Lípido A
O lípido A é un compoñente lipídico dunha endotoxina responsable da toxicidade das bacterias gramnegativas. Forma a parte máis interna das tres partes das que consta o lipopolisacárido (LPS) da parede bacteriana, tamén chamado molécula de endotoxina e a súa natureza hidrófoba facilita que o LPS se ancore na membrana externa bacteriana.[2] Aínda que os seus efectos tóxicos poden ser nocivos, a detección do lípido A polo sistema inmunitario humano pode tamén ser esencial para o comezo de respostas inmunes a infeccións gramnegativas, e a loita exitosa posterior contra a infección.[3]
Composición química
editarO lípido A consta de dúas unidades do azucre glicosamina con enlace β(1→6), con cadeas acilo unidas (acidos graxos) e normalmente contén un grupo fosfato en cada un dos azucres.[1]
A estrutura do lípido A que activa optimamente o sistema inmunitario crese que contén 6 cadeas acilo graxo. Catro das cadeas acilo que están unidas directamente aos azucres glicosamina son cadeas beta hidroxi acilo xeralmente de entre 10 e 16 carbonos de lonxitude. A miúdo hai dúas cadeas acilo adicionais unidas ao grupo beta hidroxi. O lípido A de E. coli, por exemplo, ten tipicamente catro cadeas C14 hidroxi acilo unidas aos azucres e unha C14 e outra C12 unidas aos grupos beta hidroxi.[1]
A vía biosintética do lípido A en E. coli determinouse grazas aos traballos de Christian R. H. Raetz ao longo de máis de 30 anos.[2] A estrutura do lípido A e os efectos sobre as células eucariotas foron tamén determinados e examinados, entre outros polos grupos dirixidos por Otto Westphal, Chris Galanos, Ernst T. Rietschel e Hajime Takahashi desde a década de 1960 (Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur J Biochem 1969)(Kamio&Takahashi J Biochem 1971)(Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973).
Biosíntese
editar
Inhibición e activación da resposta inmune
editarMoitas das capacidades activadoras inmunitarias do LPS poden atribuírse á unidade de lípido A. É un estimulante moi potente do sistema inmunitario, activando células como, por exemplo, monocitos ou macrófagos, en cantidades de só picogramos por mililitro.
Cando está presente no corpo en altas concentracións durante unha infección por bacterias granmnegativas, pode causar shock e morte por unha reacción inmune excesiva "fóra de control".
O lípido A que ten un número reducido de cadeas acilo (por exemplo, catro) pode servir como inhibidor da activación inmunitaria inducida por bacterias gramnegativas, e as versións sintéticas deses inhibidores (Eritoran) estiveron en ensaios clínicos para usalas contra os efectos negativos da infección por gramnegativas. Porén, estes ensaios abandonáronse debido á falta de eficacia atopada en pacientes que sufrían sepse grave.[5]
Por outra parte, as versións modificadas do lípido A poden usarse como compoñentes de vacinas (adxuvantes) para mellorar os efectos destas.[6] O lípido A monofosforilado (MPL) é un adxuvante aprobado pola FDA que consta dunha mestura heteroxénea de lípido A de Salmonella minnesota R595. A maior especie de lípido A presente nos MPL carece dun dos dous grupos fosfato e cinco cadeas acilo. Algúns traballos mostraron que a eliminación dunha ou dúas cadeas acilo do lípido A nativo pode reducir significativamente a activación das respostas inflamatorias.[7]
A actividade biolóxica do LPS depende da estrutura química do seu lípido A. Principalmente,é necesario o TLR4 para a activación da inmunidade innata despois do recoñecemento do LPS de bacterias gramnegativas. A capacidade do sistema TLR4/MD-2 de responder a unha especie de lípido A distinta é clinicamente importante. As bacterias patóxenas poden empregar un LPS cunha baixa actividade do seu lípido A para evadirse do correcto recoñecemento polo complexo TLR4/MD-2, diminuíndo a resposta inmune do hóspede e incrementando o risco de diseminación bacteriana. Por outra parte, dito lípido A non podería inducir un shock séptico en pacientes susceptibles, o que fai que as complicacións sépticas sexan máis manexables. Con todo, definir e comprender como incluso as diferenzas estruturais máis pequenas entre as moi similares especies de lípido A poden afectar á activación da resposta inmune pode proporcionar os mecanismos para o afinado desta última e novas percepcións dos procesos inmunomodulatorios.[8]
Mecanismo de activación de células
editarO lípido A (e o LPS) demostaron que activan as células por medio do receptor de tipo Toll 4 (TLR4), MD-2 e CD14 na superficie celular.[9][10][11] En consecuencia, os análogos do lípido A, como Eritoran poden actuar como antagonistas de TLR4. Foron desenvolvidos como fármacos para o tratamento das respostas inflamatorias excesivas a infeccións por bacterias gramnegativas.[12]
Notas
editar- ↑ 1,0 1,1 1,2 Raetz, Christian R. H.; Guan, Ziqiang; Ingram, Brian O.; Six, David A.; Song, Feng; Wang, Xiaoyuan; Zhao, Jinshi (2009). "Discovery of new biosynthetic pathways: the lipid A story". Journal of Lipid Research: S103–S108.
- ↑ 2,0 2,1 Raetz C, Whitfield C (2002). "Lipopolysaccharide endotoxins". Annu Rev Biochem 71 (1): 635–700. PMC 2569852. PMID 12045108. doi:10.1146/annurev.biochem.71.110601.135414. Arquivado dende o orixinal (abstract) o 12 de setembro de 2019. Consultado o 01 de setembro de 2018.
- ↑ Tzeng YL, Datta A, Kolli VK, Carlson RW, Stephens DS (May 2002). "Endotoxin of Neisseria meningitidis composed only of intact lipid A: inactivation of the meningococcal 3-deoxy-D-manno-octulosonic acid transferase". J. Bacteriol. 184 (9): 2379–88. PMC 134985. PMID 11948150. doi:10.1128/JB.184.9.2379-2388.2002.
- ↑ 4,0 4,1 King, Jerry D; Kocíncová, Dana; Westman, Erin L; Lam, Joseph S (2009). "Lipopolysaccharide biosynthesis in Pseudomonas aeruginosa". Innate Immunity 15 (5): 261–312. PMID 19710102. doi:10.1177/1753425909106436.
- ↑ http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1669798
- ↑ Coler RN, Bertholet S, Moutaftsi M, Guderian JA, Windish HP, et al. (2010). "Development and Characterization of Synthetic Glucopyranosyl Lipid Adjuvant System as a Vaccine Adjuvant". PLoS ONE 6 (1): e16333. Bibcode:2011PLoSO...616333C. PMC 3027669. PMID 21298114. doi:10.1371/journal.pone.0016333.
- ↑ Needham, Brittany D.; Carroll, Sean M.; Giles, David K.; Georgiou, George; Whiteley, Marvin; Trent, M. Stephen (2013-01-22). "Modulating the innate immune response by combinatorial engineering of endotoxin". Proceedings of the National Academy of Sciences (en inglés) 110 (4): 1464–1469. Bibcode:2013PNAS..110.1464N. ISSN 0027-8424. PMC 3557076. PMID 23297218. doi:10.1073/pnas.1218080110.
- ↑ Korneev, K; Arbatsky, N; Molinaro, A; Palmigiano, A; Shaikhutdinova, R; Shneider, M; Pier, G; Kondakova, A; Sviriaeva, E; Sturiale, L; Garozzo, D; Kruglov, A; Nedospasov, S; Drutskaya, M; Knirel, Y; Kuprash, D (2015). "Structural Relationship of the Lipid A Acyl Groups to Activation of Murine Toll-Like Receptor 4 by Lipopolysaccharides from Pathogenic Strains of Burkholderia mallei, Acinetobacter baumannii, and Pseudomonas aeruginosa.". Frontiers in Immunology 6: 595. PMC 4655328. PMID 26635809. doi:10.3389/fimmu.2015.00595.
- ↑ Poltorak, Alexander; He, Xiaolong; Smirnova, Irina; Liu, Mu-Ya; Huffel, Christophe Van; Du, Xin; Birdwell, Dale; Alejos, Erica; Silva, Maria (1998-12-11). "Defective LPS Signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr Mice: Mutations in Tlr4 Gene". Science (en inglés) 282 (5396): 2085–2088. Bibcode:1998Sci...282.2085P. ISSN 0036-8075. PMID 9851930. doi:10.1126/science.282.5396.2085.
- ↑ Park, Beom Seok; Song, Dong Hyun; Kim, Ho Min; Choi, Byong-Seok; Lee, Hayyoung; Lee, Jie-Oh (2009). "The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4–MD-2 complex". Nature 458 (7242): 1191–1195. Bibcode:2009Natur.458.1191P. doi:10.1038/nature07830.
- ↑ Beutler, B.; Poltorak, A. (2001-04-01). "The sole gateway to endotoxin response: how LPS was identified as Tlr4, and its role in innate immunity". Drug Metabolism and Disposition 29 (4 Pt 2): 474–478. ISSN 0090-9556. PMID 11259335.
- ↑ Tidswell, M; Tillis, W; Larosa, SP; Lynn, M; Wittek, AE; Kao, R; Wheeler, J; Gogate, J; et al. (2010). "Phase 2 trial of eritoran tetrasodium (E5564), a Toll-like receptor 4 antagonist, in patients with severe sepsis". Critical Care Medicine 38 (1): 72–83. PMID 19661804. doi:10.1097/CCM.0b013e3181b07b78.
Véxase tamén
editarLigazóns externas
editar- Lipid A Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- The Lipid Library - Resumo sobre o lípido A e os polisacáridos bacterianos