Wikipedia

Proteína desacoplante

Unha proteína desacoplante (UCP, do inglés uncoupling protein) é unha proteína da membrana mitocondrial interna que é unha canle de protóns ou transportador regulado. Unha proteína desacoplante ten a capacidade de disipar o gradiente de protóns xerado polo bombeo de protóns alimentado pola NADH desde a matriz mitocondrial ao espazo intermembrana. A enerxía perdida en disipar este gradiente de protóns por medio de UCPs non se usa para facer traballo bioquímico, senón que se xera calor. Isto é o que liga a UCP coa termoxénese. Porén, non todos os tipos de UCPs están relacionados coa termoxénese. Aínda que a UCP2 e a UCP3 están estreitamente relacionadas coa UCP1, ningunha das dúas afecta ás capacidades termorregulatorias dos vertebrados.[1] As UCPs están situadas na mesma membrana que a ATP sintase, que é tamén unha canle de protóns. Ambas as proteínas funcionan en paralelo de xeito de unha delas xera calor e a outra ATP a partir de ADP e fosfato inorgánico, o último paso da fosforilación oxidativa.[2] A respiración das mitocondrias está acoplada coa síntese de ATP (por fosforilación do ADP), pero está regulada por UCPs.[3][4] As UCPs pertencen á familia do transportador mitocondrial (SLC25).[5][6]

Estrutura da proteína desacoplante 1 humana UCP1.

As proteínas desacoplantes exercen un papel na fisioloxía normal, como na exposición ao frío ou na hibernación, porque a enerxía se usa para xerar calor (ver termoxénese) en vez de para producir ATP. Algunhas especies de plantas usan a calor xerada por proteínas desacoplantes para propósitos especiais. A planta Symplocarpus foetidus, por exemplo, mantén a temperatura das súas espigas a uns 20 °C por riba da ambiental, desprendendo olor e atraendo os insectos que fercundan as flores.[7] Porén, outras substancias, como o 2,4-dinitrofenol e a carbonil cianuro m-clorofenil hidrazona, tamén realizan a mesma función desacoplante. O ácido salicílico é tamén un axente desacoplante (principalmente en plantas) e fai diminuír a produción de ATP e incrementa a temperatura corporal se se toma en exceso.[8] As proteínas desacoplantes aumentan polos efectos de hormonas tiroides, noradrenalina, adrenalina e leptina.[9]

Historia editar

Primeiramente, os científicos observaron a actividade termoxénica do tecido adiposo marrón, o que finalmente levou ao descubrimento da UCP1, inicialmente chamada "proteína desacoplante".[3][4] O tecido adiposo marrón ten elevados niveis de respiración mitocondrial xunto con outro tipo de respiración non acoplada á síntese de ATP, o cal indica unha forte actividade termoxénica.[3][4] A UCP1 foi a proteína que se descubriu como responsable de activar a vía dos protóns que non está acoplada coa fosforilación do ADP (feita normalmente pola ATP sintase).[3]

En mamíferos editar

Coñécense cinco homólogos da UCP en mamíferos. Aínda que cada un deles realiza funcións exclusivas, certas funcións son realizadas por varios dos homólogos. Ditos homólogos son os seguintes:

  • UCP1, tamén chamada termoxenina ou SLC25A7
  • UCP2, tamén chamada SLC25A8
  • UCP3, tamén chamada SLC25A9
  • UCP4, tamén chamada SLC25A27
  • UCP5, tamén chamada SLC25A14

Mantemento da temperatura corporal editar

A primeira proteína desacoplante que se descubriu, a UCP1, atopouse no tecido adiposo marrón de animais hibernadores e pequenos roedores, o que proporciona a estes animais calor sen tremelicar.[3][4] Este tecido adiposo marrón é esencial para manter a temperatura corporal de pequenos roedores e os estudos con ratos knockout para a UCP1 mostran que estes tecidos non funcionan correctamente sen proteínas desacoplantes funcionais.[3][4] De feito, estes estudos revelaron que para estes ratos knockout a aclimatación ao frío non é posible, o que indica que a UCP1 é un impulsor esencial da produción de calor no tecido adiposo marrón.[10][11]

Noutras partes do corpo, as actividades da proteína desacoplante sábese que afectan á temperatura en microambientes.[12][13] Isto crese que afecta a actividade doutras proteínas nesas rexións, aínda que cómpre facer máis investigación para determinar as verdadeiras consecuencias dos gradientes de temperatura inducidos por desacoplamento nas células.[12]

A estrutura da proteína desacoplante 1 humana (UCP1) foi resolta por microscopia electrónica crioxénica.[14] A estrutura presenta o típico pregamento observado na familia SLC25.[5][6] A UCP1 é bloqueada no estado aberto cara ao citoplasma polo guanosín trifosfato de maneira dependente do pH.[14]

Papel nas concentracións de ATP editar

O efecto da UCP2 e UCP3 nas concentracións de ATP varía dependendo do tipo celular.[12] Por exemplo, as células beta pancreáticas experimentan unha diminución da concentración de ATP co incremento da actividade da UCP2.[12] Isto está asociado coa dexeneración celular, diminución na secreción de insulina, e a diabetes tipo II.[12][15] Inversamente, a UCP2 en células do hipocampo e a UCP3 en células musculares estimulan a produción de mitocondrias.[12][16] Un maior número de mitocondrias incrementa a concentración combinada de ADP e ATP, o que ten como resultado un incremento neto na concentración de ATP cando estas proteínas desacoplantes quedan acopladas (é dicir, o mecanismo para permitir a fuga de protóns está inhibido).[12][16]

Mantemento das concentracións das especies reactivas do oxíxeno editar

A lista completa de funcións da UCP2 e UCP3 non se coñece.[17] Non obstante, os estudos realizados indican que estas proteínas están implicadas nun bucle de retroalimentación negativa que limita a concentración de especies reactivas do oxíxeno.[18] O actual consenso científico di que a UCP2 e a UCP3 realizan o transporte de protóns só cando están presentes moléculas de activación.[19] Entre estes activadores están os ácidos graxos, as especies reactivas do oxíxeno e certos subprodutos das especies reactivas do oxíxeno que son tamén reactivos.[18][19] Por tanto, uns niveis máis altos de especies reactivas do oxíxeno causan directa e indirectamente un incremento na actividade da UCP2 e UCP3.[18] Isto, á súa vez, incrementa a fuga de protóns desde a mitocondria, rebaixando a forza protón-motriz a través das membranas mitocondriais, activando a cadea de transporte electrónico.[17][18][19] Limitar a forza protón-motriz por medio deste proceso ten como resultado un bucle de retroalimentación negativo que limita a produción de especies reactivas do oxíxeno.[18] Especialmente, a UCP2 diminúe o potencial transmembrana das mitocondrias, facendo decrecer así a produción de especies reactivas do oxíxeno. Deste modo, as células cancerosas poden incrementar a produción de UCP2 nas mitocondrias.[20] Esta teoría está apoiada por estudos independentes que mostran un incremento da produción de especies reactivas do oxíxeno tanto en ratos knockout para UCP2 coma para UCP3.[19]

Este proceso é importante para a saúde humana, xa que se cre que as altas concentracións de especies reactivas do oxíxeno están implicadas no desenvolvemento de doenzas dexenerativas.[19]

Funcións nas neuronas editar

 
Este diagrama mostra a localización da UCP1 con respecto á cadea de transporte electrónico.[21]

Detectando o seu ARNm asociado, viuse que UCP2, UCP4 e UCP5 se encontran nas neuronas do sistema nervioso central humano.[22] Estas proteínas xogan papeis clave na función neuronal.[12] Aínda que moitos descubrimentos feitos en estudos seguen sendo controvertidos, varios son amplamente aceptados.[12]

Por exemplo, as UCPs alteran as concentracións de calcio libre na neurona.[12] As mitocondrias son un sitio principal do almacenamento de calcio nas neuronas, e a capacidade de almacenamento increméntase co potencial a través das membranas mitocondriais.[12][23] Por tanto, cando as proteínas desacoplantes reducen o potencial a través destas membranas, os ións calcio están relacionados co ambiente que os rodea na neurona.[12] As altas concentracións de mitocondrias preto dos terminais axónicos indican que as UCPs desempeñan un papel na regulación das concentracións de calcio nesta rexión.[12] Considerando que os ións de calcio teñen un importante papel na neurotransmisión, predise que estas UCPs afectan directamente a neurotransmisión.[12]

Como se explicou máis arriba, as neuronas do hipocampo experimentan un incremento das concentracións de ATP en presenza destas proteínas desacoplantes.[12][16] Isto levou aos científicos a hipotetizar que as UCPs melloran a plasticidade sináptica e a transmisión.[12]

Notas editar

  1. ↑ Gaudry MJ, Jastroch M (marzo de 2019). "Molecular evolution of uncoupling proteins and implications for brain function". Neuroscience Letters 696: 140–145. PMID 30582970. doi:10.1016/j.neulet.2018.12.027. 
  2. ↑ Nedergaard J, Ricquier D, Kozak LP (outubro de 2005). "Uncoupling proteins: current status and therapeutic prospects". EMBO Reports 6 (10): 917–21. PMC 1369193. PMID 16179945. doi:10.1038/sj.embor.7400532. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 Rousset S, Alves-Guerra MC, Mozo J, Miroux B, Cassard-Doulcier AM, Bouillaud F, Ricquier D (febreiro de 2004). "The biology of mitochondrial uncoupling proteins". Diabetes 53 (suppl 1): S130–5. PMID 14749278. doi:10.2337/diabetes.53.2007.S130. 
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 Nicholls, D.G. (2021). "Mitochondrial proton leaks and uncoupling proteins". Biochim Biophys Acta Bioenerg 1862 (7): 148428. PMID 33798544. doi:10.1016/j.bbabio.2021.148428. 
  5. ↑ 5,0 5,1 Ruprecht, J.J.; Kunji, E.R.S. (2020). "The SLC25 Mitochondrial Carrier Family: Structure and Mechanism". Trends Biochem. Sci. 45 (3): 244–258. PMC 7611774. PMID 31787485. doi:10.1016/j.tibs.2019.11.001. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Kunji, E.R.S.; King, M.S.; Ruprecht, J.J.; Thangaratnarajah, C. (2020). "The SLC25 Carrier Family: Important Transport Proteins in Mitochondrial Physiology and Pathology". Physiology (Bethesda) 35 (5): 302–327. PMC 7611780. PMID 32783608. doi:10.1152/physiol.00009.2020. 
  7. ↑ Garrett, Reginald H.; Grisham, Charles M. (2013). Biochemistry (Fifth Edition, International ed.). China: Mary Finch. p. 668. ISBN 978-1-133-10879-5. 
  8. ↑ "California Poison Control System: Salicylates". Arquivado dende o orixinal o 2014-08-02. 
  9. ↑ Gong DW, He Y, Karas M, Reitman M (setembro de 1997). "Uncoupling protein-3 is a mediator of thermogenesis regulated by thyroid hormone, beta3-adrenergic agonists, and leptin". The Journal of Biological Chemistry 272 (39): 24129–32. PMID 9305858. doi:10.1074/jbc.272.39.24129. 
  10. ↑ Hagen T, Vidal-Puig A (febreiro de 2002). "Mitochondrial uncoupling proteins in human physiology and disease". Minerva Medica 93 (1): 41–57. PMID 11850613. 
  11. ↑ Feldmann HM, Golozoubova V, Cannon B, Nedergaard J (febreiro de 2009). "UCP1 ablation induces obesity and abolishes diet-induced thermogenesis in mice exempt from thermal stress by living at thermoneutrality". Cell Metabolism 9 (2): 203–9. PMID 19187776. doi:10.1016/j.cmet.2008.12.014. 
  12. ↑ 12,00 12,01 12,02 12,03 12,04 12,05 12,06 12,07 12,08 12,09 12,10 12,11 12,12 12,13 12,14 12,15 Andrews ZB, Diano S, Horvath TL (novembro de 2005). "Mitochondrial uncoupling proteins in the CNS: in support of function and survival". Nature Reviews. Neuroscience 6 (11): 829–40. PMID 16224498. doi:10.1038/nrn1767. 
  13. ↑ Horvath TL, Warden CH, Hajos M, Lombardi A, Goglia F, Diano S (decembro de 1999). "Brain uncoupling protein 2: uncoupled neuronal mitochondria predict thermal synapses in homeostatic centers". The Journal of Neuroscience 19 (23): 10417–27. PMC 6782406. PMID 10575039. doi:10.1523/JNEUROSCI.19-23-10417.1999. 
  14. ↑ 14,0 14,1 Jones, S.A.; Gogoi, P.; Ruprecht, J.J.; King, M.S.; Lee, Y.; Zogg, T.; Pardon, E.; Chand, D.; Steel, S.; Coperman, D.M.; Cotrim, C.A.; Steyaert, J.; Crichton, P.G.; Moiseenkova-Bell, V.; Kunji, E.R.S. (2023). "Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1". Sci Adv 9 (22): eadh4251. Bibcode:2023SciA....9H4251J. PMC 10413660. PMID 37256948. doi:10.1126/sciadv.adh4251. 
  15. ↑ Zhang CY, Baffy G, Perret P, Krauss S, Peroni O, Grujic D, et al. (xuño de 2001). "Uncoupling protein-2 negatively regulates insulin secretion and is a major link between obesity, beta cell dysfunction, and type 2 diabetes". Cell 105 (6): 745–55. PMID 11440717. doi:10.1016/s0092-8674(01)00378-6. 
  16. ↑ 16,0 16,1 16,2 Diano S, Matthews RT, Patrylo P, Yang L, Beal MF, Barnstable CJ, Horvath TL (novembro de 2003). "Uncoupling protein 2 prevents neuronal death including that occurring during seizures: a mechanism for preconditioning". Endocrinology 144 (11): 5014–21. PMID 12960023. doi:10.1210/en.2003-0667. 
  17. ↑ 17,0 17,1 Jastroch M, Divakaruni AS, Mookerjee S, Treberg JR, Brand MD (2010-06-14). "Mitochondrial proton and electron leaks". Essays in Biochemistry 47: 53–67. PMC 3122475. PMID 20533900. doi:10.1042/bse0470053. 
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 18,3 18,4 Mailloux RJ, Harper ME (setembro de 2011). "Uncoupling proteins and the control of mitochondrial reactive oxygen species production". Free Radical Biology & Medicine 51 (6): 1106–15. PMID 21762777. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2011.06.022. 
  19. ↑ 19,0 19,1 19,2 19,3 19,4 Brand MD, Esteves TC (agosto de 2005). "Physiological functions of the mitochondrial uncoupling proteins UCP2 and UCP3". Cell Metabolism 2 (2): 85–93. PMID 16098826. doi:10.1016/j.cmet.2005.06.002. 
  20. ↑ Sreedhar A, Zhao Y (maio de 2017). "Uncoupling protein 2 and metabolic diseases". Mitochondrion 34: 135–140. PMC 5477468. PMID 28351676. doi:10.1016/j.mito.2017.03.005. 
  21. ↑ Crichton, P.G.; Lee, Y.; Kunji, E.R.S. (2017). "The molecular features of uncoupling protein 1 support a conventional mitochondrial carrier-like mechanism". Biochimie 134: 35–50. PMC 5395090. PMID 28057583. doi:10.1016/j.biochi.2016.12.016. 
  22. ↑ Richard D, Clavel S, Huang Q, Sanchis D, Ricquier D (novembro de 2001). "Uncoupling protein 2 in the brain: distribution and function". Biochemical Society Transactions 29 (Pt 6): 812–7. PMID 11709080. doi:10.1042/bst0290812. 
  23. ↑ Nicholls DG, Ward MW (abril de 2000). "Mitochondrial membrane potential and neuronal glutamate excitotoxicity: mortality and millivolts". Trends in Neurosciences 23 (4): 166–74. PMID 10717676. doi:10.1016/s0166-2236(99)01534-9. 

Véxase tamén editar

Outros artigos editar

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteína_desacoplante&oldid=6540906»