Tolerancia central
En inmunoloxía a tolerancia central, tamén chamada selección negativa, é o proceso de eliminar calquera linfocito T ou B en desenvolvemento na medula ósea e timo que sexa reactivo a un antíxeno do propio corpo.[1] Por medio da eliminación de linfocitos autorreactivos, a tolerancia garante que o sistema inmunitario non atacará péptidos propios.[2] A maduración dos linfocitos (e a tolerancia central) teñen lugar nos órganos linfoides primarios, como a medula ósea e no timo. Nos mamíferos, as células B maduran na medula ósea e as T no timo.[1]
A tolerancia central non é perfecta, polo que existe tamén a tolerancia periférica como un mecanismo secundario para asegurarse de que as células B e T non son autorreactivas unha vez que abandonan os órganos linfoides primarios.[3][1]
Función da tolerancia central
editarA tolerancia central é esencial para o correcto funcionamento das células inmunitarias porque axuda a garantir que as células B e T maduras non recoñecen antíxenos propios como se fosen de microbios estraños ao organismo.[2] A tolerancia central é necesaria porque os receptores de células T (TCRs) e os das B (BCRs) orixínanse nas células por medio dun rearranxo somático aleatorio.[1] Este proceso coñecido como recombinación V(D)J, é importante porque incrementa a diversidade de receptores que aumenta a probabilidade de que as células B e T teñan receptores para novos antíxenos.[1] A diversidade de unión (junctional diversity) ocorre durante a recombinación V(D)J e serve para incrementar aínda máis a diversidade dos receptores BCR e TCR.[1] A produción de TCRs e BCRs aleatorios é un importante método de defensa contra os microbios debido á súa alta taxa de mutación. Este proceso tamén xoga un importante papel en promover a supervivencia dunha especie porque haberá unha variedade de rearranxos dos receptores na especie, o que significa que hai unha alta probabilidade de que polo menos un membro da especie teña receptores para un novo antíxeno.[1] Aínda que o proceso de recombinación somática é esencial para que funcione a defensa inmunitaria, pode orixinar autorreactividade. Por exemplo, a falta duns RAG1/2 funcionais, encimas necesarios para a recombinación somática, foi ligada ao desenvolvemento de citopenias inmunitarias nas cales se producen anticorpos contra as células sanguíneas do paciente.[4] Debido á natureza dunha recombinación de receptor aleatoria, haberá algúns BCRs e TCRs producidos que recoñecen autoantíxenos como se fosen alleos ao organismo.[2] Isto é problemático xa que as células B e T poderían organizar, se son activadas, un ataque do sistema inmunitario contra antíxenos propios se non son matadas ou inactivadas polos mecanismos da tolerancia central.[2] Por tanto, sen a tolerancia central, o sistema inmnitario podería atacar o propio corpo e orixinar un trastorno autoinmune.[2][3]
Mecanismos da tolerancia central
editarO resultado final da tolerancia é unha poboación de linfocitos que non son reactivos a autoantíxenos pero poden recoñecer os antíxenos alleos, dependendo do receptor arranxado aleatoriamente.[2] Un feito importante é que os linfocitos só poden desenvolver tolerancia cara a antíxenos que están presentes na medula ósea (para as células B) e o timo (para as células T).
Tolerancia de células B
editarAs células B inmaturas na medula ósea sofren unha selección negativa cando se unen a péptidos propios.[2]
Os receptores de células B que funcionan correctamente recoñecen os antíxenos non propios ou padróns moleculares asociadas a patóxenos (PAMPs).[1]
Principais resultados da autorreactividade dos BCRs [1][2]
- Apoptose (deleción clonal)
- "Edición" de receptor: a célula B autorreactiva cambia especificamente por rearranxo de xenes e desenvolve un novo BCR que non responde ao propio. Este proceso dá á célula B unha oportunidade de "editar" (modificar) o BCR antes de que sexa sinalado para a apoptose ou se converta en anérxico.
- Indución de anerxia (un estado de non reactividade).
Tolerancia de células T
editarA tolerancia central de células T ocorre no timo.[1] As células T sofren unha selección positiva e negativa.[2]
Os receptores de células T deben ter a capacidade de recoñecer as moléculas propias do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) con péptidos non propios unidos.[1]
Etapas da tolerancia de células T [2][5]
- Durante a selección positiva, compróbase a capacidade das células T de unirse con afinidade a complexos MHC-péptido. Se a célula T non se pode unir ao complexo MHC de clase I ou MHC de clase II, non recibe sinais de supervivencia, polo que morre por apoptose. Os receptores de célula T con afinidade dabondo para os complexos péptido-MHC son seleccionados para a supervivencia.
- Dependendo de se a célula T se une a MHC I ou II, converterase nunha célula T CD8+ ou CD4+, respectivamente.
- A selección positiva ocorre no córtex do timo coa axuda das células epiteliais do timo que posúen moléculas MHC I e MHC II na superficie.
Esta figura mostra o proceso de selección negativa para as células T.
- Durante a selección negativa, compróbase a afinidade das células T para os antíxenos propios. Se se unen a un péptido propio, entón quedan sinalados para a apoptose (proceso de deleción clonal).
- As células epiteliais tímicas mostran o autoantíxeno ás células T para comprobar a súa afinidade polo propio.
- Os reguladores transcricionais AIRE e Fezf2 xogan un importante papel na expresión dos antíxenos tisulares propios nas células epiteliais do timo.
- A selección negativa ocorre na unión córtico-medular e na medula do timo.
- As células T que non se unen ao propio, pero recoñecen complexos antíxeno-MHC, e son CD4+ ou CD8+, migran aos órganos linfoides secundarios como células T maduras virxes.
As células T reguladoras (T reg) son outro tipo de célula T que madura no timo. A selección de células T reguladoras ocorre na medula do timo e vai acompañada da transcrición de Foxp3. As células T reg son importantes para regular a autoinmunidade ao suprimiren o sistema inmunitario cando este non debe estar activo.[6]
Enfermidades xenéticas causadas por defectos na tolerancia central
editarOs defectos xenéticos na tolerancia central poden orixinar autoinmunidade. Un exmplo é:
- A síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo I é causada por mutacións no xene humano AIRE. Isto orixina unha falta de expresión de antíxenos periféricos no timo, e, por tanto, unha falta de seleción negativa cara ás proteínas periféricas clave como a insulina.[7][8] O resultado son síntomas autoinmunes múltiples.
Historia da tolerancia central
editarO primeiro estudo da tolerancia central fíxoo Ray Owen en 1945 cando se decatou que xemelos dicigóticos no gando vacún non producían anticorpos cando a un dos xemelgos se lle inxectaba sangue do outro.[9] Os seus descubrimentos foron confirmados por experimentos posteriores feitos por Hasek e Billingham.[9] Os resultados foron explicados pola hipótese de selección clonal de Buret.[10] Burnet e Medawar gañaron o Premio Nobel de 1960 polos seus traballos que explicaban como funcionaba a tolerancia inmunitaria.[10][11]
Notas
editar- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 Owen, Judith A; Punt, Jenni; Stranford, Sharon A; Jones, Patricia P; Kuby, Janis (2013). Kuby immunology (7th ed.). New York: W.H. Freeman. ISBN 978-1-4292-1919-8. OCLC 820117219.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 Romagnani S (2006). "Immunological tolerance and autoimmunity". Internal and Emergency Medicine 1 (3): 187–96. PMID 17120464. doi:10.1007/bf02934736.
- ↑ 3,0 3,1 Janeway, Charles (2011). Immunobiology 5: The Immune System in Health and Disease (5th ed.). New York: Garland. ISBN 978-0-8153-3642-6. OCLC 45708106.
- ↑ Chen K, Wu W, Mathew D, Zhang Y, Browne SK, Rosen LB, McManus MP, Pulsipher MA, Yandell M, Bohnsack JF, Jorde LB, Notarangelo LD, Walter JE (marzo de 2014). "Autoimmunity due to RAG deficiency and estimated disease incidence in RAG1/2 mutations". The Journal of Allergy and Clinical Immunology 133 (3): 880–2.e10. PMC 4107635. PMID 24472623. doi:10.1016/j.jaci.2013.11.038.
- ↑ Sprent J, Kishimoto H (maio de 2001). "The thymus and central tolerance". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 356 (1409): 609–16. PMC 1088448. PMID 11375064. doi:10.1098/rstb.2001.0846.
- ↑ Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo VK (maio de 2006). "Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells". Nature 441 (7090): 235–8. PMID 16648838. doi:10.1038/nature04753.
- ↑ Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, von Boehmer H, Bronson R, Dierich A, Benoist C, Mathis D (novembro de 2002). "Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein". Science 298 (5597): 1395–401. PMID 12376594. doi:10.1126/science.1075958.
- ↑ Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (abril de 2003). "Aire regulates negative selection of organ-specific T cells". Nature Immunology 4 (4): 350–4. PMID 12612579. doi:10.1038/ni906.
- ↑ 9,0 9,1 Schwartz RH (abril de 2012). "Historical overview of immunological tolerance". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 4 (4): a006908. PMC 3312674. PMID 22395097. doi:10.1101/cshperspect.a006908.
- ↑ 10,0 10,1 Liston A (xaneiro de 2011). "Immunological tolerance 50 years after the Burnet Nobel Prize". Immunology and Cell Biology 89 (1): 14–5. PMID 21209621. doi:10.1038/icb.2010.138.
- ↑ Silverstein AM (marzo de 2016). "The curious case of the 1960 Nobel Prize to Burnet and Medawar". Immunology 147 (3): 269–74. PMC 4754613. PMID 26790994. doi:10.1111/imm.12558.