HLA-DR

O HLA-DR é un receptor da superficie celular do MHC de clase II codificado no complexo do antíxeno leucocitario humano (HLA) da rexión p21.31 do cromosoma 6 humano. O péptido do complexo HLA-DR, de xeralmente entre 9 e 30 aminoácidos de lonxitude, constitúe un ligando para o receptor de célula T (TCR). Os HLAs foran definidos orixinalmente como antíxenos de superficie que eran mediadores da enfermidade de enxerto contra hóspede. A identificación destes antíxenos supuxo un grande éxito e maior lonxevidade nos transplantes de órganos.

MHC de clase II, DR
(heterodímero)
Tipo de proteína	Receptor da superficie celular
Función	Recoñecemento inmune e presentación de antíxenos
Nome da subunidade Xene Locus cromosómico α HLA-DRA Cromosoma 6p21.31 β1 HLA-DRB1 " " β3 HLA-DRB3 " " β4 HLA-DRB4 " " β5 HLA-DRB5 " "

Os principais antíxenos responsables da perda de transplantes son os HLA-DR (nos primeiros seis meses), os HLA-B (nos primeiros dous anos) e os HLA-A (supervivencia a longo prazo). Unha axeitada coincidencia destes antíxenos entre o hóspede receptor e o doante é esencial para o éxito do transplante.

O HLA-DR está tamén implicado en varias condicións autoinmunes e na susceptibilidade e resistencia a enfermidades. Tamén está estreitamente ligado ao HLA-DQ e esta ligazón fai que por veces sexa difícil resolver cal é o principal factor causante dunha enfermidade.

As moléculas HLA-DR son reguladas á alza en resposta a sinalizacións químicas. No caso dunha infección, o péptido (como pode ser o péptido enterotoxina I estafilocócica) está unido a unha molécula DR e é presentado a algúns dos moitos receptores de célula T das células T axudantes. Despois, estas células únense a antíxenos na superficie das células B, estimulando a proliferación das células B.

Función

A función primaria do HLA-DR é presentar antíxenos peptídicos, potencialmente de orixe alleo, ao sistema inmunitario para estimular ou suprimir respostas de células T axudantes que finalmente acaban causando a produción de anticorpos contra o mesmo antíxeno peptídico. As células presentadoras de antíxenos (macrófagos, células B e células dendríticas) son as células nas cales se atopa caracteristicamente o DR. O incremento da abundancia do "antíxeno" DR na superficie celular adoita ser unha resposta á estimulación, e, polo tanto, o DR é tamén un marcador para a estimulación inmune.

Estrutura

O HLA-DR é un heterodímero αβ, que funciona como receptor da superficie celular, e cada unha das súas subunidades contén dous dominios extracelulares, un dominio que atravesa a membrana e unha cola citoplasmática. Tanto a cadea α coma a β están ancoradas na membrana. O dominio N-terminal da proteína madura forma unha hélice alfa que constitúe a parte exposta do suco de unión; a rexión citoplasmática C-terminal interacciona coa outra cadea formando unha folla β baixo o suco de unión que se estende ata a membrana plasmática. A maioría das posicións que fan contacto co péptido están nos primeiros 80 residuos de cada cadea.

Xenética

A xenética do HLA-DR é complexa. O HLA-DR está codificado en varios loci e varios "xenes" con diferente función en cada locus. A cadea α do DR está codificada polo locus HLA-DRA. A diferenza doutros loci DR, a variación funcional nos produtos xénicos DRA maduros está ausente. (Nota: ver a táboa do Número de alelos variantes dos loci HLA-DR; reduce as posibles combinacións funcionais de ~1400 a ~400 [a táboa non é de todo exacta porque se están a engadir decote novos alelos; non todos os alelos novos son variantes funcionais das subunidades maduras]).

28 (de 75) Haplotipos DR-DQ máis comúns en norteamericanos de descendencia europea

DR	DR-DQ	DR	DQ		Frec
Serotipo	haplotipo	B1	A1	B1	%
DR1	DR1-DQ5	01:01	01:01	05:01	9.	1
		01:02	01:01	05:01	1.	4
		01:03	01:01	05:01	0.	5
DR3	DR3-DQ2	03:01	05:01	02:01	13.	1
DR4	DR4-DQ7	04:01	0300	03:01	5.	4
		04:07	0300	03:01	0.	9
	DR4-DQ8	04:01	0300	03:02	5.	0
		04:02	0300	03:02	1.	0
		04:03	0300	03:02	0.	4
		04:04	0300	03:02	3.	9
		04:05	0300	03:02	0.	3
DR7	DR7-DQ2	07:01	02:01	02:02	11.	1
	DR7-DQ9	07:01	02:01	03:03	3.	7
DR8	DR8-DQ4	08:01	04:01	04:02	2.	2
	DR8-DQ7	08:03	06:01	03:01	0.	1
DR9	DR9-DQ9	09:01	0300	03:03	0.	8
DR10	DR10-DQ5	10:01	01:04	05:01	0.	7
DR11	DR11-DQ7	11:01	05:05	03:01	5.	6
		11:03	05:05	03:01	0.	3
		11:04	05:05	03:01	2.	7
DR12	DR12-DQ7	12:01	05:05	03:01	1.	1
DR13	DR13-DQ6	13:01	01:03	06:03	5.	6
		13:02	01:02	06:04	3.	4
		13:02	01:02	06:09	0.	7
	DR13-DQ7	13:03	05:05	03:01	0.	7
DR14	DR14-DQ5	14:01	01:04	05:03	2.	0
DR15	DR15-DQ6	15:01	01:02	06:02	14.	2
		15:02	01:03	06:01	0.	7
DR16	DR16-DQ5	16:01	01:02	05:02	1.	0

O ligando (péptido enterotoxina estafilocócica 1-C peptido:pkyvkqntlklat) dentro do peto de unión do DR αβ¹⁰¹

A cadea β do DR está codificada en catro loci, no entanto non están presentes máis de tres loci funcionais nun só individuo, e non máis de dous nun só cromosoma. Ás veces un individuo pode posuír só dúas copias do mesmo locus, DRB1*. O locus HLA-DRB1 é ubicuo e codifica un gran número de produtos xénicos variables funcionalmente (de HLA-DR1 a HLA-DR17). O locus HLA-DRB3 codifica a especificidade HLA-DR52, é moderadamente vable e está variablemente asociado con certos tipos de HLA-DRB1. O locus HLA-DRB4 codifica a especificidade HLA-DR53, ten algunhas variacións, e está asociado con certos tipos de HLA-DRB1. O locus HLA-DRB5 codifica a especificidade HLA-DR51, que é tipicamente invariable e está ligado aos tipos HLA-DR2.

• ligamentos (Ver táboa)
  • DQA1 e DQB1
    • Hai desequilibrio de ligamento en moitos tipos de DR-DQ.
  • Problemas de nomenclatura. Algúns estudos máis antigos poden referirse ao DR15 ou 16 como DR2 e DQ5 e a DQ6 como DQ1; por tanto, un haplotipo DR2-DQ1 adoita denominarse DR15-DQ6, pero podería ser denominado tamén DR16-DQ5. Utilízase DR5 para referirse ao DR11 e DR12, e nese caaso podería usarse DQ3. Nestes exemplos DQ3 case sempre se pode interpretar como DQ7, pero DR5 é máis a miúdo DR11 e menos frecuentemente DR12. Hai problemas similares con DR6 fronte DR13 e DR14. DR6-DQ1 pode referirse tanto a DR13-DQ6 coma, menos frecuentemente, a DR14-DQ5, pero DR6-DQ3 ou DR6-DQ7 refírense xeralmente a DR13-DQ7. Mesmo na literatura máis vella hai designacións máis confusas. Observando o cambio da asociación de enfermidades con tests mellorados podemos ver como evolucionou co tempo a nomenclatura HLA.

Número de alelos variantes dos loci HLA-DR

HLA-DR
Locus	-A1	-B1	-B3 a -B51	Potenciais
HLA	#	#	#	combinacións
Alelos	3	463	74	1635
Polipéptido único	2	394	57	902
Variante de contacto	1	~300	~30	~330
1DRB3, DRB4, DRB5 teñen unha presenza variable en humanos

Evolución e frecuencias de alelos

Hai un alto nivel de diversidade alélica en HLA DRB1, o segundo despois do locus HLA-B en número de variantes alélicas. Estes dous loci son os de taxa de variación de secuencia máis alta do xenoma humano. Isto significa que HLA-DRB1 está evolucionando rapidamente, moito máis rapidamente que todos os outros loci codificantes de proteínas. Gran parte da variación en HLA DRB1 ocorre en posicións de contacto co péptido no suco de unión, e como resultado moitos dos alelos alteran o modo en que o DR se une aos péptidos ligandos e cambia o repertorio ao que se pode unir dada receptor. Isto significa que a maioría dos cambios son de natureza funcional, e, polo tanto, están baixo selección. Na rexión HLA, os xenes están baixo selección balanceada ou heterocigota, aínda que certos alelos parecen estar baixo selección positiva ou negativa actualmente ou estivérono no pasado.

O HLA evoluciona xeralmente por un proceso de conversión xénica, que é unha forma de recombinación xenética de curta distancia ou "abortiva". Intercámbianse motivos funcionais dos xenes para formar novos alelos, e frecuentemente novas isoformas DR funcionalmente diferentes. O HLA-DR representa un exemplo extremo disto. Un exame de loci ligados ao X revelou que a maior parte dos loci humanos experimentaron fixación nos últimos 600.000 anos, e os loci diploides sufriron unha proporción significativa de fixación nese período de tempo.

O nivel de ramificación profunda nos loci ligados ao X indica que os loci estaban preto da súa fixación ao final do colo de botella poboacional humano de hai 100.000 a 150.000 anos. O locus HLA-DR representa unha importante excepción a isto. Baseándose na distribución dos agrupamentos principais na poboación humana é posible afirmar que máis dunha ducia de variantes maiores sobreviviron ao colo de botella poboacional. Esta observación está apoiada polo concepto dun coeficiente de selección heterocigota que estivo operando sobre o HLA-DR, e nun maior grao no locus HLA-DRB1 respecto ao HLA-DQB1 e HLA-DPB1. A maioría dos alelos HLA presentes actualmente na poboación humana poden explicarse por conversión xénica entre estes tipos ancestrais, algúns dos cales persisten na poboación actual.

Serogrupos

Subpáxinas para os serotipos DR

Serotipos de produtos do xene HLA-DRB1
	Antíxenos divididos
HLA-DR1
HLA-DR2	HLA-DR15	HLA-DR16
HLA-DR3	HLA-DR17	HLA-DR18
HLA-DR4
HLA-DR5	HLA-DR11	HLA-DR12
HLA-DR6	HLA-DR13	HLA-DR14
HLA-DR7
HLA-DR8
HLA-DR9
HLA-DR10

A táboa proporciona ligazóns a subpáxinas con información sobre a distrución, ligamento xenético e asociación con enfermidades para os serogrupos HLA-DR.

Ligamento DRB interlocus

DRB1 está ligado a outros loci DRB de catro maneiras.

Ligamento xenético de DR1 ata DR18 con DR51, DR52 e DR53

non-DRB1	antíxenos ligados a DRB1
antíxenos	antíxenos
Ningún	DR1	DR8	DR10
DR51	DR2	DR15	DR16
DR52	DR3	DR17	DR18
	DR5	DR11	DR12
	DR6	DR13	DR14
DR53	DR4	DR7	DR8	DR9

Véxase tamén

Bibliografía

• Bénichou S, Benmerah A (2003). "The HIV nef and the Kaposi-sarcoma-associated virus K3/K5 proteins: "parasites"of the endocytosis pathway". Med Sci (Paris) 19 (1): 100–6. PMID 12836198. doi:10.1051/medsci/2003191100. 
• Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, et al. (2004). "HIV/SIV escape from immune surveillance: focus on Nef.". Curr. HIV Res. 2 (2): 141–51. PMID 15078178. doi:10.2174/1570162043484924. 
• Anderson JL, Hope TJ (2005). "HIV accessory proteins and surviving the host cell.". Current HIV/AIDS Reports 1 (1): 47–53. PMID 16091223. doi:10.1007/s11904-004-0007-x. 
• Li L, Li HS, Pauza CD, et al. (2006). "Roles of HIV-1 auxiliary proteins in viral pathogenesis and host-pathogen interactions.". Cell Res. 15 (11–12): 923–34. PMID 16354571. doi:10.1038/sj.cr.7290370. 
• Stove V, Verhasselt B (2006). "Modelling thymic HIV-1 Nef effects.". Curr. HIV Res. 4 (1): 57–64. PMID 16454711. doi:10.2174/157016206775197583. 
• Matsushima GK, Itoh-Lindstrom Y, Ting JP (1992). "Activation of the HLA-DRA gene in primary human T lymphocytes: novel usage of TATA and the X and Y promoter elements.". Mol. Cell. Biol. 12 (12): 5610–9. PMC 360500. PMID 1448091. doi:10.1128/MCB.12.12.5610. 
• Schaiff WT, Hruska KA, McCourt DW, et al. (1992). "HLA-DR associates with specific stress proteins and is retained in the endoplasmic reticulum in invariant chain negative cells.". J. Exp. Med. 176 (3): 657–66. PMC 2119345. PMID 1512535. doi:10.1084/jem.176.3.657. 
• Piatier-Tonneau D, Gastinel LN, Amblard F, et al. (1991). "Interaction of CD4 with HLA class II antigens and HIV gp120.". Immunogenetics 34 (2): 121–8. PMID 1869305. doi:10.1007/BF00211424. 
• Nong Y, Kandil O, Tobin EH, et al. (1991). "The HIV core protein p24 inhibits interferon-gamma-induced increase of HLA-DR and cytochrome b heavy chain mRNA levels in the human monocyte-like cell line THP1.". Cell. Immunol. 132 (1): 10–6. PMID 1905983. doi:10.1016/0008-8749(91)90002-S. 
• Rosenstein Y, Burakoff SJ, Herrmann SH (1990). "HIV-gp120 can block CD4-class II MHC-mediated adhesion.". J. Immunol. 144 (2): 526–31. PMID 1967269. doi:10.4049/jimmunol.144.2.526. 
• Callahan KM, Fort MM, Obah EA, et al. (1990). "Genetic variability in HIV-1 gp120 affects interactions with HLA molecules and T cell receptor.". J. Immunol. 144 (9): 3341–6. PMID 1970352. doi:10.4049/jimmunol.144.9.3341. 
• Bowman MR, MacFerrin KD, Schreiber SL, Burakoff SJ (1991). "Identification and structural analysis of residues in the V1 region of CD4 involved in interaction with human immunodeficiency virus envelope glycoprotein gp120 and class II major histocompatibility complex molecules.". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (22): 9052–6. PMC 55099. PMID 1978941. doi:10.1073/pnas.87.22.9052. 
• Koppelman B, Cresswell P (1990). "Rapid nonlysosomal degradation of assembled HLA class II glycoproteins incorporating a mutant DR alpha-chain.". J. Immunol. 145 (8): 2730–6. PMID 2212658. doi:10.4049/jimmunol.145.8.2730. 
• Clayton LK, Sieh M, Pious DA, Reinherz EL (1989). "Identification of human CD4 residues affecting class II MHC versus HIV-1 gp120 binding.". Nature 339 (6225): 548–51. Bibcode:1989Natur.339..548C. PMID 2543930. doi:10.1038/339548a0. 
• Diamond DC, Sleckman BP, Gregory T, et al. (1988). "Inhibition of CD4+ T cell function by the HIV envelope protein, gp120.". J. Immunol. 141 (11): 3715–7. PMID 2846691. doi:10.4049/jimmunol.141.11.3715. 
• Tjernlund U, Scheynius A, Johansson C, et al. (1989). "T-cell response to purified protein derivative after removal of Langerhans' cells from epidermal cell suspensions containing keratinocytes expressing class II transplantation antigens.". Scand. J. Immunol. 28 (6): 667–73. PMID 3266023. doi:10.1111/j.1365-3083.1988.tb01500.x. 
• Andrieu JM, Even P, Venet A (1986). "AIDS and related syndromes as a viral-induced autoimmune disease of the immune system: an anti-MHC II disorder. Therapeutic implications.". AIDS Research 2 (3): 163–74. PMID 3489470. doi:10.1089/aid.1.1986.2.163. 
• Das HK, Lawrance SK, Weissman SM (1983). "Structure and nucleotide sequence of the heavy chain gene of HLA-DR.". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80 (12): 3543–7. Bibcode:1983PNAS...80.3543D. PMC 394085. PMID 6304715. doi:10.1073/pnas.80.12.3543. 
• Schamboeck A, Korman AJ, Kamb A, Strominger JL (1984). "Organization of the transcriptional unit of a human class II histocompatibility antigen: HLA-DR heavy chain.". Nucleic Acids Res. 11 (24): 8663–75. PMC 326615. PMID 6324094. doi:10.1093/nar/11.24.8663. 
• Das HK, Biro PA, Cohen SN, et al. (1983). "Use of synthetic oligonucleotide probes complementary to genes for human HLA-DR alpha and beta as extension primers for the isolation of 5'-specific genomic clones.". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80 (6): 1531–5. Bibcode:1983PNAS...80.1531D. PMC 393635. PMID 6403940. doi:10.1073/pnas.80.6.1531. 

Ligazóns externas

• HLA-DR antigens Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.