Hum. Pathol. 28 (6): 686–92. PMID 9191002. doi:10.1016/S0046-8177(97)90177-5. 
  35. Chakravarthy MV, Lodhi IJ, Yin L, Malapaka RR, Xu HE, Turk J, Semenkovich CF. (August 2009). "Identification of a physiologically relevant endogenous ligand for PPARalpha in liver.". Cell. 138 (3): 476–88. PMC 2725194. PMID 19646743. doi:10.1016/j.cell.2009.05.036. 
  36. Wu M, Singh SB, Wang J, Chung CC, Salituro G, Karanam BV, Lee SH, Powles M, Ellsworth KP, Lassman ME, Miller C, Myers RW, Tota MR, Zhang BB, Li C. (March 2011). "Antidiabetic and antisteatotic effects of the selective fatty acid synthase (FAS) inhibitor platensimycin in mouse models of diabetes.". Proc Natl Acad Sci U S A. 108 (13): 5378–83. PMC 3069196. PMID 21389266. doi:10.1073/pnas.1002588108. 
  37. Eggert SL, Huyck KL, Somasundaram P, Kavalla R, Stewart EA, Lu AT, Painter JN, Montgomery GW, Medland SE, Nyholt DR, Treloar SA, Zondervan KT, Heath AC, Madden PA, Rose L, Buring JE, Ridker PM, Chasman DI, Martin NG, Cantor RM, Morton CC (2012) Genome-wide linkage and association analyses implicate FASN in predisposition to uterine leiomyomata. Am J Hum Genet 91(4):621-8. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.08.009

Véxase taménEditar

Outros artigosEditar

Ligazóns externasEditar