As doenzas causadas polos poxvirus, especialmente a [[varíola]], coñécense desde hai séculos. Un dos primeiros casos sospeitosos é o do [[faraón]] exipcio [[Ramsés V]], que se cre que morreu de varíola aproximadamente no ano 1150 [[a. C.]].<ref name="Hopkins_2002">{{cite book |title=The greatest killer: smallpox in history, with a new introduction |first=Donald R. |last=Hopkins |origyear=1983|year=2002 |publisher=University of Chicago Press |page=15 |quote=Co permiso especial do presidente Anwar el Sadat, permitíuseme examinar a metade superior frontal da [[momia]] desvendada de Ramsés V no Museo do Cairo en 1979. …A inspección da moniamomia revelou unhas erupcións de "pústulas" elevadas, cada unha de aproximadamente de dous a catro milímetros de diámetro, …(Un intento de probar que estas erupcións foran causadas pola varíola por medio dun exame con [[microscopio electrónico]] de pequenos fragmentos de tecidos que caeran na mortalla non tivo éxito. Non se me permitiu extirpar unha das pústulas.) …O aspecto das pústulas máis grandes e a distribución aparente das erupcións son similares ás erupcións da varíola que vin en vítimas máis recentes.}}</ref><ref>Date of Ramses V's death derived from the Encyclopedia of Ancient Egypt, Margaret Bunson (New York: Facts On File, 2002) ISBN 0816045631 p.337.</ref> A varíola pénsase que foi transferida a Europa arredor de finais do [[século VIII]] e despois a América a inicios do [[século XVI]]. Acéptase que a gran mortaldade causada entre os [[azteca]]s que contribuíu grandemente á súa derrota foi causada por unha epidemia de varíola e que en dous anos morreron uns 3,2 millóns de indíxenas mexicanos. Esta elevada cifra pode explicarse pola completa falta de inmunización contra ese virus da poboación americana. Un século despois [[Edward Jenner]] atopou que o virus máis leve da varíola bovina podía usarse para vacinar efectivamente contra a máis grave e mortal varíola, e fíxose un esforzo mundial para estender a vacinación contra a varíola no [[século XX]]. O último caso de varíola epidémica ocorreu en Somalia en 1977. Despois dunha ampla investigación durante dous anos sen que se detectasen novos casos, en 1979 a [[Organización Mundial da Saúde]] (OMS) declarou que a doenza estaba oficialmente erradicada. En 1986, todas as mostras do virus foron destruídas ou transferidas a dous laboratorios de referencia aprobados pola OMS: na sede central dos Centros para a Prevención e Control de Enfermidades ([[CDC]]) federal de EUA en [[Atlanta]], [[Georgia]] e no Instituto de Preparacións de Virus de [[Moscova]], [[Rusia]].<ref>{{cite journal |pages=2127–37 |doi=10.1001/jama.281.22.2127 |title=Smallpox as a Biological Weapon: Medical and Public Health Management |year=1999 |last1=Henderson |first1=D. A. |last2=Inglesby |first2=Thomas V. |last3=Bartlett |first3=John G. |last4=Ascher |first4=Michael S. |last5=Eitzen |first5=Edward |last6=Jahrling |first6=Peter B. |last7=Hauer |first7=Jerome |last8=Layton |first8=Marcelle |last9=McDade |first9=Joseph |last10=Osterholm |first10=Michael T. |last11=O'Toole |first11=Tara |last12=Parker |first12=Gerald |last13=Perl |first13=Trish |last14=Russell |first14=Philip K. |last15=Tonat |first15=Kevin |last16=For The Working Group On Civilian Biodefense |journal=JAMA: the Journal of the American Medical Association |volume=281 |issue=22 |pmid=10367824}}</ref> A partir dos atentados do 11 de setembro de 2001 en EUA, os gobernos de EUA e Reino Unido incrementaron a súa preocupación sobre o uso de virus causantes varíola ou de doenzas similares no bioterrorismo.
