Factor de crecemento derivado de plaquetas: Diferenzas entre revisións

O PDGF<ref name="PUB00000590">{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Hannink M, Donoghue DJ | title = Structure and function of platelet-derived growth factor (PDGF) and related proteins | journal = Biochim. Biophys. Acta | volume = 989 | issue = 1 | pages = 1–10 | year = 1989 | pmid = 2546599 | doi = 10.1016/0304-419x(89)90031-0 }}</ref><ref name="PUB00001228">{{citeCita journalpublicación periódica | author = Heldin CH | title = Structural and functional studies on platelet-derived growth factor | journal = EMBO J. | volume = 11 | issue = 12 | pages = 4251–4259 | year = 1992 | pmid = 1425569 | pmc = 556997 }}</ref> é un potente [[mitóxeno]] para as células de orixe [[mesénquima|mesenquimático]], incluíndo os [[fibroblasto]]s, [[célula muscular lisa|células do músculo liso]] e [[célula glial|células gliais]]. Tanto en ratos coma en humanos, a rede de sinalización de PDGF consta de cinco ligandos, denominados do PDGF-AA ao -DD (incluíndo tamén o -AB), e dous [[receptor (bioloxía)|receptores]], PDGFRalfa e PDGFRbeta. Todos os PDGF funcionan como homodímeros ligados por [[ponte disulfuro|disulfuro]] segregados, mais só os PDGFA e B poden formar heterodímeros funcionais.

Aínda que nas plaquetas se sintetiza o PDGF,<ref>{{citeCita web|last=Minarcik|first=John|title=Global Path Course: Video|url=http://www.gopathdx.com/?action-model-name-lectures-itemid-69|accessdate=2011-06-27}}</ref> que é almacenado (nos [[gránulo (bioloxía)|gránulos]] alfa das [[plaqueta]]s),<ref>{{citeCita web|title=The Basic Biology of Platelet Growth Factors|url=http://www.perfusion.com/cgi-bin/absolutenm/templates/articledisplay.asp?articleid=1678&|accessdate=2014-05-08}}</ref> e liberado cando se activan as plaquetas, tamén é producido por outras células, como as [[célula muscular lisa|células de músculo liso]], [[macrófago]]s activados e células [[endotelio|endoteliais]].<ref>{{citeCita booklibro|last=Kumar|first=Vinay|title=Robbins and Coltran Pathologic Basis of Disease|year=2010|publisher=Elsevier|location=China|isbn=978-1-4160-3121-5|pages=88–89}}</ref>

O [[Receptor (bioquímica)|receptor]] do PDGF é o '''PDGFR''', que se clasifica como unha [[receptor tirosina quinase]] (RTK), un tipo de [[receptor da superficie celular]]. Identificáronse dous tipos de PDGFR: PDGFR de tipo alfa e de tipo beta.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Matsui T, Heidaran M, Miki T, Popescu N, La Rochelle W, Kraus M, Pierce J, Aaronson S | title = Isolation of a novel receptor cDNA establishes the existence of two PDGF receptor genes | journal = Science | volume = 243 | issue = 4892 | pages = 800–4 | year = 1989 | pmid = 2536956 | doi = 10.1126/science.2536956 }}</ref> O de tipo alfa únese ao PDGF-AA, PDGF-BB e PDGF-AB, mentres que o PDGFR de tipo beta únese con alta afinidade a PDGF-BB e PDGF-AB.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Heidaran MA, Pierce JH, Yu JC, Lombardi D, Artrip JE, Fleming TP, Thomason A, Aaronson SA | title = Role of alpha beta receptor heterodimer formation in beta platelet-derived growth factor (PDGF) receptor activation by PDGF-AB | journal = J. Biol. Chem. | volume = 266 | issue = 30 | pages = 20232–7 | date = 25 October 1991 | pmid = 1657917 | url = http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/266/30/20232 }}</ref>

O PDGF únese ao peto de unión ao ligando de PDGFR localizado no segundo e teerceiro [[dominio de inmunoglobulina|dominios de inmunoglobulina]].<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Heidaran MA, Pierce JH, Jensen RA, Matsui T, Aaronson SA | title = Chimeric alpha- and beta-platelet-derived growth factor (PDGF) receptors define three immunoglobulin-like domains of the alpha-PDGF receptor that determine PDGF-AA binding specificity | journal = J. Biol. Chem. | volume = 265 | issue = 31 | pages = 18741–4 | date = 5 November 1990 | pmid = 2172231 | url = http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/265/31/18741 }}</ref> Despois de seren activados polo PDGF, estes receptores dimerízanse, e son "encendidos" pola auto[[fosforilación]] de varios sitios nos seus dominios [[citosol|citosólicos]], que serven para mediar a unión de cofactores e activar seguidamente a [[transdución de sinais]], por exemplo, pola vía da [[fosfoinosítido 3-quinase|PI3K]] ou pola activación mediada por [[especies reactivas do oxíxeno]] da vía [[STAT3]].<ref name="pmid24165129">{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Blazevic T, Schwaiberger AV, Schreiner CE, Schachner D, Schaible AM, Grojer CS, Atanasov AG, Werz O, Dirsch VM, Heiss EH | title = 12/15-Lipoxygenase Contributes to Platelet-derived Growth Factor-induced Activation of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 | journal = J. Biol. Chem. | volume = 288 | issue = 49 | pages = 35592–603 | date = December 2013 | pmid = 24165129 | pmc = 3853304 | doi = 10.1074/jbc.M113.489013 }}</ref> Os efectos [[augas abaixo]] disto inclúen a regulación da [[expresión xénica]] e o [[ciclo celular]].

O papel de PI3K foi investigado por varios laboratorios. Os datos acumulados suxiren que, aínda que esta molécula é, en xeral, parte do complexo de sinalización de crecemento, xoga un papel máis profundo en controlar a [[migración celular]].<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Yu JC, Li W, Wang LM, Uren A, Pierce JH, Heidaran MA | title = Differential requirement of a motif within the carboxyl-terminal domain of alpha-platelet-derived growth factor (alpha PDGF) receptor for PDGF focus forming activity chemotaxis, or growth | journal = J. Biol. Chem. | volume = 270 | issue = 13 | pages = 7033–6 | year = 1995 | pmid = 7706238 | doi = 10.1074/jbc.270.13.7033 }}</ref>

Os PDGF son mitoxénicos durante as etapas de desenvolvemento iniciais, fomentando a proliferación de [[mesénquima]] indiferenciado e algunhas poboacións de células proxenitoras. Durante os estados de maduración posteriores, a sinalización do PDGF foi implicada na remodelación dos tecidos e na [[diferenciación celular]], así como en eventos indutivos de creación de padróns e morfoxénese. Ademais de promover a proliferación mesenquimática, os PDGF dirixen a migración, diferenciación e funcionamento de diversos tipos celulares mesenquimais e migratorios especializados, tanto durante o desenvolvemento coma no animal adulto.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica|last1=Ataliotis|first1=P|last2=Symes|first2=K|last3=Chou|first3=MM|last4=Ho|first4=L|last5=Mercola|first5=M|title=PDGF signalling is required for gastrulation of Xenopus laevis.|journal=Development|date=September 1995|volume=121|issue=9|pages=3099–110|pmid=7555734}}</ref><ref>{{citeCita journalpublicación periódica|last1=Symes|first1=K|last2=Mercola|first2=M|title=Embryonic mesoderm cells spread in response to platelet-derived growth factor and signaling by phosphatidylinositol 3-kinase.|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|date=3 September 1996|volume=93|issue=18|pages=9641–4|pmid=8790383|doi=10.1073/pnas.93.18.9641|pmc=38481}}</ref><ref name="PUB00014075">{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Hoch RV, Soriano P | title = Roles of PDGF in animal development | journal = Development | volume = 130 | issue = 20 | pages = 4769–4784 | year = 2003 | pmid = 12952899 | doi = 10.1242/dev.00721 }}</ref> Outros factores de crecemento desta familia son os factores de crecemento endotelial vascular B e C (VEGF-B, VEGF-C),<ref name="PUB00004886">{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Olofsson B, Pajusola K, Kaipainen A, von Euler G, Joukov V, Saksela O, Orpana A, Pettersson RF, Alitalo K, Eriksson U | title = Vascular endothelial growth factor B, a novel growth factor for endothelial cells | journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 93 | issue = 6 | pages = 2567–2581 | year = 1996 | pmid = 8637916 | pmc = 39839 | doi = 10.1073/pnas.93.6.2576 }}</ref><ref name="PUB00001288">{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Joukov V, Pajusola K, Kaipainen A, Chilov D, Lahtinen I, Kukk E, Saksela O, Kalkkinen N, Alitalo K | title = A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt4 (VEGFR-3) and KDR (VEGFR-2) receptor tyrosine kinases | journal = EMBO J. | volume = 15 | issue = 2 | pages = 290–298 | year = 1996 | pmid = 8617204 | pmc = 449944 }}</ref> que están activos na anxioxénese e o crecemento de células endoteliais, e o [[factor de crecemento placentario]] (PlGF), que está tamén activo na anxioxénese.<ref name="PUB00004494">{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Maglione D, Guerriero V, Viglietto G, Ferraro MG, Aprelikova O, Alitalo K, Del Vecchio S, Lei KJ, Chou JY, Persico MG | title = Two alternative mRNAs coding for the angiogenic factor, placenta growth factor (PlGF), are transcribed from a single gene of chromosome 14 | journal = Oncogene | volume = 8 | issue = 4 | pages = 925–931 | year = 1993 | pmid = 7681160 }}</ref>

O PDGF xoga un papel no desenvolvemento [[embrión|embrionario]], proliferación celular, [[migración celular]] e [[anxioxénese]].<ref>{{citeCita web |url=http://www.multi-targetedtherapy.com/pdgfSignaling.asp |title=PDGF Pathways |accessdate=2007-11-17 |deadurl=yes |archiveurl=https://web.archive.org/web/20061113131941/http://www.multi-targetedtherapy.com/pdgfSignaling.asp |archivedate=2006-11-13 |df= }}</ref> A sobreexpresión do PDGF foi ligada a varias doenzas como a [[aterosclerose]], trastornos fibróticos e tumores malignos. A súa síntese prodúcese debido a estímulos externos como a presenza de [[trombina]], baixa tensión de [[oxíxeno]], ou por outras [[citocina]]s e [[factor de crecemento|factores de crecemento]].<ref name="pmid16970222">{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Alvarez RH, Kantarjian HM, Cortes JE | title = Biology of platelet-derived growth factor and its involvement in disease | journal = Mayo Clin. Proc. | volume = 81 | issue = 9 | pages = 1241–57 | date = September 2006 | pmid = 16970222 | doi = 10.4065/81.9.1241 }}</ref>

O PDGF é un elemento requirido para a división celular dos [[fibroblasto]]s, un tipo de célula do [[tecido conectivo]] que é especialmente abundante en áreas onde se están a curar feridas.<ref name="pmid16970222"/> En esencia, os PDGF permiten que unha célula salte os [[ciclo celular|puntos de control G1]] para dividirse.<ref name="pmid15784165">{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Song G, Ouyang G, Bao S | title = The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival | journal = J. Cell. Mol. Med. | volume = 9 | issue = 1 | pages = 59–71 | year = 2005 | pmid = 15784165 | doi = 10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x }}</ref> Demostrouse que en [[monocito]]s-[[macrófago]]s e fibroblastos, o PDGF administrado exoxenamente estimula a quimiotaxe, proliferación e [[expresión xénica]] e aumenta significativamente o fluxo de células inflamatorias e fibroblastos, acelerando a matriz extracelular e formación de [[coláxeno]], reducindo así o tempo do proceso de curación de feridas.<ref name="pmid2045423">{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Pierce GF, Mustoe TA, Altrock BW, Deuel TF, Thomason A | title = Role of platelet-derived growth factor in wound healing | journal = J. Cell. Biochem. | volume = 45 | issue = 4 | pages = 319–26 | date = April 1991 | pmid = 2045423 | doi = 10.1002/jcb.240450403 }}</ref>

En canto á diferenciación osteoxénica de células nais mesenquimais, comparando o PDGF co [[factor de crecemento epidérmico]] (EGF), que está tamén implicado na estimulación do crecemento celular, proliferación e diferenciación,<ref name="Kratchmarova, I 2005" /> as células nais mesenquimais teñen unha diferenciación osteoxénica máis forte orixinando células formadoras de óso cando son estimuladas con factor de crecemento epidérmico que se o son con PDGF. Porén, ao compararmos as vías de sinalización entre eles obsérvase que a vía [[PI3K]] é activada exclusivamente polo PDGF, mentres que o EGF non ten ningún efecto nela. Inhibir quimicamente a vía PI3K en células estimuladas por PDGF anula o efecto diferencial entre os dous factores de crecemento, o que dá realmente ao PDGF unha vantaxe na diferenciación osteoxénica.<ref name="Kratchmarova, I 2005">{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Kratchmarova I, Blagoev B, Haack-Sorensen M, Kassem M, Mann M | title = Mechanism of divergent growth factor effects in mesenchymal stem cell differentiation | journal = Science | volume = 308 | issue = 5727 | pages = 1472–7 | date = June 2005 | pmid = 15933201 | doi = 10.1126/science.1107627 }}</ref> A [[wortmannina]] é un inhibidor específico de PI3K, e o tratamento de células con wortmannina en combinación con PDGF ten como resultado o aumento da diferenciación de [[osteoblasto]]s en comparación co uso de PDGF só, e tamén comparado con EGF.<ref name="Kratchmarova, I 2005"/> Estes resultados indican que a adición de wortmannina pode incementar significativamente a resposta das células da liñaxe osteoxénica en presenza de PDGF, e así podería reducir a necesidade de maiores concentracións de PDGF ou outros factores de crecemento, facendo do PDGF un factor de crecmento máis viable para a diferenciación osteoxénica que outros factores de crecemento máis caros usados actualmente neste campo, como [[BMP2]].<ref>Hayashi, A. The New Standard of Care for Nonunions?. AAOS Now. 2009.</ref>

O PDGF tamén mantén a proliferación de células proxenitoras de [[oligodendrocito]]s.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Barres BA, Hart IK, Coles HS, Burne JF, Voyvodic JT, Richardson WD, Raff MC | title = Cell Death and Control of Cell Survival in the Oligodendrocyte Lineage | journal = Cell | volume = 70 | issue = 1 | pages = 31–46 | year = 1992 | pmid = 1623522 | doi = 10.1016/0092-8674(92)90531-G }}</ref><ref name="ReferenceA">{{MeshName|Proto-Oncogene+Proteins+c-sis}}</ref> Tamén se atopou que o [[factor de crecemento de fibroblastos]] (FGF) activa unha vía de sinalización que regula positivamente os receptores de PDGF en células proxenitoras de oligodendrocitos.<ref name="pmid2171589">{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=McKinnon RD, Matsui T, Dubois-Dalcq M, Aaronson SA | title = FGF modulates the PDGF-driven pathway of oligodendrocyte development | journal = Neuron | volume = 5 | issue = 5 | pages = 603–14 | date = November 1990 | pmid = 2171589 | doi = 10.1016/0896-6273(90)90215-2 }}</ref>

O PDGF foi un dos primeiros [[factor de crecemento|factores de crecemento]] que foi caracterizado.<ref>{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Paul D, Lipton A, Klinger I | title = Serum factor requirements of normal and simian virus 40-transformed 3T3 mouse fibroplasts | journal = Proc Natl Acad Sci U S A | volume = 68 | issue = 3 | pages = 645–52 | year = 1971 | pmid = 5276775 | pmc = 389008 | doi = 10.1073/pnas.68.3.645 }}</ref> A primeira proteína negativa dominante de enxeñaría foi deseñada para inhibir o PDGF <ref>{{citeCita journalpublicación periódica|last1=Mercola|first1=M|last2=Deininger|first2=P L|last3=Shamah|first3=S M|last4=Porter|first4=J|last5=Wang|first5=C Y|last6=Stiles|first6=C D|title=Dominant-negative mutants of a platelet-derived growth factor gene.|journal=Genes & Development|date=1 December 1990|volume=4|issue=12b|pages=2333–2341|doi=10.1101/gad.4.12b.2333}}</ref>

Igual que moitos outros factores de crecemento que foron asociados a enfermidades, o PDGF e os seus receptores orixinaron un mercado para [[antagonista de receptor|antagonistas de receptores]] para tratar diversas doenzas. Entre estes antagonistas están, entre outros, [[anticorpo]]s específicos que teñen como diana a molécula de interese, os cales actúan só de modo neutralizante.<ref name="pmid9211881">{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Shulman T, Sauer FG, Jackman RM, Chang CN, Landolfi NF | title = An antibody reactive with domain 4 of the platelet-derived growth factor beta receptor allows BB binding while inhibiting proliferation by impairing receptor dimerization | journal = J. Biol. Chem. | volume = 272 | issue = 28 | pages = 17400–4 | date = July 1997 | pmid = 9211881 | doi = 10.1074/jbc.272.28.17400 | url = }}</ref>

O [[oncoxene]] "c-Sis" deriva do ''PDGF''.<ref name="ReferenceA"/><ref>{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=McClintock JT, Chan IJ, Thaker SR, Katial A, Taub FE, Aotaki-Keen AE, Hjelmeland LM | title = Detection of c-sis proto-oncogene transcripts by direct enzyme-labeled cDNA probes and in situ hybridization | journal = In Vitro Cell Dev Biol | volume = 28A | issue = 2 | pages = 102–8 | year = 1992 | pmid = 1537750 | doi = 10.1007/BF02631013 }}</ref>

A regulación á baixa relacionada coa idade do receptor de PDGF nas células beta dos [[illote de Langerhans|illotes pancreáticos]] impide a proliferación de células beta dos illotes tanto en células animais coma humanas e a súa reexpresión desencadea a proliferación de células beta e corrixe a regulación da [[glicosa]] por medio da [[secreción]] de [[insulina]].<ref>{{citeCita web|url=http://www.eurekalert.org/pub_releases/2011-10/jdrf-rmo101211.php |title=Researchers make older beta cells act young again |publisher=Eurekalert.org |date=2011-10-12 |accessdate=2013-12-28}}</ref><ref>{{citeCita web |url=http://med.stanford.edu/ism/2011/october/kim.html |title=New Stanford molecular target for diabetes treatment discovered - Office of Communications & Public Affairs - Stanford University School of Medicine |publisher=Med.stanford.edu |date=2011-10-12 |accessdate=2013-12-28 |deadurl=yes |archiveurl=https://web.archive.org/web/20131021184626/http://med.stanford.edu/ism/2011/october/kim.html |archivedate=2013-10-21 |df= }}</ref>

Un "bio parche" PDGF non viral pode rexenerar o óso perdido ou danado ao entregar [[ADN]] en nanopartículas directamente ás células por medio de xenes. Entre os seus usos potenciais están a reparación de fracturas óseas, arranxo de defectos craniofaciais e mellora de implantes dentais. O parche emprega unha plataforma de [[coláxeno]] sementada con partículas que conteñen os xenes necesarios para a produción de óso. En experimentos, facía que se cubrise completamente con novo óso feridas no cranio en probas feitas en animais e estimulaba o crecemento das [[célula estromal|células estromais]] da [[mediula ósea]] humana.<ref>{{citeCita web|url=http://www.kurzweilai.net/bio-patch-can-regrow-bone-for-dental-implants-and-craniofacial-defects |title=Bio patch can regrow bone for dental implants and craniofacial defects |doi=10.1016/j.biomaterials.2013.10.021 |publisher=KurzweilAI |date=2013-11-12 |accessdate=2013-12-28}}</ref><ref>{{citeCita journalpublicación periódica |vauthors=Elangovan S, D'Mello SR, Hong L, Ross RD, Allamargot C, Dawson DV, Stanford CM, Johnson GK, Sumner DR, Salem AK | title = The enhancement of bone regeneration by gene activated matrix encoding for platelet derived growth factor | journal = Biomaterials | volume = 35 | issue = 2 | pages = 737–747 | year = 2014 | pmid = 24161167 | pmc = 3855224 | doi = 10.1016/j.biomaterials.2013.10.021 }}</ref>