HLA-DO
| Identificadores | |
| Símbolo | HLA-DOA |
| Símbolos alt. | HLA-DZA, HLA-DNA |
| Entrez | 3111 |
| HUGO | 4936 |
| OMIM | |
| RefSeq | NM_002119 |
| UniProt | Q9TQD3 |
| Outros datos | |
| Locus | Cr. 6 p21.3 |
| Identificadores | |
| Símbolo | HLA-DOB |
| Entrez | 3112 |
| HUGO | 4937 |
| OMIM | |
| RefSeq | NM_002120 |
| UniProt | P13765 |
| Outros datos | |
| Locus | Cr. 6 p21.3 |
O HLA-DO (antíxeno leucocitario humano DO) é unha proteína intracelular, dímera, non clásica do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de clase II composta das subunidades α- e β, cuxa función é interaccionar co HLA-DM para axustar finamente a selección do epítopo inmunodominante.[1][2] Como molécula do MHC de clase II non clásica, o HLA-DO é unha proteína accesoria non polimórfica que axuda na chaperonización e carga de péptidos antixénicos, a diferenza das moléculas do MHC clásicas, que son polimórficas e interveñen directamente na presentación de antíxenos.[3][4][5] Aínda que queda moito por aclarar sobre a función do HLA-DO, a súa exclusiva distribución no corpo dos mamíferos, concretamente en exclusiva en células B, células do epitelio medular do timo e células dendríticas, indica que pode ter grande importancia fisiolóxica e motivou maiores investigacións.[3][6] Aínda que o HLA-DM pode encontrarse sen o HLA-DO, o HLA-DO só se atopa formando complexo co HLA-DM e mostra inestabilidade en ausencia do HLA-DM. A conservación evolutiva do DM e DO, denota tamén a súa importancia biolóxica e o seu potencial de proporcionar beneficios evolutivos aos seus portadores.[6][7][8]
Descubrimento editar
Os estudos feitos en liñas celulares de fibroblastos transfectados con HLA-DO e no homólogo do HLA-DO en ratos, chamado H-2O, proporcionaron a maioría dos coñecementos actuais sobre esta proteína.[9] En 1985, descubríronse por separado as cadeas α- e β, e en 1990 viuse que ambas as cadeas se coexpresaban nunha proteína en H-2O.[7][8] A diferenza doutras moléculas do MHC de clase II, o interferón gamma non induce a expresión do HLA-DO.[1]
Función editar
Durante a infección, os antíxenos exóxenos internalízanse por fagocitose ou endocitose mediada por receptor, e procésanse en compartimentos que conteñen encimas hidrolíticos de acidez crecente.[1][10] Para unirse á proteína MHC de clase II, o HLA-DM cataliza o intercambio de CLIP (unha proteína que ocupa o suco de unión dos MHC de clase II) co oligopéptido antixénico. O HLA-DO está fortemente asociado con HLA-DM neste intercambio catalítico. O HLA-DM tamén desempeña un papel en causar cambios conformacionais no suco do MHC II orixinando a liberación de péptidos que se axustan mal ou son “sensibles a DM” para favorecer a presentación de péptidos con maior afinidade.[11]
A diferenza das proteínas do MHC de clase II clásicas, pero de maneira similar ao HLA-DM, o HLA-DO non se une a oligopéptidos orixinados polo procesamento do antíxeno.[12] Ao contrario, o HLA-DO únese á proteína MHC-II non clásica HLA-DM sobre a molécula do MHC de clase II no sitio da catálise do intercambio de péptidos, o que suxire que actúa como un regulador da selección de péptidos. Outra cousa que suxire a función tanxencial do DO e DM, é que o movemento do DO desde o retículo endoplasmático ao sitio de procesamento do MHC II é completamente dependente da asociación de DO con DM.[12]
Recentes estudos sobre os mecanismos do menos estudado HLA-DO indican que pode funcionar de maneira regulatoria sobre a capacidade do HLA-DM de escoller epítopos inmmunodominantes presentados no timo.[11] Un estudo in vivo feito usando ratos con knockout para HLA-DO observou un incremento da disposición a ter enfermidades inmunes autorreactivas.[11] As investigacións realizadas suxiren que isto pode deberse á falta de HLA-DO como regulador do HLA-DM, xa que un knockout para DO orixina unha menor diversidade na unión ao MHC-II, xa que só os péptidos insensibles ao HLA-DM permanecen unidos no suco.[13][11][14] De xeito similar, o HLA-DO exprésase tamén en céluas B, o cal indica a posibilidade dun axuste fino da capacidade das células B de presentaren unha variedade de epítopos inmunodominantes, o que se opón a presentaren soamente péptidos que se axusten ben non afectados por DM.[10]
Estrutura editar
Antes de que se dilucidase a estrutura tridimensional do complexo HLA-DO por cristalografía de raios X, a súa estrutura cristalina modelouse a partir de estudos de homoloxía das proteinas do MHC de clase II clásicas.[4][8][2] Despois da cristalización da proteína, atopouse que o HLA-DO era conformacionalmente similar ás proteínas do MHC de clase II clásicas, con alteracións no N-terminal.[4][9][2] Porén, a estrutura da proteína HLA-DO libre aínda ten que se dilucidada.[9]
Notas editar
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Owen JA, Punt J, Stranford SA, Jones PP, Kuby J (2013). Kuby immunology (7ª ed.). Nova York: W.H. Freeman. ISBN 978-1-4641-1991-0. OCLC 820117219.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Pos W, Sethi DK, Wucherpfennig KW (outubro de 2013). "Mechanisms of peptide repertoire selection by HLA-DM". Trends in Immunology 34 (10): 495–501. PMC 3796002. PMID 23835076. doi:10.1016/j.it.2013.06.002.
- ↑ 3,0 3,1 Poluektov YO, Kim A, Hartman IZ, Sadegh-Nasseri S (2013-08-08). "HLA-DO as the optimizer of epitope selection for MHC class II antigen presentation". PLOS ONE 8 (8): e71228. Bibcode:2013PLoSO...871228P. PMC 3738515. PMID 23951115. doi:10.1371/journal.pone.0071228.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 Yin L, Stern LJ (outubro de 2013). "HLA-DM Focuses on Conformational Flexibility Around P1 Pocket to Catalyze Peptide Exchange". Frontiers in Immunology 4: 336. PMC 3797982. PMID 24146666. doi:10.3389/fimmu.2013.00336.
- ↑ Chen X, Jensen PE (2014). "Biological function of HLA-DO (H2-O)". Critical Reviews in Immunology 34 (3): 215–25. PMID 24941074. doi:10.1615/critrevimmunol.2014009999.
- ↑ 6,0 6,1 Denzin LK (decembro de 2013). "Inhibition of HLA-DM Mediated MHC Class II Peptide Loading by HLA-DO Promotes Self Tolerance". Frontiers in Immunology 4: 465. PMC 3865790. PMID 24381574. doi:10.3389/fimmu.2013.00465.
- ↑ 7,0 7,1 Chen X, Jensen PE (xuño de 2004). "The expression of HLA-DO (H2-O) in B lymphocytes". Immunologic Research 29 (1–3): 19–28. PMID 15181267. doi:10.1385/IR:29:1-3:019.
- ↑ 8,0 8,1 8,2 Adler LN, Jiang W, Bhamidipati K, Millican M, Macaubas C, Hung SC, Mellins ED (marzo de 2017). "The Other Function: Class II-Restricted Antigen Presentation by B Cells". Frontiers in Immunology 8: 319. PMC 5362600. PMID 28386257. doi:10.3389/fimmu.2017.00319.
- ↑ 9,0 9,1 9,2 Mellins ED, Stern LJ (febreiro de 2014). "HLA-DM and HLA-DO, key regulators of MHC-II processing and presentation". Current Opinion in Immunology 26: 115–22. PMC 3944065. PMID 24463216. doi:10.1016/j.coi.2013.11.005.
- ↑ 10,0 10,1 Adler LN, Jiang W, Bhamidipati K, Millican M, Macaubas C, Hung SC, Mellins ED (2017-03-23). "The Other Function: Class II-Restricted Antigen Presentation by B Cells". Frontiers in Immunology 8: 319. PMC 5362600. PMID 28386257. doi:10.3389/fimmu.2017.00319.
- ↑ 11,0 11,1 11,2 11,3 Welsh RA, Sadegh-Nasseri S (xuño de 2020). "The love and hate relationship of HLA-DM/DO in the selection of immunodominant epitopes". Current Opinion in Immunology 64: 117–123. PMC 7762731. PMID 32599219. doi:10.1016/j.coi.2020.05.007.
- ↑ 12,0 12,1 Liljedahl M, Kuwana T, Fung-Leung WP, Jackson MR, Peterson PA, Karlsson L (setembro de 1996). "HLA-DO is a lysosomal resident which requires association with HLA-DM for efficient intracellular transport". The EMBO Journal 15 (18): 4817–24. PMC 452218. PMID 8890155. doi:10.1002/j.1460-2075.1996.tb00862.x.
- ↑ Zwart W, Griekspoor A, Kuijl C, Marsman M, van Rheenen J, Janssen H, et al. (febreiro de 2005). "Spatial separation of HLA-DM/HLA-DR interactions within MIIC and phagosome-induced immune escape". Immunity 22 (2): 221–33. PMID 15723810. doi:10.1016/S0960-9822(06)00414-3.
- ↑ Nanaware PP, Jurewicz MM, Leszyk JD, Shaffer SA, Stern LJ (marzo de 2019). "HLA-DO Modulates the Diversity of the MHC-II Self-peptidome". Molecular & Cellular Proteomics 18 (3): 490–503. PMC 6398211. PMID 30573663. doi:10.1074/mcp.RA118.000956.