MHC de clase I

As proteínas do MHC de clase I (do inglés major histocompatibility complex) tamén chamadas CMH de clase I (de complexo maior de histocompatibilidade) son unha das dúas grandes clases de moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (as outras son as da clase II) que se encontran na superficie de case todas as células nucleadas do corpo dos vertebrados e nas plaquetas, pero non nos eritrocitos. Interveñen na activación do sistema inmunitario facendo a presentación do antíxeno aos linfocitos T citotóxicos. Como son características das células nucleadas son inexistentes ou escasas nas células que perderon o núcleo durante a maduración, como os glóbulos vermellos, ou nas que se orixinan como fragmentos de células, como as plaquetas, e a presenza dos antíxenos MHC de clase I nestas células anucleadas crese que se debe á actividade xenética das súas células precursoras nucleadas. A función das proteínas do MHC de clase I é expoñer na superficie celular fragmentos de proteínas procesadas no interior da célula (propias ou alleas) para que sexan recoñecidos polos linfocitos T, fenómeno chamado presentación do antíxeno. As células en estado normal son ignoradas polos linfocitos, pero as que conteñen proteínas alleas son atacadas polo sistema inmunitario, ao seren estas presentadas na superficie unidas ás moléculas do MHC de clase I. Como as moléculas do MHC de clase I presentan péptidos derivados de proteínas que estaban no citosol, a ruta da presentación das MHC de clase I denomínase con frecuencia ruta citosólica ou ruta endóxena.

Reprtesentación esquemática da MHC de clase I.

Función

As moléculas do MHC I únense a péptidos xerados principalmente durante a degradación de proteínas citosólicas feita polo proteasoma. O complexoe MHC I:péptido insírese despois na membrana plasmática da célula. O péptido está unido á parte extracelular das moléculas do MHC de clase I, e a función do MHC de clase I é expoñer na superficie as proteínas de orixe intracelular e "presentalas" aos linfocitos T citotóxicos. Porén, as proteínas do MHC de clase I tamén teñen a capacidade de presentar péptidos xerados a partir de proteínas exóxenas, nun proceso chamado presentación cruzada.

Unha célula normal expón péptidos procedentes da degradación das proteínas normais celulares unidos ás moléculas MHC de clase I, pero estas non activan aos linfocitos T citotóxicos debido aos mecanismos de tolerancia inmunolóxica centrais e periféricos. Cando unha célula expresa proteínas alleas, como pode ser despois dunha infección viral, unha fracción dos MHC de clase I expón estes péptidos na superficie celular, e os linfocitos T citotóxicos recoñecerán e matarán á célula que llelos presente.

Alternativamente, as propias moléculas do MHC de clase I poden servir como un ligando inhibitorio para as células asasinas naturais (NK). A redución dos niveis normais de MHC de clase I na superficie celular, o cal é un mecanismo utilizado por algúns virus durante a evasión inmune ou por certos tumores, activa a actividade asasina das células NK.

Estrutura

As moléculas do MHC de clase I constan de dúas cadeas de polipéptidos, chamadas α e β2-microglobulina (b2m). As dúas cadeas están unidas non covalentemente por interacción entre a b2m e o dominio α3. Só a cadea α é polimórfica e está codificada por un xene do sistema HLA, mentres que a pequena subunidade b2m non é polimórfica e está codificada por outro xene completamente distinto. A cadea α consta de tres dominios, cunha ponte disulfuro en cada un. O dominio α3 abrangue todo o grosor da membrana e asoma ao exterior, onde interacciona co correceptor CD8 das células T; este dominio ten o extremo C-terminal da proteína dentro da célula. Os dominios α1 e α2 están pregados de modo que forman un suco onde se unen os péptidos que van ser presentados. As moléculas do MHC de clase I únense a péptidos que teñen unha lonxitude de 8-10 aminoácidos. A cadea α é unha glicoproteína, xa que leva un carbohidrato unido ao dominio α2.

Produción

Diagrama simplificado da degradación de proteínas citoplásmicas polo proteasoma, o seu transporte ao retículo endoplasmático polo complexo TAP, a carga no MHC de clase I, e o seu transporte á superficie da célula para realizar a presentación.

Os péptidos son xerados principalmente no citosol polo proteasoma. O proteasoma é un complexo macromolecular con actividade proteolítica que consta de 28 subunidades. O proteasoma degrada proteínas intracelulares en pequenos péptidos que quedan libres no citosol. Os péptidos son translocados ao retículo endoplasmático, onde se unen ás moléculas do MHC de clase I, cuxo sitio de unión ao péptido está no lume do orgánulo.

Translocación e carga do péptido

A translocación do péptido desde o citosol ao lume do retículo endoplasmático realízaa o transportador asociado co procesamento do antíxeno (TAP). O TAP é un membro da familia do transportador ABC e é un polipéptido que abrangue todo o grosor da membrana heterodimérico que consta de TAP1 e TAP2. As dúas subunidades forman un sitio de unión ao péptido e dous sitios de unión ao ATP, que miran cara ao citosol. O TAP únese a péptidos no sitio citoplasmático e translócaos con consumo de ATP ao lume do retículo endoplasmático. Despois, cárgase o péptido na molécula do MHC de clase I no lume do retículo.

O proceso de carga do péptido implica a intervención doutras moléculas que forman un gran complexo multimérico que consta do TAP, tapasina, calreticulina, calnexina, e Erp57. A calnexina actúa estabilizando as cadeas α do MHC de clase I antes de que se una a elas a β2 microglobulina. Despois da ensamblaxe completa da molécula do MHC, disóciase a calnexina. A molécula do MHC cando non leva un péptido unido é inherentemente inestable e require a unión das proteínas chaperonas calreticulina e Erp57. Ademais, a tapasina únese á molécula MHC e serve para unila ás proteínas TAP, facilitando así a carga do péptido e a colocalización.

Unha vez que o péptido foi cargado na molécula do MHC de clase I, o complexo disóciase e abandona o retículo endoplasmático utilizando a vía secretora (retículo-vesículas-Golgi-vesículas-membrana) para chegar á superficie celular. O transporte das moléculas do MHC de clase I pola vía secretora implica varias modificacións postraducionais na molécula do MHC. Algunhas destas modificacións teñen lugar no retículo endoplasmático e supoñen algúns cambios nas rexións N-glicano da proteína (parte glicídica), seguidos de grandes cambios dos N-glicanos no aparato de Golgi. Os N-glicanos maduran completamente antes de atinguiren a superficie celular.

Eliminación do péptido

Os péptidos que non conseguen unirse ás moléculas do MHC de clase I no lume do retículo endoplasmático son evacuados do retículo endoplasmático polo canal sec61 e pasan ao citosol, onde poden sufrir un maior recorte do seu tamaño, e poden ser translocados pola TAP de novo ao interior do retículo endoplasmático para que intenten outra volta unirse ás moléculas do MHC de clase I.

Por exemplo, observouse unha interacción de sec61 coa albumina bovina.

Efecto dos virus

As moléculas do MHC de clase I cárganse con péptidos xerados pola degradación de proteínas citosólicas ubiquitinadas nos proteasomas. Como os virus inducen a expresión celular de proteínas virais, algúns destes produtos son marcados para a degradación, e os fragmentos de péptidos resultantes entran no retículo endoplasmático e únense ás moléculas MHC I. Desta maneira, chamada vía da presentación de antíxenos dependente do MHC de clase I, a célula infectada por virus indica ás células T que as proteínas anormais se producen como resultado da infección.

O destino da célula infectada por virus é case sempre a indución da apoptose por medio da inmunidade mediada por células, o que reduce o risco de que se infecten as células veciñas. Como resposta evolutiva a este método de vixilancia inmunitaria, moitos virus poden regular á baixa a expresión ou dalgún outro modo impedir a presentación de moléculas do MHC de clase I na superficie celular aos linfocitos T citotóxicos. Outra liña de defensa son as células NK. A diferenza dos linfocitos T citotóxicos, as células asasinas naturais (NK) son normalmente inactivadas cando recoñecen moléculas MHC I na superficie das células. Por tanto, en ausencia de moléculas MHC I, as células NK son activadas e recoñecen a célula como aberrante, o que seguramente se debe a que está infectada por virus que están intentando evadirse da súa destrución inmune. En varios cancros humanos tamén se observou esta regulación á baixa do MHC I, o que lle dá ás células transformadas a mesma vantaxe de supervivencia ao poder evitar a vixilancia inmunitaria normal que destruiría calquera célula infectada ou transformada.

Xenes e isotipos

• Moi polimórficos
  • Xene HLA-A (HLA-A)
  • Xene HLA-B (HLA-B)
  • Xene HLA-C (HLA-C)
• Menos polimórficos
  • Xene HLA-E (HLA-E)
  • Xene HLA-F (HLA-F)
  • Xene HLA-G (HLA-G)
  • Pseudoxene HLA-K
  • Pseudoxene HLA-L

Véxase tamén

Ligazóns externas

• MeshName - Histocompatibility+Antigens+Class+I [1]
• MeshName - MHC+Class+I+Genes [2]