Abrir o menú principal
(A) Esquema da autofaxia. (B) Micrografía electrónica de estruturas autofáxicas no fatbody da larva da mosca da froita; (C) Autofagosomas marcados con fluorescencia en células de fígado de rato desnutrido.

A autofaxia, ou autofagocitose, é un proceso catabólico celular que orixina a degradación de compoñentes da propia célula utilizando os lisosomas. É un proceso estreitamente regulado que desempeña unha función normal no crecemento celular, diferenciación, e na homeostase, e axuda a manter un equilibrio entre a síntese, a degradación e o reciclado dos produtos celulares. É un dos principais mecanismos por medio dos cales unha célula en estado de desnutrición redistribúe os nutrientes dos procesos menos necesarios aos máis esenciais.

Existe unha grande variedade de procesos autofáxicos, mais todos teñen en común a degradación de compoñentes intracelulares por medio dos lisosomas. O mecanismo mellor coñecido da autofaxia implica a formación dunha membrana arredor dunha determinada zona da célula, separando así o seu contido do resto do citoplasma. A vesícula resultante fusiónase despois cun lisosoma e despois degrádase o seu contido.

A autofaxia foi descrita xa na década de 1960,[1][2] pero moitas cuestións sobre o proceso e os mecanismos implicados aínda permanecen sen resolver. O seu papel nas enfermidades non está ben definido tampouco; pero parece que pode axudar a previr ou deter a progresión de determinadas doenzas como algúns tipos de neurodexeneración e o cáncer,[3] e desempeña un papel protector contra as infeccións por patóxenos intracelulares; aínda que en certas situacións pode contribuír ao desenvolvemento dalgunhas enfermidades.[4] Nas células precursoras mieloides a autofaxia pode ser un indicador da síndrome de Chediak-Higashi, e unha posible explicación á neutropenia (diminución do número de neutrófilos).[5]

TerminoloxíaEditar

A palabra autofaxia vén do grego αυτο (un mesmo) e φαγειν (comer), facendo referencia a que a propia célula destrúe cos seus lisosomas unha parte de si mesma. Termos sinónimos son autólise. (λυσις = disolución) ou autofagocitose. O termo histólise (ἱστος = tecido) é un proceso similar, pero só sucede durante a metamorfose (por exemplo en anfibios) ou durante o desenvolvemento embrionario. Outros termos que se utilizan ás veces para falar de autofaxias selectivas e de fagocitose son: pexofaxia (autofaxia selectiva de degradación de peroxisomas)[6], mitofaxia (autofaxia selective de degradación de mitocondrias), xenofaxia (na que se degradas bacterias e virus intracelulares, que persisten moito tempo dentro da célula), agrefaxia (autofaxia de agregados de proteínas), reticulofaxia (autofaxia do retículo endoplasmático), heterofaxia (autofaxia de endosomas), crinofaxia (autofaxia do aparato de Golgi), ribofaxia (autofaxia selectiva de ribosomas).[7]

 
Autofagosomas marcados con fluorescencia.

Funcionamento xeral da autofaxiaEditar

A descuberta dos xenes Atg (autophagy related genes) na década de 1990 no lévedo foi moi importante, non soamente para o entendemento en termos moleculares da macroautofaxia, senón tamén para comprender a súa importancia en fisioloxía e patoloxía. Coñécense máis de 30 xenes Atg, dos cales máis da metade están implicados na autofaxia. Estes xenes están presentes tamén nas células de mamíferos.

Na célula a macroautofaxia empeza pola formación dun vacúolo que se alonga, rodea e encerra de modo non selectivo constituíntes do citoplasma. O autofagosoma así formado está delimitado por unha dobre membrana fosfolipídica. Na formación do autofagosoma participan probablemente a membrana plasmática e varios compartimentos celulares, como o retículo endoplasmático, aparato de Golgi e as súas vesículas). Cómpre tamén a participación dunhas quince proteínas Atg. Con excepción de Atg9, estas proteínas non posúen dominio transmembrana. As proteínas Atg, recrutadas no citoplasma, forman complexos uníndose unhas con outras e asócianse de xeito transitorio coa membrana do pre-autofagosoma e á do autofagosoma.

 
Mecanismo da autofaxia.

A autofaxia pode ser estimulada en condicións de estrés como a carencia de nutrientes, a ausencia de factores de crecemento ou a falta de osíxeno (hipoxia).

A proteína mTOR (mammalian target of rapamycin) xoga un papel chave na integración destes sinais e na regulaciónn da autofaxia. Cando é activada, a mTor inhibe a vía da autofaxia, pero a súa inactivación (por carencia de nutrientes, por exemplo) permite suspender a inhibición e iniciar a autofaxia. Este encima é o obxectivo da rapamicina (unha droga moi utilizada para inducir a autofaxia).

Outro xeito de desencadear a autofaxia precisa a intervención do complexo Atg6 (tamén chamado Beclin 1)/PI3 quinase da clase III. Este complexo participa na indución da autofaxia, na incurvación do pre-autofagosoma e na formación do autofagosoma.

O desenvolvemento posterior do proceso autofáxico descansa esencialmente no funcionamento de dous sistemas análogos aos da ubiquitinación de proteínas:

  • O primeiro complexo formado polas proteíinas Atg5-Atg12, permite o recrutamento do segundo complexo sobre o autofagosoma en formación, e despois é reciclado cara ao citosol.
  • O segundo complexo resulta da unión da proteína Atg8 (MAP-LC3 nos mamiferos) á fosfatidilétanolamina (PE) e incorpórase á membrana do pre-autofagosoma. Por tanto, LC3 existe en forma citosólica (LC3-I) ou asociada ao fagosoma (LC3-II = Atg8-PE). LC3-II podería exercer unha función estrutural que permitise o alongamento e a formación do autofagosoma maduro, e constitúe un marcador celular de identificación de autofagosomas.

Tipos de autofaxiaEditar

Distinguiremos entre macroautofaxia, microautofaxia e autofaxia mediada por proteínas chaperonas.

  • Na macroautofaxia encérranse dentro dunha vesícula intracelular de dobre membrana orgánulos danados e proteínas de vida longa que non se usan. Dita vesícula recibe o nome de autofagosoma ou vacúolo autofáxico. Os autofagosomas fórmanse polo alongamento de pequenas estruturas membranosas chamadas autofagosomas precursores (pre-autofagosomas). A formación de autofagosomas iníciase polo encima fosfatidilinositol 3-quinase de clase III e o xene relacionado coa autofaxia Atg 6 (tamén coñecido como Beclin-1). Ademais, están implicados dous sistemas máis, compostos pola proteína Atg8 similar á ubiquitina (coñecida nos mamíferos como LC3) xunto coa protease Atg4 por unha parte e o complexo Atg12-Atg5-Atg16 por outra.[8] A membrana externa do autofagosoma fusiónase no citoplasma cun lisosoma para formar un autolisosoma ou autofagolisosoma, cuxo contido se degrada por medio das hidrolases ácidas lisosómicas.[9]
  • A microautofaxia ten lugar cando os lisosomas engloban directamente unha parte do citoplasma por invaxinación, protrusión, ou septación da membrana limitante do lisosoma.
  • Na autofaxia mediada por chaperonas só serán destruídas as proteínas que levan unha determinada secuencia que é recoñecida polo complexo "chaperona que contén hsc70/cochaperona". Este complexo autofáxico substrato/chaperona diríxese aos lisosomas, onde o recoñece o receptor LAMP-2A da membrana do lisosoma ; entón a proteína desprégase e é traslocada a través da membrana do lisosoma axudada pola hsc70 lisosómica. A autofaxia mediada por chaperonas difire da macroautofaxia principalmente en dúas cuestións:
  • Os substratos son translocados a través da membrana do lisosoma un por un, entanto que na macroautofaxia e microautofaxia os substratos eran englobados ou encerrados na vesícula en masa.
  • A autofaxia mediada por chaperonas é moi selectiva, xa que só pode degradar certas proteínas e non outras nin tampouco orgánulos.

A autofaxia é unha parte do crecemento celular normal e do desenvolvemento, no cal a proteína mTOR exerce unha importante función regulatoria.

FunciónsEditar

Necesidade de nutrientesEditar

Nunha situación de desnutrición, o incremento da autofaxia leva á degradación de compoñentes non vitais da célula e á liberación de novos nutrientes que aseguren a supervivencia da célula.[10] Células de lévedos mutantes cunha reducida capacidade autofáxica morren rapidamente en situacións de nutrición deficiente.[11] O xene Atg7 parece estar implicado na autofaxia mediada por nutrientes, e tal como se demostrou en estudos en ratos a autofaxia inducida pola falta de nutrientes está deteriorada en ratos deficientes en Atg7.[12]

InfecciónEditar

A autofaxia exerce unha función na destrución dalgunhas bacterias que se encontran dentro da célula por tempo prolongado. Os patáxenos intracelulares como Mycobacterium tuberculosis poden persistir moito tempo dentro das células, xa que bloquean as accións normais que emprende a célula para desfacerse delas. Estimulando a autofaxia en células infectadas pode superarse este bloqueo, o que axuda a desfacerse dos patóxenos.[13] Ademais da "simple" destrución de patóxenos, tamén hai evidencias de que a autofaxia xoga un papel na detección de virus polo menos en certo tipo de células (células dendríticas plasmocitoides) utilizando os chamados receptores de recoñecemento de patróns de (PRR), os cales forman parte do sistema inmunitario innato.[14] Un caso é o do virus da estomatite vesicular, que se cre que é englobado en autofagosomas no citosol e trasladado aos endosomas, onde ten lugar a súa detección por un receptor membro dos PRR, que detecta ARN monocatenario. Despois da activación deste receptor, iníciase unha cascada de sinais intracelulares, que conducen á indución da produción de interferón entre outras citoquinas antivirais. Existe unha serie de virus e bacterias que alteran a vía autofáxica, para facilitar a súa propia replicación [15].

Mecanismo de reparaciónEditar

A autofaxia utilízase para destruír orgánulos danados, membranas celulares e proteínas, e pénsase que os fallos na autofaxia son unha das principais razóns para a acumulación de danos celulares e o envellecemento.

Morte celular programadaEditar

Tense proposto que un dos varios tipos de morte celular programada é unha autofaxia que orixina a total destrución da célula; porén, non existen probas concluíntes sobre o asunto.[16] Non obstante, a observación de que as células presentan características autofáxicas en áreas que están sufrindo morte celular programada levou a cruñar a frase morte celular autofáxica (tamén coñecida como morte celular citoplasmática ou morte celular de tipo II). Diversos estudos sobre a metamorfose dos insectos mostraron que as súas células experimentaban unha forma de morte celular programada que parece distinta doutras; e foi proposta como un exemplo de morte celular autofáxica.[17]

Non se sabe se a actividade autofáxica en células moribundas é o que realmente causa a morte celular ou se simplemente a autofaxia sucede como un proceso colateral. En moitas doenzas neurolóxicas, en certas vías de morte celular neuronal e despois dun dano neuronal, aparece na célula un número moi incrementado de autofagosomas. Non obstante, non se puido establecer unha relación causal entre a morte celular e a autofaxia. Non está claro se o incremento dos autofagosomas indica un incremento de actividade autofáxica ou un descenso no ritmo de fusión dos autofagosomas cos lisosomas.[9] Recentemente mesmo se suxeriu que a autofaxia podería ser en realidade un mecanismo de supervivencia beneficioso para a célula.[16]

NotasEditar

  1. Stromhaug PE, Klionsky DJ (2001). "Approaching the Molecular Mechanism of Autophagy". Traffic 2 (8): 524–531. PMID 11489210. doi:10.1034/j.1600-0854.2001.20802.x. 
  2. Kundu M, Thompson CB (2008). "Autophagy: Basic Principles and Relevance to Disease". Annual Review of Pathology 3: 427–455. PMID 18039129. doi:10.1146/annurev.pathmechdis.2.010506.091842. 
  3. Mizushima N, Klionsky DJ (2007). "Protein Turnover Via Autophagy: Implications for Metabolism". Annual Review of Nutrition 27: 19–40. PMID 17311494. doi:10.1146/annurev.nutr.27.061406.093749. 
  4. Ling, Daijun; Song, Ho-Juhn; Garza, Dan; Neufeld, Thomas P.; Salvaterra, Paul M. (2009). Cookson, Mark R., ed. "Abeta42-Induced Neurodegeneration via an Age-Dependent Autophagic-Lysosomal Injury in Drosophila". PLoS ONE 4 (1): e4201. PMC 2626277. PMID 19145255. doi:10.1371/journal.pone.0004201. 
  5. Oberling F, Lang JM, Juif JG, Luckel JC (1976). "Autophagia in myeloid precursors: an explanation for neutropenia in Chediak-Higashi syndrome?". Scand J Haematol 17 (2): 105–10. PMID 968442. doi:10.1111/j.1600-0609.1976.tb01162.x. 
  6. Goldman, Scott J; Robert Taylor, Yong Zhang, Shengkan Jin (2010-01-18). "Autophagy and the degradation of mitochondria". Mitochondrion 10 (4): 309–15. ISSN 1872-8278. PMC 2874649. PMID 20083234. doi:10.1016/j.mito.2010.01.005. 
  7. Peter, Kraft C; Anna Deplazes, Marc Sohrmann (2008-04-06). "Mature ribosomes are selectively degraded upon starvation by an autophagy pathway requiring the Ubp3p/Bre5p ubiquitin protease". Nature Cell Biology 10 (5): 602–610. PMID 18391941. doi:10.1038/ncb1723. 
  8. Schmid, D; Münz, C (2007). "Innate and adaptive immunity through autophagy.". Immunity 27 (1): 11–21. PMID 17663981. doi:10.1016/j.immuni.2007.07.004. 
  9. 9,0 9,1 Rubinsztein DC; et al. (2005). "Autophagy and Its Possible Roles in Nervous System Diseases, Damage and Repair". Autophagy 1 (1): 11–22. PMID 16874045. 
  10. Yorimitsu T, Klionsky DJ (2005). "Autophagy: molecular machinery for self-eating". Cell Death and Differentiation (2005) 12, 1542–1552 12: 1542–1552. PMC 1828868. PMID 16247502. doi:10.1038/sj.cdd.4401765. 
  11. Tsukada M, Ohsumi Y (1993). "Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae". FEBS Lett. 333 (1-2): 169–174. PMID 8224160. doi:10.1016/0014-5793(93)80398-E. 
  12. M Komatsu; et al. (2005). "Impairment of starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice". JCB 169 (3): 425–434. PMC 2171928. PMID 15866887. doi:10.1083/jcb.200412022. 
  13. Gutierrez MG; et al. (2004). "Autophagy Is a Defense Mechanism Inhibiting BCG and Mycobacterium tuberculosis Survival in Infected Macrophages". Cell 119 (6): 753–766. PMID 15607973. doi:10.1016/j.cell.2004.11.038. 
  14. http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/sci;315/5817/1398
  15. http://www.plosbiology.org/article/info:doi/10.1371/journal.pbio.0030156
  16. 16,0 16,1 Tsujimoto Y, Shimizu S (2005). "Another way to die: autophagic programmed cell death". Cell Death and Differentiation 12: 1528–1534. PMID 16247500. doi:10.1038/sj.cdd.4401777. 
  17. Schwartz LM; et al. (1993). "Do All Programmed Cell Deaths Occur Via Apoptosis?". Proceedings of the National Academy of Sciences 90 (3): 980–984. PMC 45794. PMID 8430112. doi:10.1073/pnas.90.3.980. 

Véxase taménEditar