Abrir o menú principal
Protein XRCC4 PDB 1fu1.png
PDB 1fu1
XRCC4
Identificadores
Símbolo XRCC4
Símbolos alt. SSMED, X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 4, X-ray repair cross complementing 4
Entrez 7518
RefSeq NP_001304941
UniProt Q13426
Outros datos
Locus Cr. 5 5q14.2(83.08 – 83.35 Mb)

A proteína XRCC4 (do inglés X-ray repair cross-complementing protein 4, proteína 4 de complementación cruzada de reparación de raios X), tamén chamada proteína de reparación do ADN XRCC4, é unha proteína que nos humanos está codificada no xene XRCC4 do cromosoma 5. Ademais de nos humanos, esta proteína exprésase tamén na maioría dos demais metazoos, fungos e plantas.[1] A XRCC4 é unha das varias proteínas fundamentais que interveñen na vía da unión de extremos non homólogos (NHEJ) de reparación do ADN, que corrixe as roturas de dobre febra no ADN.[2][3][4]

A unión de extremos non homólogos require dous compoñentes principais para conseguir completarse con éxito. O primeiro compoñente é a unión cooperativa e fosforilación de Artemis pola subunidade catalítica da proteína quinase dependente do ADN (DNA-PKcs). Artemis cliva os extremos do ADN danado para preparalo para a ligazón. O segundo compoñente implica a extensión da XRCC4 sobre o ADN para permitir a toma de contacto da ADN ligase IV (LigIV), feita coa axuda da proteína Cernunnos-XLF. A DNA-PKcs e XRCC4 están ancoradas ao heterodímero Ku70 / Ku80, que está unido aos extremos do ADN.[5]

Como XRCC4 é a proteína clave que permite a interacción da LigIV co ADN danado e, por tanto, a ligazón dos extremos, as mutacións no xene XRCC4 causan letalidade embrionaria en ratos e inhibición do desenvolvemento e inmunodeficiencia en humanos.[5] Ademais, certas mutacións no xene XRCC4 están asociadas cun incremento do risco de cancro.[6]

Roturas de dobre febra no ADNEditar

Artigo principal: Roturas de dobre febra no ADN.

As roturas de dobre febra son causadas principalmente por radicais libres xerados por radiacións ionizantes no ambiente e a partir de subprodutos liberados de forma continua durante o metabolismo celular. As roturas de dobre febra que non son debidamente reparadas poden orixinar unha perda de xenes que codifican importantes proteínas e secuencias reguladoras que cómpren para a expresión xénica imprescindible para a vida da célula.[4][7] As roturas de dobre febra que non poden utilizar un cromosoma irmán de nova copia xerado durante a replicación do ADN para encher o oco creado, utilizan a vía da unión de extremos non homólogos. Este método de reparación é esencial porque é o último recurso para impedir a perda de longos tramos dun cromosoma.[4][8] A unión de extremos non homólogos utilízase tamén para reparar roturas de dobre hélice xeradas durante a recombinación V(D)J cando algunhas rexións xénicas son redistribuídas para crear os sitios de unión exclusivos para un antíxeno dos anticorpos e receptores de células T.[4]

Fontes de danos no ADNEditar

Os danos no ADN ocorren moi frecuentemente e xéranse pola exposición a varios axentes xenotóxicos exóxenos e endóxenos.[7] Un deles é a radiación ionizante, como a radiación γ e os raios X, que ionizan os grupos desoxirribosa no esqueleto do ADN e poden inducir roturas de dobre febra.[4] As especies reactivas do oxíxeno, como o superóxido (O2– • ), peróxido de hidróxeno (H2O2), radicais hidroxilo (HO), e oxíxeno singlete (1O2), poden producir roturas de dobre febra como resultado da radiación ionizante ou de procesos metabólicos naturais.[9] As roturas de dobre febra poden ser causadas tamén pola acción da ADN polimerase, mentres a célula se intenta replicar o ADN ao longo dunha amosega que foi introducida como resultado dun dano no ADN.[4][7]

Consecuencias das roturas de dobre febraEditar

Hai moitos tipos de danos no ADN, pero as roturas de dobre febra, son as máis nocivas, xa que ambas as febras están completamente separadas do resto do cromosoma. Se non hai un mecanismo de reparación eficiente, os extremos do ADN poden finalmente degradarse, orixinando unha perda permanente de secuencia.[4] Un oco de dobre febra no ADN impide tamén que avance a replicación do ADN, o que ten como resultado a formación dunha copia incompleta dun determinado cromosoma, o que marca a célula para a apoptose. Como ocorre con todos os danos no ADN, as roturas de dobre febra poden introducir novas mutacións, que finalmente poden conducir ao desenvolvemento dun cancro.[4][7]

Métodos de reparación de roturas de dobre febraEditar

Hai dous métodos de reparar as roturas de dobre febra dependendo de cando se produce o dano durante a mitose.[2] Se ocorre unha rotura de dobre febra despois de que se completase a replicación do ADN na fase S do ciclo celular, a vía de reparación das roturas de dobre febra utilizará a recombinación homóloga para aparearse coa febra filla de nova síntese e reparar a rotura. Porén, se a rotura de dobre febra se xera antes da síntese do cromosoma irmán, entón a secuencia molde que é necesaria estará ausente.[4] Non obstante, a vía da unión de extremos non homólogos proporciona unha solución para reparar a rotura e é o principal sistema utilizado para reparar as roturas de dobre febra en humanos e eucariotas multicelulares.[2][4][5][9] Durante a unión de extremos non homólogos, hibrídanse tramos moi curtos de ADN complementario, de 1 bp ou máis á vez, e os colgantes que sobran son eliminados. Como resultado, esta rexión concreta do xenoma pérdese de forma permanente e a deleción pode orixinar un cancro ou o envellecemento prematuro.[4][8]

PropiedadesEditar

Xene e proteínaEditar

O xene humano XRCC4 está localizado no cromosoma 5, na banda 5q14.2. Contén oito exóns e tres variantes de transcrición de ARNm, que codifican dúas isoformas proteicas. A variante de transcrición 1, que é o ARNm RefSeq NM_003401.3, ten 1688 pares de bases de longo e é o máis curto das tres variantes. Perdeu unha secuencia curta na rexión codificante 3’ en comparación coa variante 2. A isoforma 1 contén 334 aminoácidos. A variante de transcrición 2, que é o ARNm RefSeq NM_022406, ten 1694 pares de bases e codifica a isoforma máis longa, de 336 aminoácidos. A variante de transcrición 3, ou ARNm RefSeq NM_022550.2, ten 1735 pares de bases (o ARNm máis longo), pero tamén codifica a mesma isoforma 1 que a variante 1, e contén unha secuencia adicional no 5' UTR do transcrito de ARNm e carece da secuencia curta da rexión codificante 3' comparada coa variante 2.[10]

EstruturaEditar

XRCC4
Identificadores
Símbolo XRCC4
Pfam PF06632
InterPro IPR010585
SCOP 1fu1
SUPERFAMILY 1fu1

A proeína XRCC4 é un tetrámero que lembra a forma dunha pesa que contén dous extremos globulares separados por un talo longo e delgado. O tetrámero está composto por dous dímeros, e cada dímero está feito de dúas subunidades proteícas similares. A primeira subunidade (L) contén 203 residuos de aminoácidos e ten un talo máis longo que a segunda subunidade (S), que contén 178 residuos.

Os dominios globulares N-teminais de cada subunidade son idénticos. Están feitos de dúas follas beta antiparalelas que están enfrontadas entre si formando unha estrutura en sándwich beta (é dicir, un barril beta "aplanado") e están separadas por dúas hélices alfa nun lado. O N-terminal empeza cunha folla beta composta das febras 1, 2, 3 e 4, seguida dun motivo hélice-xiro-hélice das dúas hélices alfa, αA e αB, que continúa nas febras 5, 6, 7 e finaliza cun talo en hélice alfa no C-terminal. As hélices αA e αB son perpendiculares entre si, e como un extremo de αB está parcialmente inserido entre as dúas follas beta, causa que destaque. A estrutura en sándwich beta mantense xunta por medio de tres enlaces de hidróxeno entre as febras antiparalelas 4 e 7 e un enlace de hidróxeno entre as febras 1 e 5.

Os dous talos helicoidais entre as subunidades L e S entrelázanse cun só cruzamento levoxiro nunha hélice superenrolada na parte superior, preto dos dominios globulares formando unha configuración en palmeira. Esta rexión interacciona coas dúas hélices alfa do segundo dímero nunha orientación oposta para formar un feixe de catro hélices e o tetrámero con forma de pesa.[11]

Modificacións postraducionaisEditar

Para que XRCC4 do citoplasma sexa secuestrado ao núcleo para reparar as roturas de dobre febra durante a unión de extremos non homólogos ou para completar a recombinación V(D)J, é necesario que se produza unha modificación postraducional na lisina 210 (K210) cun pequeno modificador relacionado coa ubiquitina (SUMO) ou sumoilación. A modificación SUMO de diversos tipos de proteínas de reparación do ADN pode observarse en topoisomerases, a glicosilase de escisión de bases TDG, a Ku70/80 e a helicase BLM. Un motivo conservado común que é normalmente a diana das modificacións SUMO é ΨKXE (onde Ψ é un aminoácido hidrófobo voluminoso). No caso da proteína XRCC4, a secuencia consenso que rodea a lisina 210 é IKQE. As células ováricas de hámster chinés, CHO, que expresan a forma mutada de XRCC4 en K210 non poden ser modificadas con SUMO, e non se produce o seu recrutamento no núcleo, polo que se e acumulan no citoplasma. Ademais, estas células son sensibles á radiación e non completan correctamente a recombinación V(D)J.[3]

InteracciónsEditar

 
Interacción de XRCC4 con outros compoñentes do complexo da unión de extremos non homólogos

Despois da xeración dunha rotura de dobre febra, as proteínas Ku móvense polo citoplasma ata que chegan ao sitio da rotura e únense a el.[12] Ku recruta XRCC4 e o Cer-XLF e ambas as proteínas interaccionan cooperativamente entre si por medio de residuos específicos para formar un complexo nucleoproteico que se envolve arredor do ADN. Cer-XLF é un homodímero que é moi similar a XRCC4 na estrutura e tamaño dos seus dominios N-terminal e C-terminal. Os residuos arxinina 64, leucina 65, e leucina 115 de Cer-XLF interaccionan coas lisinas 65 e 99 de XRCC4 dentro dos seus dominios N-terminais. Xuntos forman un feixe de filamentos que se envolve arredor do ADN nun padrón alternante. A hiperfosforilación dos dominios C-terminais en hélice alfa de XRCC4 feita por DNA-PKcs facilita esta interacción. O dímero XRCC4 únese a un segundo dímero na febra do ADN adxacente para crear un tetrámero para estenderse sobre o ADN roto no inicio da unión de extremos non homólogos. Antes da ligazón, Lig IV únese ao talo C-terminal de XRCC4 no sitio da rotura e despraza o segundo dímero XRCC4.[5] O dominio BRCT2 de Lig IV establece enlaces de hidróxeno con XRCC4 neste dominio entre múltiples residuos e introduce unha retorcedura nas dúas colas de hélice alfa. A abrazadeira hélice-bucle-hélice conectada ao linker BRCT tamén fai un extenso contacto.[13]

MecanismoEditar

Unión de extremos non homólogosEditar

No proceso de unión de extremos non homólogos (NHEJ) intervén XRCC4 e varias proteínas estreitamente acopladas que actúan en concerto para reparar as roturas de dobre febra. O sistema empeza coa unión dunha proteína heterodímera chamada Ku70/80 en cada extremo das roturas de de dobre febra para mantelas xuntas en preparación para a súa ligazón covalente e impedir a súa degradación.[4][14] Despois, Ku70/80 secuestra unha subunidade catalítica de proteína quinase dependente de ADN (DNA-PKcs) nos extremos do ADN para permitir a unión da proteína Artemis a un extremo de cada DNA-PKcs.[4][5][13] Un extremo da DNA-PKcs únese para estabilizar a zona próxima ás roturas de dobre febra e permitir que se hibriden rexións moi curtas de ADN complementario.[4][5] A DNA-PKcs fosforila despois Artemis nunha serina/treonina para activar a súa actividade de exonuclease e cliva nucleótidos nas colas de febra simple que non están hibridadas en dirección 5' a 3'.[4][13] Dúas proteínas XRCC4 son modificadas postraducionalmente para o recoñecemento e localización de Ku70/80 (5). As dúas proteínas XRCC4 dimerízanse e únense a Ku70/80 nos extremos das febras do ADN para promover a ligazón. O XRCC4 forma despois un forte complexo coa ADN ligase IV (LigIV), que é potenciada polo factor similar a XRCC4 Cernunnos, Cer-XLF.[5][13] Cer-XLF só se une a XRCC4 sen interacción directa con LigIV. Despois, a LigIV une os extremos do ADN ao catalizar un enlace fosfodiéster covalente.[4][13]

Recombinación V(D)JEditar

A recombinación V(D)J é o rearranxo de moitos segmentos xénicos distintos no ADN da liña xerminal para producir os dominios proteicos únicos das células inmunitarias B e T, que recoñecen especificamente antíxenos alleos como virus, bacterias e eucariotas patóxenos. As células B producen anticorpos que son segregados ao torrente sanguíneo e as células T producen receptores que unha vez traducidos son transportados á superficie exterior da bicapa lipídica da célula. Os anticorpos están compostos por dúas cadeas pesadas e lixeiras. O sitio de unión ao antíxeno consta de dúas rexións variables, VL e VH. O resto da estrutura do anticorpo consta das rexións constantes, CL, CH, CH2 e CH3. O locus Kappa no rato codifica unha cadea lixeira de anticorpo e contén aproximadamente 300 segmentos xénicos na rexión variable, V, catro segmentos J que codifican unha curta rexión da proteína, e un segmento constante C. Para producir unha cadea lixeira cun único tipo de VL, cando as células B se están diferenciando, o ADN rearránxase ara incorporar unha combinación única dos segmentos V e J. O empalme do ARN une a rexión recombinada co segmento C. O xene da cadea pesada tamén contén numeorsos segmentos de diversidade, D, e múltiples segmentos constantes, Cμ, Cδ, Cγ, Cε, Cα. A recombinación xenética ten lugar nunha rexión específica do xene que está localizada entre dous motivos de secuencia conservados chamados secuencias de sinal de recombinación. Cada motivo está flanqueado por unha secuencia de 7 bp e 9 bp que está separada por un espazador de 12 bp, denominado de clase I, ou por un espazador de 23 bp, denominado de clase 2. Unha recombinase constituída polas subunidades RAG1 e RAG2 sempre cliva entre estes dous sitios. A clivaxe ten como resultado a formación de dúas estruturas en forquita para os segmentos V e J, respectivamente, e a rexión non codificante está agora separada dos segmentos V e J por unha rotura de dobre febra. A rexión codificante da forquita sofre o proceso da unión de extremos non homólogos, na que o extremo pechado é clivado e reparado. A rexión non codificante é circularizada e degradada.[2][4] Así, a unión de extremos non homólogos é tamén importante no desenvolvemento do sistema inmunitario polo seu papel na recombinación V(D)J.[15]

PatoloxíaEditar

Estudos recentes indican que hai unha asociación entre XRCC4 e a susceptibilidade potencial a varias patoloxías. A ligazón máis freccuentemente atopada é entre as mutacións en XRCC4 e a susceptibilidade a cancros como o cancro de vexiga, de mama e linfomas. Os estudos tamén sinalaron unha ligazón entre as mutacións en XRCC4 e a endometriose. A autoinmunidade é tamén estudada a este respecto. A ligazón entre as mutacións en XRCC4 e certas patoloxías pode proporcionar unha base para biomarcadores de diagnóstico e o desenvolvemento potencial final de novas terapéuticas.

Susceptibilidade ao cancroEditar

Os polimorfismos de XRCC4 foron ligados a un risco de susceptibilidade para os cancros, como o cancro de vexiga,[16] cancro de mama,[17] cancro de próstata, carcinoma hepatocelular, linfomas e mieloma múltiple.[18] Con respecto ao cancro de vexiga, por exemplo, a ligazón entre XRCC4 e a susceptibilidade ao cancro estaba baseada en estudos histolóxicos de casos de control hospitalarios de variantes xénicas de XRCC4 e XRCC3 e as súas posibles asociacións co risco do cancro de vexiga urotelial. Atopouse unha ligazón co risco de cancro de vexiga urotelial para XRCC4, pero non para XRCC3[16] En canto ao cancro de mama, a ligazón cun "incremento do risco de cancro de mama" estaba baseada nun exame de polimorfismos funcionais do xene XRCC4 levada a cabo en conexión cunha metaanálise de cinco estudos de casos control.[17] Hai tamén polo menos un estudo histolóxico dun caso control hospitalario, indicando que os polimorfismos no XRCC4 pode ter unha "influencia" na susceptibilidade do cancro de próstata.[19] A deleción condicional (mediada por CD21-cre) do xene XRCC4 en células B de ratos deficientes en p53 tiña como resultado linfomas de células B que eran Ig negativos en superficie, e estes linfomas a miúdo tiñan unha "translocación cromosómica recíproca" fusionando IgH a Myc (e tamén tiñan "grandes delecións cromosómicas ou translocacións" que afectaban a IgK ou a IgL, e IgL "fusionábase" a oncoxenes ou a IgH).[20] Os linfomas pro-B deficientes en XRCC4 e p53 "activan rutineiramente c-myc por amplificación xénica"; e ademais, hai que salientar que os linfomas de céulas B periféricas deficientes en XRCC4 e p53 "acivan ectopicamente de forma ruinaria" unha soa copia de c-myc.[20] En vista da observación dalgúns autores de que “os encimas de reparación do ADN son correctores dos danos no ADN inducidos por carcinóxenos e fármacos anticancro”,[21] non é sorprendente pensar que os “SNPs en xenes de reparación do ADN poden xogar un papel importante” na susceptibilidade ao cancro.[21] Ademais dos cancros identificados máis arriba, os polimorfismos en XRCC4 foron identificados como unha ligazón potencial con varios cancros adicionais como o cancro oral, de pulmón, gástrico e gliomas.[21]

SenescenciaEditar

A diminución da capacidade de reparar as roturas de dobre febra no ADN por medio de unión de extremos non homólogos pode ser un factor significativo no proceso de envellecemento. Li et al.[22] encontraron que nos humanos a eficiencia na reparación por unión de extremos non homólogos declina desde os 16 aos 75 anos. O seu estudo indicou que a diminución na expresión de XRCC4 e outras proteínas de unión de extremos non homólogos orixina un declive asociado á idade na eficiencia e fidelidade da unión de extremos non homólogos. Os autores suxeriron que o declive relacionado coa idade na expresión de XRCC4 pode contribuír á senescencia celular.

AutoinmunidadeEditar

Baseándose nos descubrimentos seguintes: (1) varios polipéptidos da vía de unión de extremos non homólogos son "dianas potenciais de autoanticorpos", e (2) "un dos epítopos autoinmunes de XRCC4 coincide coa secuencia que é un nexo para os eventos regulatorios inducidos pola radiación", suxeriuse que a exposición a axentes que introducen roturas de dobre febra no ADN "pode ser un dos factores" que median as respostas autoinmunes.[23][24]

Susceptibilidade á endometrioseEditar

Especulouse que "os xenotipos e alelos relacionados co codón de XRCC4 247*A e o promotor 1394*T de XRCC4 . . . poderían ser asociados cunha maior susceptibilidade á endometriose e patoxénese".[25]

Potencialidade como biomarcador do cancroEditar

En vista das posibles asociacións dos polimorfismos de XRCC4 coa susceptibilidade ao cancro (ver discusión máis arriba), XRCC4 podería ser utilizado como un biomarcador para o screening do cancro, particularmente con respecto ao cancro de próstata, de mama e de vexiga.[16] De feito, os polimorfismos de XRCC4 foron identificados especificamente como características co potencial de ser novos marcadores útiles para a "prevención primaria e intervención anticancro" no caso do cancro de vexiga urotelial.[16]

Radiosensibilización de células tumoraisEditar

Dado o papel de XRCC4 na reparación de roturas de dobre febra, investigáronse as relacións entre a perda da función de XRCC4 e a radiosensibilización de células tumorais. Por exemplo, informouse que "a selección como dianas mediada por RNAi de secuencias codificantes e non codificantes en mensaxes de xenes de reparación do ADN radiosensibiliza eficientemente células tumorais humanas".[26]

Potencialidades terapéuticasEditar

Discutiuse na literatura sobre o papel potencial de XRCC4 no desenvolvemento de novas terapéuticas. Por exemplo, Wu et al. suxeriron que como o xene XRCC4 é "crítico no NHEJ" e está "positivamente asociado coa susceptibilidade ao cancro", algúns SNPs do XRCC4 como G-1394T (rs6869366) "pode servir como SNP común para a detectar e predicir varios cancros (ata agora para os cancros de mama, gástrico e de próstata . . .)"; e, aínda que son necesarias máis investigacións, "poden servir como dianas candidatas para fármacos anticancro personalizados".[21] Tamén se mencionou a posibilidade de detección da endometriose por este método, e isto pode posiblemente levar ao desenvolvemento final de tratamentos.[21][25] Ao avaliaren máis posibilidades de tratamentos anticancro, Wu et al. tamén comentaron na importancia de “cotratamentos de axentes que danan o ADN e radiacións”.[21] Especificamente, Wu et al. sinalaron que o “balance entre os danos no ADN e a capacidade dos mecanismos de reparación do ADN determina o resultado terapéutico final” e “a capacidade das células cancerosas de completar os mecanismos de reparación do ADN é importante para a resistencia terapéutica e ten un impacto negativo sobre a eficacia terapéutica”, e así teorizaron que “a inhibición farmacolóxica de dianas recentemente detectadas da reparación do ADN con varios compostos de moléculas pequenas . . . ten o potencial de amplificar a citotoxicidade de axentes anticancro”.[21]

Ananismo primordial microcefálicoEditar

En humanos, as mutacións no xene XRCC4 causan ananismo primordial microcefálico, un fenotipo caracterizado por unha marcada microcefalia, dismorfismo facial, atraso no desenvolvemento e estatura baixa.[27] Aínda que a diversidade da unión das inmunoglobulinas está alterada, estes individuos non mostran un fenotipo inmunolóxico recoñecible.[27][28] En contraste cos individuos cunha mutación LIG4, a pancitopenia resultante na insuficiencia de medula ósea non se observa en individuos con deficiencia de XRCC4.[28] A nivel celular, a alteración de XRCC4 induce hipersensibilidade a axentes que inducen roturas de dobre febra, reparación defectiva de roturas de dobre febra e incremento da apoptose despois de danos no ADN.[27]

Anricorpos anti-XRCC4Editar

Desenvolvéronse anticorpos anti-XRCC4, como os anticorpos fosfoespecíficos para pS260 e pS318 en XRCC4.[29][30] Os anticorpos para XRCC4 poden ter diversos usos, incluíndo os inmunoensaios para investigacións en áreas como os danos no ADN e a súa reparación, unión de extremos non homólogos, factores de transcrición, epixenética e sinalización nuclear.[30][31]

HistoriaEditar

As investigacións levadas a cabo na década de 1980 revelaron que un tipo de célula mutante de ovario de hámster chinés chamada XR-1 era "extremadamente sensible" a morrer cando era exposta a raios gamma durante a fase G1 do ciclo celular, pero, eses mesmos estudos mostraban que tiñan "unha resistencia case normal" aos danos por raios gamma durante o final da fase S;[32] e no curso desta investigación, a sensibilidade no ciclo celular de XR-1 estaba correlacionada coa súa incapacidade de reparar as roturas de dobre febra no ADN producidas pola radiación ionizante e encimas de restrición.[32][33][34] En particular, nun estudo usando híbridos de células somáticas de células XR-1 e fibroblastos humanos, Giaccia et al. (1989) demostraron que a mutación XR-1 era unha mutación recesiva;[34] e para complementar eses traballos, Giaccia et al. (1990) levaron a cabo máis estudos nos que examinaron a mutación XR-1 (de novo usando híbridos de células somáticas formados entre células XR-1 e fibroblastos humanos) e conseguiron mapar o xene complementador humano no cromosoma 5 usando análise de segregación de cromosomas.[35] Giaccia et al, asignaron provisionalmente a este xene humano o nome “XRCC4” (siglas de “X-ray-complementing Chinese hamster gene 4”, xene 4 de hámster chinés complementador de raios X) e determinaron que (a) o xene agora chamado XRCC4 restauraba bioquimicamente os defectos no hámster aos niveis normais de resistencia á radiación de raios gamma e bleomicina e (b) o xene XRCC4 restauraba a eficiencia na reparación de roturas de dobre febra no ADN.[35] Baseándose nestes descubrimentos, Giaccia et al. propuxo que o xene XRCC4 por si só era responsable do fenotipo XR-1.[35]

NotasEditar

  1. West CE, Waterworth WM, Jiang Q, Bray CM (October 2000). "Arabidopsis DNA ligase IV is induced by gamma-irradiation and interacts with an Arabidopsis homologue of the double strand break repair protein XRCC4". Plant J. 24 (1): 67–78. PMID 11029705. doi:10.1046/j.1365-313x.2000.00856.x. 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 Oksenych V, Kumar V, Liu X, Guo C, Schwer B, Zha S, Alt FW (February 2013). "Functional redundancy between the XLF and DNA-PKcs DNA repair factors in V(D)J recombination and nonhomologous DNA end joining". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110 (6): 2234–9. PMC 3568359. PMID 23345432. doi:10.1073/pnas.1222573110. 
  3. 3,0 3,1 Yurchenko V, Xue Z, Sadofsky MJ (March 2006). "SUMO modification of human XRCC4 regulates its localization and function in DNA double-strand break repair". Mol. Cell. Biol. 26 (5): 1786–94. PMC 1430232. PMID 16478998. doi:10.1128/MCB.26.5.1786-1794.2006. 
  4. 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 4,11 4,12 4,13 4,14 4,15 4,16 Watson, James (2008). Molecular Biology of the Gene. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. pp. 148, 265–278. ISBN 978-0-8053-9592-1. 
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 Andres SN, Vergnes A, Ristic D, Wyman C, Modesti M, Junop M (February 2012). "A human XRCC4-XLF complex bridges DNA". Nucleic Acids Res. 40 (4): 1868–78. PMC 3287209. PMID 22287571. doi:10.1093/nar/gks022. 
  6. Shao N, Jiang WY, Qiao D, Zhang SG, Wu Y, Zhang XX, Hua LX, Ding Y, Feng NH (2012). "An updated meta-analysis of XRCC4 polymorphisms and cancer risk based on 31 case-control studies". Cancer Biomark 12 (1): 37–47. PMID 23321468. doi:10.3233/CBM-120292. 
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 De Bont R, van Larebeke N (May 2004). "Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data". Mutagenesis 19 (3): 169–85. PMID 15123782. doi:10.1093/mutage/geh025. 
  8. 8,0 8,1 Lieber MR, Lu H, Gu J, Schwarz K (January 2008). "Flexibility in the order of action and in the enzymology of the nuclease, polymerases, and ligase of vertebrate non-homologous DNA end joining: relevance to cancer, aging, and the immune system". Cell Res. 18 (1): 125–33. PMID 18087292. doi:10.1038/cr.2007.108. 
  9. 9,0 9,1 Reynolds P, Anderson JA, Harper JV, Hill MA, Botchway SW, Parker AW, O'Neill P (November 2012). "The dynamics of Ku70/80 and DNA-PKcs at DSBs induced by ionizing radiation is dependent on the complexity of damage". Nucleic Acids Res. 40 (21): 10821–31. PMC 3510491. PMID 23012265. doi:10.1093/nar/gks879. 
  10. "Entrez Gene: XRCC4 X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 4". 
  11. Junop MS, Modesti M, Guarné A, Ghirlando R, Gellert M, Yang W (November 2000). "Crystal structure of the Xrcc4 DNA repair protein and implications for end joining". EMBO J. 19 (22): 5962–70. PMC 305814. PMID 11080143. doi:10.1093/emboj/19.22.5962. 
  12. Mari PO, Florea BI, Persengiev SP, Verkaik NS, Brüggenwirth HT, Modesti M, Giglia-Mari G, Bezstarosti K, Demmers JA, Luider TM, Houtsmuller AB, van Gent DC (December 2006). "Dynamic assembly of end-joining complexes requires interaction between Ku70/80 and XRCC4". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (49): 18597–602. PMC 1693708. PMID 17124166. doi:10.1073/pnas.0609061103. 
  13. 13,0 13,1 13,2 13,3 13,4 Wu PY, Frit P, Meesala S, Dauvillier S, Modesti M, Andres SN, Huang Y, Sekiguchi J, Calsou P, Salles B, Junop MS (June 2009). "Structural and functional interaction between the human DNA repair proteins DNA ligase IV and XRCC4". Mol. Cell. Biol. 29 (11): 3163–72. PMC 2682001. PMID 19332554. doi:10.1128/MCB.01895-08. 
  14. Lodish, Harvey (2013). Molecular Cell Biology. New York: W. H. Freeman and Company. pp. 1060–1061, 1068–1076. ISBN 978-1-4292-3413-9. 
  15. Popławski T, Stoczyńska E, Błasiak J (2009). "[Non-homologous DNA end joining--new proteins, new functions, new mechanisms]". Postepy Biochem. (en Polish) 55 (1): 36–45. PMID 19514464. 
  16. 16,0 16,1 16,2 16,3 Mittal RD, Gangwar R, Mandal RK, Srivastava P, Ahirwar DK (February 2012). "Gene variants of XRCC4 and XRCC3 and their association with risk for urothelial bladder cancer". Mol. Biol. Rep. 39 (2): 1667–75. PMID 21617942. doi:10.1007/s11033-011-0906-z. 
  17. 17,0 17,1 Zhou LP, Luan H, Dong XH, Jin GJ, Ma DL, Shang H (2012). "Association of functional polymorphisms of the XRCC4 gene with the risk of breast cancer: a meta-analysis". Asian Pac. J. Cancer Prev. 13 (7): 3431–6. PMID 22994773. doi:10.7314/APJCP.2012.13.7.3431. 
  18. Cifci S, Yilmaz M, Pehlivan M, Sever T, Okan V, Pehlivan S (November 2011). "DNA repair genes polymorphisms in multiple myeloma: no association with XRCC1 (Arg399Gln) polymorphism, but the XRCC4 (VNTR in intron 3 and G-1394T) and XPD (Lys751Gln) polymorphisms is associated with the disease in Turkish patients". Hematology 16 (6): 361–7. PMID 22183071. doi:10.1179/102453311X13127324303399. 
  19. Mandal RK, Singh V, Kapoor R, Mittal RD (May 2011). "Do polymorphisms in XRCC4 influence prostate cancer susceptibility in North Indian population?". Biomarkers 16 (3): 236–42. PMID 21506695. doi:10.3109/1354750X.2010.547599. 
  20. 20,0 20,1 Wang JH, Alt FW, Gostissa M, Datta A, Murphy M, Alimzhanov MB, Coakley KM, Rajewsky K, Manis JP, Yan CT (December 2008). "Oncogenic transformation in the absence of Xrcc4 targets peripheral B cells that have undergone editing and switching". J. Exp. Med. 205 (13): 3079–90. PMC 2605230. PMID 19064702. doi:10.1084/jem.20082271. 
  21. 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 21,5 21,6 Wu CN, Liang SY, Tsai CW, Bau DT (November 2008). "The role of XRCC4 in carcinogenesis and anticancer drug discovery". Recent Pat Anticancer Drug Discov 3 (3): 209–19. PMID 18991789. doi:10.2174/157489208786242304. 
  22. Li Z, Zhang W, Chen Y, Guo W, Zhang J, Tang H, Xu Z, Zhang H, Tao Y, Wang F, Jiang Y, Sun FL, Mao Z (2016). "Impaired DNA double-strand break repair contributes to the age-associated rise of genomic instability in humans". Cell Death Differ. 23 (11): 1765–1777. PMC 5071568. PMID 27391797. doi:10.1038/cdd.2016.65. 
  23. Lee KJ, Dong X, Wang J, Takeda Y, Dynan WS (September 2002). "Identification of human autoantibodies to the DNA ligase IV/XRCC4 complex and mapping of an autoimmune epitope to a potential regulatory region". J. Immunol. 169 (6): 3413–21. PMID 12218164. doi:10.4049/jimmunol.169.6.3413. 
  24. Takeda Y, Dynan WS (November 2001). "Autoantibodies against DNA double-strand break repair proteins". Front. Biosci. 6: D1412–22. PMID 11689355. doi:10.2741/Takeda. 
  25. 25,0 25,1 Hsieh YY, Bau DT, Chang CC, Tsai CH, Chen CP, Tsai FJ (May 2008). "XRCC4 codon 247*A and XRCC4 promoter -1394*T related genotypes but not XRCC4 intron 3 gene polymorphism are associated with higher susceptibility for endometriosis". Mol. Reprod. Dev. 75 (5): 946–51. PMID 18246529. doi:10.1002/mrd.20829. 
  26. Zheng Z, Ng WL, Zhang X, Olson JJ, Hao C, Curran WJ, Wang Y (March 2012). "RNAi-mediated targeting of noncoding and coding sequences in DNA repair gene messages efficiently radiosensitizes human tumor cells". Cancer Res. 72 (5): 1221–8. PMID 22237628. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-2785. 
  27. 27,0 27,1 27,2 Rosin N, Elcioglu NH, Beleggia F, Isgüven P, Altmüller J, Thiele H, Steindl K, Joset P, Rauch A, Nürnberg P, Wollnik B, Yigit G (Apr 2015). "Mutations in XRCC4 cause primary microcephaly, short stature and increased genomic instability". Human Molecular Genetics 24: 3708–17. PMID 25839420. doi:10.1093/hmg/ddv115. 
  28. 28,0 28,1 Murray JE, van der Burg M, IJspeert H, Carroll P, Wu Q, Ochi T, Leitch A, Miller ES, Kysela B, Jawad A, Bottani A, Brancati F, Cappa M, Cormier-Daire V, Deshpande C, Faqeih EA, Graham GE, Ranza E, Blundell TL, Jackson AP, Stewart GS, Bicknell LS (Mar 2015). "Mutations in the NHEJ component XRCC4 cause primordial dwarfism". American Journal of Human Genetics 96 (3): 412–24. PMC 4375537. PMID 25728776. doi:10.1016/j.ajhg.2015.01.013. 
  29. Roy S, Andres SN, Vergnes A, Neal JA, Xu Y, Yu Y, Lees-Miller SP, Junop M, Modesti M, Meek K (February 2012). "XRCC4's interaction with XLF is required for coding (but not signal) end joining". Nucleic Acids Res. 40 (4): 1684–94. PMC 3287172. PMID 22228831. doi:10.1093/nar/gkr1315. 
  30. 30,0 30,1 "Anti-XRCC4 antibody - ChIP Grade (ab145) | Abcam". Abcam. ; "XRCC4 antibody | Western | SAB2102728". Sigma-Aldrich. 
  31. Massip L, Caron P, Iacovoni JS, Trouche D, Legube G (August 2010). "Deciphering the chromatin landscape induced around DNA double strand breaks". Cell Cycle 9 (15): 2963–72. PMID 20714222. doi:10.4161/cc.9.15.12412. 
  32. 32,0 32,1 Giaccia A, Weinstein R, Hu J, Stamato TD (September 1985). "Cell cycle-dependent repair of double-strand DNA breaks in a gamma-ray-sensitive Chinese hamster cell". Somat. Cell Mol. Genet. 11 (5): 485–91. PMID 3862244. doi:10.1007/BF01534842. 
  33. Stamato TD, Dipatri A, Giaccia A (August 1988). "Cell-cycle-dependent repair of potentially lethal damage in the XR-1 gamma-ray-sensitive Chinese hamster ovary cell". Radiat. Res. 115 (2): 325–33. PMID 3406371. doi:10.2307/3577168. 
  34. 34,0 34,1 Giaccia AJ, Richardson E, Denko N, Stamato TD (January 1989). "Genetic analysis of XR-1 mutation in hamster and human hybrids". Somat. Cell Mol. Genet. 15 (1): 71–7. PMID 2916163. doi:10.1007/BF01534671. 
  35. 35,0 35,1 35,2 Giaccia AJ, Denko N, MacLaren R, Mirman D, Waldren C, Hart I, Stamato TD (September 1990). "Human chromosome 5 complements the DNA double-strand break-repair deficiency and gamma-ray sensitivity of the XR-1 hamster variant". Am. J. Hum. Genet. 47 (3): 459–69. PMC 1683886. PMID 1697445. 

Véxse taménEditar

BibliografíaEditar

Ligazóns externasEditar

Este artigo incorpora textos procedentes da United States National Library of Medicine, en dominio público.