Policétido sintase

composto químico

As policétido sintases (PKSs) son unha familia de encimas multidominio ou complexos encimáticos que producen policétidos, unha importante clase de metabolitos secundarios, en bacterias, fungos, plantas, e unhas poucas liñaxes de animais. A biosíntese de policétidos ten grandes semellanzas coa biosíntese de ácidos graxos.[1][2]

Os xenes PKS para os encimas que sintetizan un determinado policétido están organizados xeralmente nun operón nas bacterias, e en clusters de xenes en eucariotas.

ClasificaciónEditar

As PKSs pode clasificarse en tres grandes grupos:

  • Policétido sintases de tipo I, que son proteínas grandes e moi modulares.
  • Policétido sintases de tipo II, que son agregados de proteínas monofuncionais.
  • Policétido sintases de tipo III, que non usan dominios ACP.

As PKSs de tipo I subdivídense en:

  • PKSs iterativas, que reutilizan dominios de forma cíclica.
  • PKSs modulares, que conteñen unha secuencia de módulos separados e non repten dominios (coa excepción dos dominios trans-AT).

Á súa vez as PKSs iterativas (IPKSs) poden subdividirse en:

  • NR-PKSs — PKSs non redutoras, cuxos produtos son os verdadeiros policétidos.
  • PR-PKSs — PKSs parcialmente redutoras.
  • FR-PKSs — PKSs totalmente redutoras (fully reducing PKSs), cuxos produtos son derivados de ácidos graxos.

Módulos e dominiosEditar

 
Biosíntese do precursor da doxorrubicina, є-rodomicinona. As reaccións da policétido sintase móstranse na parte de arriba.
 
Biosíntese proposta para a naftomicina.

Cada módulo de policétido sintase de tipo I consta de varios dominios con funcións definidas, separados por curtas rexións espazadoras. A orde dos módulos e dominios dun complexo de policétidosintase é o seguinte (na orde de N-terminal a C-terminal):

  • Módulo de inicio ou carga: AT-ACP-
  • Módulos de elongación ou extensión: -KS-AT-[DH-ER-KR]-ACP-
  • Módulo de terminación ou liberación: -TE

Dominios:

A cadea de policétido e os grupos de inicio están unidos polo seu grupo carboxilo aos grupos SH da ACP e o dominio KS por medio dun enlace tioéster:

R-C(=O)OH + HS-proteína   R-C(=O)S-proteína + H2O.

Etapas da sínteseEditar

A cadea en crecemento é pasada desde un grupo tiol (SH) ao seguinte por trans-acilacións e é liberada ao final por hidrólise ou por ciclación (alcohólise ou aminólise).

Etapa de inicio:

  • O grupo iniciador, xeralmente acetil-CoA ou malonil-CoA, cárgase no dominio ACP do módulo de inicio catalizado polo dominio AT do módulo de inicio.

Etapas de elongacion:

  • A cadea de policétido é pasada desde o dominio ACP do módulo previo ao dominio KS do módulo actual, catalizado polo dominio KS.
  • O grupo de elongación, xeralmente malonil-CoA ou metilmalonil-CoA, é cargado no dominio ACP actual catalizado polo dominio AT actual.
  • O grupo de elongación unido a ACP reacciona nunha condensación de Claisen coa cadea de policétido unida a KS baixo evolución de CO2, deixando un dominio KS libre e unha cadea de policétido unida a ACP. A reacción ten lugar no extremo da cadea unida a KSn, para que a cadea se mova unha posición e o grupo de elongación se converta no novo grupo unido.
  • Opcionalmente, o fragmento da cadea de policétido pode ser alterado paso a paso por dominios adicionais. O dominio KR (cetorredutase) reduce o grupo β-ceto a un grupo β-hidroxi, o dominio DH (deshidratase) escinde unha molécula de H2O, orixinando un α-β-alqueno insaturado, e o dominio ER (enoilredutase) reduce o enlace α-β-dobre a un enlace simple. É importante sinalar que estes dominios de modificación afectan realmente á adición previa á cadea (é dicir, o grupo engadido no módulo previo), non ao compoñente recrutado no dominio ACP do módulo que contén o dominio de modificación.
  • Este ciclo é repetido en cada módulo de elongación.

Etapa de terminación:

  • O domnio TE (tioesterase) hidroliza a cadea de policétido completada do dominio ACP do módulo previo.

Importancia farmacolóxicaEditar

As policétido sintases son unha importante fonte de pequenas moléculas naturais usadas en quimioterapia.[3] Por exemplo, moitos dos antibióticos usados habitualmente, como a tetraciclina e os macrólidos, son producidos por policétido sintases. Outros policétidos industrialmente imortantes so o sirolimus (inmunosupresor), a eritromicina (antibiótico), a lovastatina (fármaco anticolesterol), e a epotilona B (fármaco anticanceroso).[4]

Importancia ecolóxicaEditar

Só un 1% de todas as moléculas coñecidas son produtos naturais, aínda que se considera que case 2/3 de todos os fármacos actualmente en uso son polo menos en parte derivados de fontes naturais.[5] Este nesgo explícase normalmente argumentando que os produtos naturais coevolucionaron no medio ambiente durante longos períodos de tempo e foron preseleccionados para ter estruturas activas. Os produtos da policétido sintases inclúen lípidos con propiedades antibióticas, antifúnxicas, antitumorais, e de predador-defensa; porén, moitas das vías das policétido sintases que usan comunmente as bacterias, fungos e plantas aínda non foron caracterizadas.[6][7] Desenvolvéronse novos métodos de detección de novas vías de policétido sintases no medio ambiente. As evidencias moleculares apoian a noción de que moitos policétidos novos aínda non foron descubertos de fontes bacterianas.[8][9]

NotasEditar

  1. Khosla, C.; Gokhale, R. S.; Jacobsen, J. R.; Cane, D. E. (1999). "Tolerance and Specificity of Polyketide Synthases". Annual Review of Biochemistry 68: 219–253. PMID 10872449. doi:10.1146/annurev.biochem.68.1.219. 
  2. Jenke-Kodama, H.; Sandmann, A.; Müller, R.; Dittmann, E. (2005). "Evolutionary Implications of Bacterial Polyketide Synthases". Molecular Biology and Evolution 22 (10): 2027–2039. PMID 15958783. doi:10.1093/molbev/msi193. 
  3. Koehn, F. E.; Carter, G. T. (2005). "The evolving role of natural products in drug discovery". Nature Reviews Drug Discovery 4 (3): 206–220. PMID 15729362. doi:10.1038/nrd1657. 
  4. Wawrik, B.; Kerkhof, L.; Zylstra, G. J.; Kukor, J. J. (2005). "Identification of Unique Type II Polyketide Synthase Genes in Soil". Applied and Environmental Microbiology 71 (5): 2232–2238. PMC 1087561. PMID 15870305. doi:10.1128/AEM.71.5.2232-2238.2005. 
  5. Von Nussbaum, F.; Brands, M.; Hinzen, B.; Weigand, S.; Häbich, D. (2006). "Antibacterial Natural Products in Medicinal Chemistry—Exodus or Revival?". Angewandte Chemie International Edition 45 (31): 5072–5129. PMID 16881035. doi:10.1002/anie.200600350. 
  6. Castoe, T. A.; Stephens, T.; Noonan, B. P.; Calestani, C. (2007). "A novel group of type I polyketide synthases (PKS) in animals and the complex phylogenomics of PKSs". Gene 392 (1–2): 47–58. PMID 17207587. doi:10.1016/j.gene.2006.11.005. 
  7. Ridley, C. P.; Lee, H. Y.; Khosla, C. (2008). "Chemical Ecology Special Feature: Evolution of polyketide synthases in bacteria". Proceedings of the National Academy of Sciences 105 (12): 4595–4600. PMC 2290765. PMID 18250311. doi:10.1073/pnas.0710107105. 
  8. Metsä-Ketelä, M.; Salo, V.; Halo, L.; Hautala, A.; Hakala, J.; Mäntsälä, P.; Ylihonko, K. (1999). "An efficient approach for screening minimal PKS genes from Streptomyces". FEMS microbiology letters 180 (1): 1–6. PMID 10547437. doi:10.1016/S0378-1097(99)00453-X. 
  9. Wawrik, B.; Kutliev, D.; Abdivasievna, U. A.; Kukor, J. J.; Zylstra, G. J.; Kerkhof, L. (2007). "Biogeography of Actinomycete Communities and Type II Polyketide Synthase Genes in Soils Collected in New Jersey and Central Asia". Applied and Environmental Microbiology 73 (9): 2982–2989. PMC 1892886. PMID 17337547. doi:10.1128/AEM.02611-06. 

Véxase taménEditar

Outros artigosEditar

Ligazóns externasEditar

BibliografíaEditar

  • Yolande A. Chan, Angela M. Podevels, Brian M. Kevanya and Michael G. Thomas. "Biosynthesis of polyketide synthase extender units". Nat. Prod. Rep. (2009) 26, 90–114