UTR

En xenética denomínanse UTR ou rexións non traducidas (procedente do inglés Untranslated Region) ás rexións que non se traducen a proteínas situadas nos extremos dos ARNm, que son copias complementarias das rexións dos extremos dos xenes. No extremo 5' do ARNm hai unha rexión chamada 5' UTR (ou secuencia líder) e no extremo 3' outra chamada 3' UTR (ou secuencia tráiler), que se encontran antes do codón de iniciación para a tradución da proteína e despois do codón de parada, respectivamente. No xene as rexións correspondentes ás UTR flanquean por cada lado o marco aberto de lectura (ou ORF). As UTR non son zonas codificantes de aminoácidos das proteínas, pero aínda que non se traducen, si se transcriben, polo que están presentes nos ARNm.

As UTR teñen grande importancia na regulación da expresión xénica. Por exemplo, existen proteínas adaptadoras que recoñecen secuencias específicas, non codificantes, da 3' UTR. Ademais, están implicadas na correcta expresión espacial e temporal dos xenes.

As UTR aparecen tanto en xenomas de eucariotas coma de procariotas e mesmo de virus, malia a sinxeleza do xenoma destes últimos.

5' UTR

Artigo principal: Rexión non traducida cinco prima.

A 5' UTR é unha rexión non traducida do extremo 5' do ARNm, que comeza no sitio de comezo da transcrición e acaba cando se chega ao codón de iniciación da tradución, xa na rexión codificante. Esta rexión do ARNm contén elementos que controlan a expresión xénica por medio de elementos regulatorios. Nos procariotas a 5' UTR do ARNm xeralmente contén o sitio de unión ao ribosoma (RBS), tamén chamado secuencia Shine-Dalgarno (AGGAGGU).

A lonxitude media da 5' UTR é de ~150 nucleótidos en eucariotas (en humanos 170), pero pode chegar a ter miles de bases. Algúns virus e xenes celulares teñen 5' UTR infrecuentemente longos e estruturados, o que pode afectar á expresión xénica. Como media a 5' UTR é a metade de longa ca a 3' UTR.. Nos procariotas as 5' UTR dos ARNm son máis curtas.

Estrutura dun ARNm humano coas distintas rexións a escala.

Na 5' UTR podemos atopar varias secuencias regulatorias:

• Sitios de unión de proteínas, que poden afectar á estabilidade do ARNm ou á tradución, por exemplo o IRE (Iron responsive element), ao que se unen as IRP (Iron Regulatory Protein), que son proteínas que controlan a expresión de moitos xenes (ferritina, transferrina, aconitase mitocondrial); únense en situación de privación de ferro e inhiben a tradución do ARNm.
• Riboswitches (ribointerruptores).
• Secuencias que promoven ou inhiben o inicio da tradución.
• Intróns (dentro da 5' UTR) relacionados coa regulación da expresión xénica e a exportación do ARNm.

3' UTR

Artigo principal: Rexión non traducida tres prima.

A rexión 3' é unha rexión non traducida do extremo 3' do ARNm, que comeza a partir do final da rexión codificante do ARNm. A lonxitude da rexión 3' UTR ten unha variación considerable nos ARNm de mamíferos (vai desde 60-80 ata 4000 nucleótidos, no home uns 700-800). Isto suxire que o xenoma humano evolucionou para incrementar o uso de mecanismos de control postranscricional na expresión de xenes. Identificáronse 2772 secuencias curtas de nucleótidos na 3´ UTR, onde se unen os elementos reguladores do ARNm.

En moitos ARNm comprobouse que as rexións 3´ UTR están implicadas na regulación da estabilidade, localización e tradución dos mesmos. As rexións 3´ UTR gobernan a expresión dos xenes grazas á interacción entre os compoñentes estruturais do ARNm (elementos en cis) e factores específicos que actúan en trans (proteínas que se unen a ARN e ARN non codificantes).

As secuencias responsables do acurtamento da vida media dos ARNm están nas rexións 3´ UTR.

O ARNm está regulado por tres procesos que se levan a cabo a través das rexións 3´ UTR, por medio da unión nelas de factores reguladores e da estrutura que poden formar:

• Transporte / localización
• Degradación / estabilidade
• Tradución.

Identificáronse dous mecanismos de regulación na expresión de xenes polas rexións 3´ UTR:

1. A localización na célula do ARNm prodúcese por un sinal que se orixina pola unión de certos factores a secuencias específicas que se encontran dentro das rexións 3´ UTR do ARNm (estudos realizados con cinc). Comprobouse por medio de estudos de delecións e mutaxénese que a rexión entre os nucleótidos 45 e 86 é a rexión específica dentro das rexións 3´ UTR para a localización do ARNm, sen a cal non se pode localizar o ARNm na célula.
2. O papel das rexións 3´ UTR na incorporación de aminoácidos para formar proteínas é moi importante, xa que variacións dentro da secuencia de nucleótidos en ditas rexións produce un grande efecto no metabolismo de ditas proteínas.

Nas rexións 3' UTR únense dous tipos de elementos orixinando así dous tipos de regulación do ARNm: elementos cis e factores trans, cuxo funcionamento anormal foi implicado no cáncer (orixinan células tumorais, xa que regulan ARNm que codifica compoñentes do ciclo celular). En células normais sen alterar, os ARNm nas súas rexións 3' UTR non presentan ningunha unión destes factores trans, entanto que nas células que si están alteradas se unen moitos deses factores que alteran a estabilidade do ARNm e a eficiencia da súa tradución.

Na rexión 3' UTR dun ARNm atopamos varias secuencias reguladoras:

• Un sinal de poliadenilación, xeralmente AAUAAA ou unha variante. Marca o sitio de escisión do transcrito situado aproximadamente 30 bases despois do sinal. Despois de escindido engádeselle alí a cola poli-A.
• Sitios de unión de proteínas, que poden afectar á estabilidade ou lugar de destino na célula do ARN, como os elementos SECIS (que fan que o ribosoma traduza o codón de stop UGA como selenocisteína), ou os elementos ricos en AU (ARE), tramos que conteñen principalmente nucleótidos de adenina e uracilo cun núcleo básico da secuencia formado por AUUUA e UAUUUAU (que poden estabilizar ou desestabilizar o ARNm dependendo da proteína que se una a el).
• Sitios de unión para os microARN.

A regulación faise a través de clusters de factores que se unen a esas secuencias características. Un dos factores trans máis importantes na regulación que se unen ás rexións 3' UTR son os microARN, os cales exercen unha regulación negativa do ARNm, xa que promoven a súa degradación ou a represión da tradución. Exemplos de elementos cis que se une en secuencias ARE de 3´ UTR son: proteínas HuR (estabilizan o ARNm), AUF1, TTP (degradan o ARNm), HuR (aumenta a tradución do ARNm), TIA-1, TIAR (reducen a tradución do ARNm). Estes elementos poden competir por unha mesma área do ARNm.

Relación das rexións UTR con diferentes enfermidades

Existen diferentes alteracións que se producen nas rexións UTR 5´ ou 3´, que dan como resultado o desenvolvemento dunha determinada enfermidade. As alteracións nas secuencias UTR poden estar, por exemplo, implicadas no cáncer. Comprobouse que mutacións nas secuencias 3´ UTR reguladoras producen niveis anormais de ARNm, e desorde na localización e posterior tradución do mesmo por modificación dos factores que actúan en trans sobre eles, podendo desta maneira producir o fenotipo tumoral nas células. Existen proteínas que se unen ás secuencias ARE das rexións 3´ UTR que poden ter un efecto positivo ou negativo sobre o ARNm á hora de transformar unha célula normal nunha tumoral. Por exemplo, o xene da ciclina D1, que actúa na regulación do ciclo celular, vese afectado por unha alteración en 3´ UTR, a cal causa que o ARNm sexa máis estable e se traduza sempre, contribuíndo ao desenvolvemento do tumor.

Véxase tamén

Bibliografía

• Griffiths, J .F. A. et al. (2002). Genética. McGraw-Hill Interamericana. ISBN 84-486-0368-0.
• Watson, J, D.; Baker, T. A.; Bell, S. P.; Gann, A.; Levine, M. et Losick, R (2004). Molecular Biology of the Gene, Fifth edition edición, San Francisco: Benjamin Cummings. ISBN 0-321-22368-3.
• Cann, Alan J. (2005). Principles of Molecular Virology, 4 edición, Burlington, USA: Elsevier. ISBN 0-12-088787-8
• 3´ Untranslated regions are important in mRNA localization and translation: lesson from selenium and metallothioneein. J. Hesketh, Biochemical Society Transactions (2004) Volume 32, part 16
• 3´ UTR SIRF: A database for indentifying clusters of short interspersed repeats in 3´ untranslated regions. Benjamin B. Andken, In Lim, Gary Benson, Jonh J. Vincent, Matthew T. Ferenc, Bianca Heinrich, Larissa A. Jarzylo, Heig-Ye Man e James O. Deshler. BMC Bioinformatics 2007, 8:274
• Aberrant regulation of Messenger RNA 3´ untranslated region in human cancer. Isabel López de Silanes, María Paz Quesada e Manel Esteller. Cellular Oncology 29 (2007) 1-17
• Molecular architecture of a miRNA regulated 3´ UTR. Dominic Didiano e Oliver Hobert. RNA (2008), 14: 1297-1317
• New class of microRNA targets containing simultaneous 5´ UTR and 3´ UTR interaction site. Inhan Lee, Subramanian S. Ajay, Jong In Yook, Hyum Sil Kim, Su Hyung Hong, Naw Hee Kim, Saravana M. Dhanasekaran, Arul M. Chinnaiyan anda Brian D Athey. Genome Research (2009), 19: 1175-1183
• Identification of candidate regulatory sequences in mammalian 3´ UTR by statistical analysis of oligonucleotide distributions. Davide Corà, Ferdinando Di Conto, Michele Caselle anda Paolo Provero. BMC Bioinformatics (2007), 8: 174
• Over-Represented sequences located on 3´ UTR are potentially envolved in regulatory functions. Kihoon Yoon, Daijin Ko, Mark Doderer, Carolina B. Livi e Luiz O. F. Penalva. RNA Biol. (2008), 5(4): 255-262
• Role of 5´ and 3´ untranslated regions of mRNAs in human diseases. Sangeeta Chatterjee e Jayanta K. Pal. Biol. Cell (2009), 101: 251-262
• Role of the 3´ untranslated region in the regulation of cytosolic glutathione peroxidase and phospholipid-hydroperoxidase glutathione peroxidase gene expresión by selenium supply . Giovanna Bermano, John R. Arthur e John E. Hesketh. Biochem. J (1996), 320: 891-895
• Estructure and function of a cap-independent translation element that functions in either the 3´ or the 5´ untranslated region. L GUO, E. Allen e W. A. Miller. RNA (2000), 6: 1808-1820

Ligazóns externas

• Breve introdución aos elementos regulatorios do ARNm.
• UTResource Análises de 3' UTR.
• UTRome.org As 3' UTR en nematodos.
• Medical Subject Heading: 3' Untranslated Regions