Abrir o menú principal

Factor de crecemento transformante beta

(Redirixido desde "TGF-beta")
O TGF-β1 é unha das isoformas do TGF-β (imaxe de PDB 1kla ).

O factor de crecemento transformante beta (TGF-β, do inglés Transforming Growth Factor beta) é unha proteína citocina multifuncional que pertence á superfamilia do TGF-β, que comprende tres isoformas principais desta proteína (TGF-β1-2-3) e moitas outras proteínas de sinalización producidas por todas as liñaxes de células brancas do sangue. Os complexos TGF-β activados xunto con outros factores forman un complexo serina/treonina quinase que se une aos receptores de TGF-β. Este receptor está composto por subunidades de receptor de tipo 1 e de tipo 2. Despois da unión de TGF-β, a receptor quinase de tipo 2 fosforila e activa a receptor quinase de tipo 1, que activa á súa vez unha fervenza de sinalización.[1] Isto leva á activación de distintos substratos situados augas abaixo da ruta e proteínas reguladoras, inducindo a transcrición de diferentes xenes diana que funcionan na diferenciación, quimiotaxe, proliferación, e activación de moitas células inmunitarias.[1][2]

O TGF-β segrégano moitos tipos de células, como os macrófagos, nunha forma latente na cal está formando un complexo con outros polipéptidos, que son a proteína de unión ao TGF-beta latente (LTBP, latent TGF-beta binding protein) e o péptido asociado á latencia (LAP, latency-associated peptide). As proteinases séricas como a plasmina catalizan a liberación do TGF-β activo deste complexo. Isto xeralmente ocorre na superficie dos macrófagos, nos que o complexo TGF-β latente está unido a CD36 por medio do seu ligando, a trombospondina-1 (TSP-1). Os estímulos inflamatorios que activan os macrófagos potencian a liberación de TGF-β activo ao promoveren a activación da plasmina. Os macrófagos poden tamén endocitar os complexos TGF-β latentes unidos a IgG, que son segregados polas células plasmáticas e despois libera o TGF-β activo no fluído extracelular.[3] Entre as súas funcións principais está a regulación dos procesos inflamatorios, especialmente no tracto dixestivo.[4] TGF-β also plays a crucial role in stem cell differentiation as well as T-cell regulation and differentiation.[5][6] É unha citocina que está a ser moi investigada nos campos do cancro, enfermidades autoinmunes e infecciosas.

A superfamilia do TGF-β inclúe as proteínas que inhiben o crecemento endóxeno; un incremento na expresión de TGF-β xeralmente está relacionado co carácter maligno de moitos cancros e un defecto na resposta de inhibición do crecemento celular ao TGF-β. As súas funcións inmunosupresoras despois acaban dominando e contribúen á oncoxénese.[7] A desregulación das súas funcións inmunosupresoras está tamén implicada na patoxénese das enfermidades autoinmunes, aínda que os seus efectos son mediados por outras citocinas presentes no ambiente celular.[4]

EstruturaEditar

Os tres tipos principais de TGF-β son:

As estruturas peptídicas das isoformas do TGF-β son moi similares, con homoloxías da orde do 70-80%. Todas son codificadas en forma de grandes moléculas proteicas precursoras, que se procesan e dan lugar á proteína definitiva; o TGF-β1 consta de 390 aminoácidos e o TGF-β2 e o TGF-β3 teñen 412 aminoácidos cada un. Teñen un péptido sinal N-terminal de 20-30 aminoácidos que cómpre para a secreción fóra da célula, unha pro-rexión chamada péptido asociado á latencia (LAP), e unha rexión C-terminal de 112-114 aminoácidos que é a que se converte na molécula TGF-β madura despois da súa separación da pro-rexión por corte proteolítico.[8] A proteína TGF-β madura dimerízase para producir unha proteína activa de 25 kDa con moitos motivos estruturais conservados.[9] O TGF-β ten nove residuos de cisteína que están conservados na súa familia de proteínas. Oito delas forman catro pontes disulfuro dentro da proteína formando unha estrutura en nó de cistina característica da superfamilia do TGF-β. A novena cisteína forma pola súa parte unha ponte disulfuro coa novena cisteína doutra proteína TGF-β para orixinar un dímero.[10] Moitos outros residuos conservados no TGF-β crese que forman unha estrutura secundaria por medio de interaccións hidrofóbicas. A rexión entre a quinta e a sesta cisteína conservada alberga a área máis diverxente entre as proteínas TGF-β, que está exposta na superficie da proteína e está implicada na unión ao receptor e na especificidade do TGF-β.

Complexo TGF-β latenteEditar

Os tres TGF-βs sintetízanse como moléculas precursoras cunha rexión propeptido ademais da rexión do homodímero TGF-β.[11] Unha vez sintetizado, o homodímero TGF-β interacciona cun péptido asociado á latencia (LAP), que é unha proteína derivada da rexión N-terminal do produto do xene do TGF-β, formando con el un complexo chamado Complexo Latente Pequeno ou SLC (do inglés Small Latent Complex). Este complexo permanece na célula ata que se lle une outra proteína chamada proteína de unión ao TGB-β latente ou LTBP, formando un complexo maior chamado Complexo Latente Grande ou LLC (do inglés Large Latent Complex). É este LLC o que é segregado á matriz extracelular.[12]

Na maioría dos casos, antes de que se segregue o LLC, o precursor do TGF-β é cortado proteoliticamente do propéptido pero permanece aínda unido a el por enlaces non covalentes.[13] Despois da súa secreción, permanece na matriz extracelular como un complexo inactivado que contén tanto o LTBP coma o LAP, as cales cómpren para que continúe o seu procesamento e libere finalmente o TGF-β activo.[14] A unión de TGF-β á LTBP fai que permaneza inactivo ao impedir que se una aos seus receptores. Como os diferentes mecanismos celulares requiren distintos niveis de sinalización de TGF-β, o complexo inactivo desta citocina dá a oportunidade de que se estableza unha axeitada mediación da sinalización de TGF-β.[14]

Coñécense catro isoformas de LTBP denominadas LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 e LTBP-4.[15] A mutación ou alteración de LAP ou LTBP pode ter como resultado unha inadecuada sinalización de TGF-β. Os ratos que carecen de LTBP-3 ou LTBP-4 presentan fenotipos que concordan cos fenotipos vistos en ratos con sinalización de TGF-β alterada.[16] Ademais, certas isoformas específicas de LTBP teñen unha propensión a asociarse con isoformas específicas LAP•TGF-β. Por exemplo, a LTBP-4 únese só a TGF-β1,[17] e dese xeito, a mutación en LTBP-4 pode orixinar complicacións asociadas con TGF-β, que son específicas de tecidos nos que está predominantemente implicado o TGF-β1. Ademais, a diferenza estrutural nas LAP dá lugar a diferentes complexos TGF-β latentes, que son selectivos de estímulos específicos xerados por activadores específicos.

ActivaciónEditar

Aínda que o TGF-β é importante para a regulación de actividades celulares fundamentais, só se coñecen actualmente unhas poucas vías que activan o TGF-β, e o mecanismo completo que subxace non se comprende ben. Algunhas das vías activadoras coñecidas son específicas de tipo celular ou e tecido, mentres que outras danse en moitos tipos celulares e tecidos.[14][18] As proteases, as integrinas, o pH, e as especies reactivas do oxíxeno son só algúns dos factotres que se sabe que poden activar o TGF-β, como se discute máis baixo.[19][20][21] Sábese que as perturbacións destes factores activadores pode levar á aparición de niveis de sinalización de TGF-β non regulados que poden causar graves complicacións, como a inflamación, doenzas autoinmunes, fibrose, cancro e cataratas.[22][23] Na maioría dos casos, un ligando TGF-β activado inicia a fervenza de sinalización de TGF-β sempre que estean dispoñibles para unirse os receptores de TGF-β 1 e 2. Isto débese á alta afinidade entre o TGF-β e os seus receptores, o que indica por que a sinalización do TGF-β recruta un sistema de latencia para mediar a súa sinalización.[14]

Activación independente de integrinaEditar

  • Activación por protease e metaloprotease

A plasmina e varias metaloproteinases de matriz (MMP) xogan un papel clave en promover a invasión dos tumores e a remodelación dos tecidos ao inducir a proteólise de varios compoñentes da matriz extracelular.[19] O proceso de activación do TGF-β implica a liberación do LLC da matriz, seguido de máis proteólises do LAP para liberar o TGF-β para unirse aos seus receptores. O MMP-9 e o MMP-2 clivan o TGF-β latente.[22] O complexo LAP contén unha rexión bisagra sensible á protease, que pode ser a diana potencial para esta liberación do TGF-β.[23] A pesar do feito de que as MMPs xogan un papel clave na activación do TGF-β, e os ratos con mutacións nos xenes da MMP-9 e MMP-2 poden aínda activar o TGF-β e non mostran ningún fenotipo deficiente do TGF-β; isto pode reflectir unha redundancia entre os encimas activadores,[14] o que suxire que poderían estar implicadas outras proteases aínda descoñecidas.

  • Activación polo pH

As condicións ácidas poden desnauralizar a LAP. O tratamento do medio con pHs extremos (1,5 ou 12) teñen como resultado unha activación significativa do TGF-β como se demostrou en ensaios monitorizados con radiorreceptor e en ágar, mentres que o tratamento con ácidos suaves (pH 4,5) orixina só o 20-30% da activación que hai a pH 1,5.[24]

  • Activación por especies reactivas do oxíxeno

A estrutura da LAP é importante para manter a súa función. A modificación da estrutura da LAP poden causar unha distorsión da interacción entre a LAP e o TGF-β e dese modo activalo. Entre os factores que poden causar esas modificacións poden estar radicais hidroxilo procedentes de especies reactivas do oxíxeno (ROS). O TGF-β é activado rapidamente despois da exposición da radiación in vivo ás especies reactivas do oxíxeno.[20]

  • Activación pola trombospondina-1

A trombospondina-1 (TSP-1) é unha glicoproteína matricelular que se encontra no plasma de pacientes con boa saúde en concentracións entre 50 e 250 ng/mL.[25] Os niveis de TSP-1 increméntanse en resposta a lesións e durante o desenvolvemento.[26] A TSP-1 activa o TGF-beta latente[27] ao formar ineraccións directas co complexo TGF-β latente e induce un rearranxo conformacional que impide que este se una ao TGF-β maduro.[28]

Activación por integrinas que conteñen alfa(V)Editar

A idea de que as integrinas participan na activación latente de TGF-β1 xurdiu de estudos que examinaron mutacións/knockouts da integrina β6,[29] a integrina αV,[30] a integrina β8 e a LAP. Estas mutacións producían fenotipos que eran similares aos fenotipos vistos en ratos knockout para TGF-β1.[31] Actualmente propuxéronse dous modelos sobre como as integrinas que conteñen αV poden activar o TGF-β1 latente. O primeiro modelo proposto é por medio da indución dun cambio conformacional no complexo TGF-β1 latente e, por tanto, liberando o TGF-β1 activo. O segundo modelo propón un mecanismo dependente de protease.[21]

  • Vía do mecanismo de cambio conformacional (sen proteólise)

A integrina αVβ6 foi a primeira integrina que foi identificada como activador do TGF-β1.[14] As LAPs que conteñen un motivo RGD que é recoñecido pola gran maioría das integrinas que conteñen αV,[32] e as integrinas αVβ6 poden activar o TGF-β1 ao unirse ao motivo RGD presente na LAP-β1 e a LAP-β3.[33] Despois de unirse, indúcense forzas na célula mediadas pola adhesión que son traducidas en sinais bioquímicos, que poden levar á liberación/activación do TGFb do seu complexo latente.[34] Esta vía foi demostrada para a activación de TGF-β en células epiteliais e non se asocian a MMPs.[35]

  • Mecanismo de activación dependente da integrina protease

Como a MMP-2 e MMP-9 poden activar o TGF-β por medio da degradación proteolítica do complexo TGF-β latente,[22] as integrinas que conteñen αV activan o TGF-β1 ao crear unha estreita conexión entre o complexo TGF-β latente e as MMPs. Suxeriuse que as integrinas αVβ6 e αVβ3 se unen simultaneamente o complexo TGF-β1 latente e as proteinases, inducindo cambios conformacionais simultáneos na LAP e secuestrando as proteases ata unha estreita proximidade. Independentemente das MMPs implicadas, este mecanismo aínda necesita a asociación de intergrinas, polo que constitúe unha vía non proteolítica.[21][36]

Vías de sinalización celularEditar

 
A vía SMAD.
 
A vía DAXX.

Sinalización xeral: A vía SMADEditar

As SMADs son un tipo de proteínas de sinalización intracelular e factores de transcrición para a familia do TGF-β de moléculas de sinalización. Esta vía lembra conceptualmente a vía Jak-STAT de transdución de sinais caracterizada na activación de receptores de citocinas implicados, por exemplo, na vía de cambio de isotipo das células B. Como xa se mencionou, a unión do ligando TGF-β ao receptor de TGF-β, fai que a quinase do receptor tipo 2 fosforile e active a quinase do receptor tipo 1, que activa a fervenza de sinalización. No caso da vía SMAD, as SMADs activadas polo receptor son fosforiladas pola quinase do receptor de TGF-β de tipo 2, e estas despois forman complexos con outras SMADs, que poden translocarse ao núcleo celular para inducir a transcrición de diferentes efectores.[37]

Máis especificamente, os complexos TGF-β activados únense ao dominio tipo 2 do receptor de TGF-β, que despois recruta e fosforila un receptor de tipo 1. O receptor de tipo 1 recruta despois e fosforila unha SMAD regulada por receptor (R-SMAD). A R-SMAD únese despois á SMAD común (coSMAD) SMAD4 e forma un complexo heterodimérico. Este complexo entra despois no núcleo celular, onde actúa como un factor de transcrición para varios xenes, incluíndo os que activan a vía da proteína quinase activada por mitóxeno 8, a cal desencadea a apoptose. A vía SMAD está regulada por inhibición por retroalimentación. As SMAD6 e SMAD7 poden bloquear os receptores de tipo I.[38] Hai tamén evidencias substanciais de que a vía de sinalización dependente de TGF-β por medio da vía de SMAD-3 é a responsable de moitas das funcións inhibidoras do TGF-β discutidas nas seccións posteriores e así está implicada na oncoxénese.[39]

Apoptose por medio da vía DAXXEditar

O TGF-β induce a apoptose, ou morte celular programada, en linfocitos humanos e hepatocitos. A importancia desta función é clara nos ratos deficientes en TGF-β, que sofren hiperproliferación celular e autoinmunidade non regulada.[40] Nunha vía apoptótica separada da asociación da proteína asociada á morte 6 (DAXX) co receptor de morte Fas, hai evidencias da asociación e unión entre DAXX e a quinase do receptor de TGF-β tipo 2, na cal DAXX se une á rexión C-terminal do receptor de TGF-β de tipo 2.[41] Descoñécese o mecanismo molecular exacto, pero facendo un resumo xeral pódese dicir que a DAXX é despois fosforilada pola proteína quinase que interacciona co homeodominio 2 (HIPK2), a cal despois activa a quinase indutora de sinal de apoptose 1 (ASK1), que activa a vía da quinase amino terminal Jun (JNK) e dese modo activa a apoptose, como se ve no panel esquerdo da imaxe da dereita.[42][43]

Efectos sobre as células inmunitariasEditar

Linfocitos TEditar

O TGF-β1 xoga un papel na indución da formación a partir de células T CD4+ de células T reguladoras inducidas (iTregs), que teñen unha función reguladora, e de células Th17 (ou TH17), que segregan citocinas proinflamatorias.[44][45]

O TGF-β1 por si só pode precipitar a expresión de Foxp3 e a diferenciación de Treg a partir de células T colaboradoras, e o mecanismo para esta diferenciación é descoñecido tanto para o caso das células T reguladoras inducidas coma para o das células T reguladoras naturais. En modelos de ratos, o efecto do TGF-β1 parece ser dependente da idade.[46]

A neutralización de TGF-β1 in vitro inhibe a diferenciación de células T colaboradoras en células Th17. O papel do TGF-β1 na xeración de células Th17 vai en contra da súa consideración xeral como citocina antiinflamatoria; porén, o requirimento común das células inmunes inflamatorias e antiinflamatorias suxire que un desequilibrio entre estes dous tipos de células pode ser unha importante ligazón coa aparición de autoinmunidade.[44] Para a diferenciación de células Th17, ademais do TGF-β1 é necesaria a coactivación por IL-6 procedente de células dendríticas activadas, que serve para activar o factor de transcrición STAT3. Porén, o mecanismo molecular da diferenciación de Th17 non se comprende completamente.[46] Como as células Th17, a diferenza das Th1 e Th2, teñen a capacidade de realizar funcións reguladoras, isto é unha evidencia adicional da función reguladora do TGF-β1 no sistema inmunitario.[47]

Linfocitos BEditar

O TGF-β ten principalmente efectos inhibidores sobre os linfocitos B. O TGF-β inhibe a proliferación de células B. O mecanismo exacto non se coñece, pero hai probas de que o TGF-β inhibe a proliferación de células B ao inducir o factor de transcrición Id3, inducindo a expresión do inhibidor de quinases dependentes de ciclina 21 (un regulador da progresión do ciclo celular a través das fases G1 e S da interfase), e reprimindo outros xenes reguladores clave como c-myc e ATM.[48][49] O CD40 é unha molécula de superficie clave na activación da resposta inmunitaria innata, que pode inducir a expresión de SMAD7 para inverter a inhibición do crecemento de células B inducido polo TGF-β.[50] O TGF-β tamén bloquea a activación de células B e promove o cambio de clase de IgA tanto en células B humanas coma de rato pero ten doutro modo unha función inhibidora para a produción de anticorpos.[48]

O TGF-β tamén induce a apoptose de células B en repouso e inmaduras; o mecanismo é descoñecido, pero pode solaparase coa súa vía antiproliferativa. O TGF-β regula á baixa a c-myc como na inhibición da proliferación de células B. Tamén se sabe que induce o inhibidor de NF-κB IKBa, inhibindo a activación de NF-κB.[51] O NF-κB é un factor de transcrición que regula a produción de ciotocinas como IL-1, TNF-α, e defensinas, aínda que a súa función na apoptose pode ser separada desta función.

MacrófagosEditar

O consenso xeral na literatura é que o TGF-β estimula os monocitos en repouso e inhibe os macrófagos activados. Cos monocitos, o TGF-β funciona como quimioatractor e como regulador á alza de respostas inflamatorias.[52] Porén, o TGF-β regula á baixa a produción de citocinas inflamatorias en monocitos e macrófagos, probablemente pola inhibición antes mencionada de NF-κB.[53] Esta contradición pode deberse a que o efecto de TGF-β é moi dependente do contexto.[54]

O TGF-β crese que desempeña un papel na activación alternativa dos macrófagos observada en ratos, e estes macrófagos manteñen un fenotipo antiinflamatorio. Este fenotipo pérdese nos ratos obesos, os cales non só teñen máis macrófagos que os ratos delgados senón tamén máis macrófagos activados clasicamente que liberan TNF-α e outras citocinas proinflamatorias que contribúen a manter un medio cronicamente proinflamatorio.[55]

Ciclo celularEditar

O TGF-β xoga un papel crucial na regulación do ciclo celular ao bloquear o avance desde a fase G1 do ciclo. O TGF-β causa a síntese das proteinas p15 e p21, que bloquean o complexo ciclina:CDK responsable da fosforilación da proteína do retinoblastoma (Rb). Así, o TGF-β bloquea o avance a través da fase G1 do ciclo celular.[56] Ao facelo, o TGF-β suprime a expresión de c-myc, un xene que esá implicado na progresión do ciclo celular en G1.[56]

Importancia clínicaEditar

CancroEditar

En células normais, o TGF-β, ao actuar sobre a súa vía de sinalización, detén o ciclo celular na fase G1 para parar a proliferación, inducir a diferenciación, ou promover a apoptose. En moitas células cancerosas parte da vía de sinalización de TGF-β está mutada, e o TGF-β xa non controla a célula, polo que estas células cancerosas proliferan. As células estromáticas que as rodean (fibroblastos) tamén proliferan. Ambas as células incrementan a súa produción de TGF-β. Este TGF-β actúa sobre as células estromáticas dos arredores, células inmunes, endoteliais e do músculo liso. Causa a inmunosupresión e a anxioxénese, o que fai que o cancro sexa máis invasivo.[57] O TGF-β tamén converte as células T efectoras, que noirmalmente atacan o cancro cunha reacción inflamatoria (inmune), en células T reguladoras (supresoras), que paran a reacción inflamatoria.

Enfermidades cardíacasEditar

Un estudo animal suxire que o colesterol suprime a resposta de células cardiovasculares ao TGF-β e as súas cualidades protectoras, permitindo así o desenvolvemento da aterosclerose e enfermidades cardíacas, mentres que as estatinas, que son fármacos que rebaixan os niveis de colesterol, poden potenciar a resposta de células cardiovasculares ás accións protectoras do TGF-β.[58]

O TGF-β está implicado na rexeneración do corazón do peixe cebra.

Síndrome de MarfanEditar

A sinalización de TGF-β tamén xoga probablemente un papel principal na patoxénese da síndrome de Marfan,[59] unha doenza caracterizada pola altura desproporcionada, aracnodactilia, ectopia lentis e complicacións cardíacas como o prolapso da válvula mitral e o agrandamento da válvula aórtica, o que incrementa a probabilidade de disección aórtica. Aínda que o que subxace no defecto da síndrome de Marfan é a insuficiencia na síntese da glicoproteína fibrilina I, que normalmente é un importante compoñente das fibras elásticas, demostrouse que en ratos afectados o fenotipo da síndrome de Marfan pode aliviarse pola adición de antagonistas do TGF-β.[60] Isto suxire que aínda que os síntomas da síndrome de Marfan poden parecer consistentes co trastorno do tecido conectivo, o mecanismo está máis probablemente relacionado coa redución do secuestro de TGF-β pola fibrilina.[61]

Síndrome de Loeys–DietzEditar

A sinalización do TGF-β está tamén alterado na síndrome de Loeys–Dietz, que está causado polas mutacións no receptor de TGF-β.

Obesidade e diabetesEditar

A vía de sinalización de TGF-β/SMAD3 é importante na regulación da glicosa e a homeostase de enerxía e podería xogar un papel na nefropatía diabética.

Como se indicou antes na sección sobre os macrófagos, a perda da sinalización de TGF-β na obesidade é un contribuidor ao medio inflamatorio xerado nos casos de obesidade.[55]

As células T reguladoras (iTreg), estimuladas polo TGF-β en presenza de IL-2, suprime o desenvolvemento de encefalite autoinmune experimental (EAE), un modelo animal de esclerose múltiple, por medio dun Foxp3 e a resposta mediada pola IL-10. Isto suxire un posible papel do TGF-β e das iTreg na regulación e tratamento da esclerose múltiple.[62]

Observouse un decrecemento dos niveis de TGF-β en pacientes diagnosticados de esclerose múltiple.[63] O seu papel na esclerose múltiple pode explicarse debido ao papel do TGF-β na regulación da apoptose de células Th17.[63] Cando diminúen os niveis de TGF-β, xa non poden inducir a apoptose das células Th17.[63] As células Th17 segregan TNF-α, que induce a desmielinación da vía oliodendroglial do receptor de TNF 1.[64] A diminución dos niveis de TGF-β dan lugar a un incremento de células Th17 e incrementan os niveis de TNFα.[63] Como resultado, ocorre a desmielenización das neuronas.[63] O TGF-β tamén induce o crecemento dos oligodendrocitos (células produtoras da vaíña de mielina).[63] Por tanto, o decrecemento dos niveis de TGF-β durante a esclerose múltiple pode tamén impedir a remielinación das neuronas.[63]

OutrasEditar

Atópanse maiores concentracións de TGF-β no sangue e líquido cefalorraquídeo de pacientes de enfermidade de Alzheimer en comparación cos suxietos de conrol,[65] o que suxire un posible papel na fervenza neurodexenerativa que leva ao desenvolvemento dos síntomas e patoloxía da enfermidade de Alzheimer.

En estudos de pacientes de queratocono observouse unha sobreactivación do TGF-β, cun incremento do TGF-β2.[66][67]

Hai probas substanciais en estudos en animais e nalgúns estudos humanos de que o TGF-β do leite materno pode ser un factor inmunorregulador clave no desenvolvemento da resposta inmunitaria dos nenos pequenos, moderando o risco de enfermidade atópica ou autoinmunidade.[68]

NotasEditar

  1. 1,0 1,1 Massagué, Joan. "TGFβ signalling in context". Nature Reviews Molecular Cell Biology 13 (10): 616–630. PMC 4027049. PMID 22992590. doi:10.1038/nrm3434. 
  2. Dijke, Peterten; Nakao, Atsuhito; Afrakhte, Mozhgan; Morn, Anita; Nakayama, Takuya; Christian, Jan L.; Heuchel, Rainer; Itoh, Susumu; Kawabata, Masahiro; Heldin, Nils-Erik; Heldin, Carl-Henrik (9 October 1997). "Identification of Smad7, a TGFbold beta-inducible antagonist of TGF-bold beta signalling". Nature 389 (6651): 631–635. doi:10.1038/39369. 
  3. "AfCS signaling gateway - data center - ligand description". Arquivado dende o orixinal o 24 de setembro de 2015. Consultado o 26 de marzo de 2016. 
  4. 4,0 4,1 Letterio, John J.; Roberts, Anita B. (April 1998). "REGULATION OF IMMUNE RESPONSES BY TGF-β*". Annual Review of Immunology 16 (1): 137–161. doi:10.1146/annurev.immunol.16.1.137. 
  5. Massagué, Joan; Xi, Qiaoran (4 July 2012). "TGF-β control of stem cell differentiation genes". FEBS Letters 586 (14): 1953–1958. doi:10.1016/j.febslet.2012.03.023. 
  6. Li, Ming O.; Flavell, Richard A. (August 2008). "TGF-β: A Master of All T Cell Trades". Cell 134 (3): 392–404. doi:10.1016/j.cell.2008.07.025. 
  7. Massagué, Joan; Blain, Stacy W; Lo, Roger S (October 2000). "TGFβ Signaling in Growth Control, Cancer, and Heritable Disorders". Cell 103 (2): 295–309. doi:10.1016/S0092-8674(00)00121-5. 
  8. Khalil N (1999). "TGF-beta: from latent to active". Microbes Infect 1 (15): 1255–63. PMID 10611753. doi:10.1016/S1286-4579(99)00259-2. 
  9. Herpin A, Lelong C, Favrel P (2004). "Transforming growth factor-beta-related proteins: an ancestral and widespread superfamily of cytokines in metazoans". Dev Comp Immunol 28 (5): 461–85. PMID 15062644. doi:10.1016/j.dci.2003.09.007. 
  10. Daopin S, Piez K, Ogawa Y, Davies D (1992). "Crystal structure of transforming growth factor-beta 2: an unusual fold for the superfamily". Science 257 (5068): 369–73. PMID 1631557. doi:10.1126/science.1631557. 
  11. Derynck R, Jarrett JA, Chen EY, et al. (1985). "Human transforming growth factor-beta complementary DNA sequence and expression in normal and transformed cells". Nature 316 (6030): 701–5. PMID 3861940. doi:10.1038/316701a0. 
  12. Rifkin DB (March 2005). "Latent transforming growth factor-beta (TGF-beta) binding proteins: orchestrators of TGF-beta availability". J. Biol. Chem. 280 (9): 7409–12. PMID 15611103. doi:10.1074/jbc.R400029200. 
  13. Dubois CM, Laprise MH, Blanchette F, Gentry LE, Leduc R (May 1995). "Processing of transforming growth factor beta 1 precursor by human furin convertase". J. Biol. Chem. 270 (18): 10618–24. PMID 7737999. doi:10.1074/jbc.270.18.10618. 
  14. 14,0 14,1 14,2 14,3 14,4 14,5 Annes JP, Munger JS, Rifkin DB (January 2003). "Making sense of latent TGFbeta activation". J. Cell. Sci. 116 (Pt 2): 217–24. PMID 12482908. doi:10.1242/jcs.00229. 
  15. Saharinen J, Hyytiäinen M, Taipale J, Keski-Oja J (June 1999). "Latent transforming growth factor-beta binding proteins (LTBPs)--structural extracellular matrix proteins for targeting TGF-beta action". Cytokine Growth Factor Rev. 10 (2): 99–117. PMID 10743502. doi:10.1016/S1359-6101(99)00010-6. 
  16. Sterner-Kock A, Thorey IS, Koli K, et al. (September 2002). "Disruption of the gene encoding the latent transforming growth factor-beta binding protein 4 (LTBP-4) causes abnormal lung development, cardiomyopathy, and colorectal cancer". Genes Dev. 16 (17): 2264–73. PMC 186672. PMID 12208849. doi:10.1101/gad.229102. 
  17. Saharinen J, Keski-Oja J (August 2000). "Specific sequence motif of 8-Cys repeats of TGF-beta binding proteins, LTBPs, creates a hydrophobic interaction surface for binding of small latent TGF-beta". Mol. Biol. Cell 11 (8): 2691–704. PMC 14949. PMID 10930463. doi:10.1091/mbc.11.8.2691. 
  18. ten Dijke P, Hill CS (May 2004). "New insights into TGF-beta-Smad signalling". Trends Biochem. Sci. 29 (5): 265–73. PMID 15130563. doi:10.1016/j.tibs.2004.03.008. 
  19. 19,0 19,1 Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA (1993). "Tumor cell interactions with the extracellular matrix during invasion and metastasis". Annu. Rev. Cell Biol. 9: 541–73. PMID 8280471. doi:10.1146/annurev.cb.09.110193.002545. 
  20. 20,0 20,1 Barcellos-Hoff MH, Dix TA (September 1996). "Redox-mediated activation of latent transforming growth factor-beta 1". Mol. Endocrinol. 10 (9): 1077–83. PMID 8885242. doi:10.1210/mend.10.9.8885242. 
  21. 21,0 21,1 21,2 Wipff PJ, Hinz B (September 2008). "Integrins and the activation of latent transforming growth factor beta1 — an intimate relationship". Eur. J. Cell Biol. 87 (8-9): 601–15. PMID 18342983. doi:10.1016/j.ejcb.2008.01.012. 
  22. 22,0 22,1 22,2 Yu Q, Stamenkovic I (January 2000). "Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis". Genes Dev. 14 (2): 163–76. PMC 316345. PMID 10652271. 
  23. 23,0 23,1 Taipale J, Miyazono K, Heldin CH, Keski-Oja J (January 1994). "Latent transforming growth factor-beta 1 associates to fibroblast extracellular matrix via latent TGF-beta binding protein". J. Cell Biol. 124 (1-2): 171–81. PMC 2119892. PMID 8294500. doi:10.1083/jcb.124.1.171. 
  24. Lyons RM, Keski-Oja J, Moses HL (May 1988). "Proteolytic activation of latent transforming growth factor-beta from fibroblast-conditioned medium". J. Cell Biol. 106 (5): 1659–65. PMC 2115066. PMID 2967299. doi:10.1083/jcb.106.5.1659. 
  25. Booth WJ, Berndt MC (July 1987). "Thrombospondin in clinical disease states". Semin. Thromb. Hemost. 13 (3): 298–306. PMID 3317840. doi:10.1055/s-2007-1003505. 
  26. Raugi GJ, Olerud JE, Gown AM (December 1987). "Thrombospondin in early human wound tissue". J. Invest. Dermatol. 89 (6): 551–4. PMID 3680981. doi:10.1111/1523-1747.ep12461198. 
  27. Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE (August 1993). "Thrombospondin causes activation of latent transforming growth factor-beta secreted by endothelial cells by a novel mechanism". J. Cell Biol. 122 (4): 923–32. PMC 2119591. PMID 8349738. doi:10.1083/jcb.122.4.923. 
  28. Murphy-Ullrich JE, Poczatek M (2000). "Activation of latent TGF-beta by thrombospondin-1: mechanisms and physiology". Cytokine Growth Factor Rev. 11 (1-2): 59–69. PMID 10708953. doi:10.1016/S1359-6101(99)00029-5. 
  29. Huang XZ, Wu JF, Cass D, et al. (May 1996). "Inactivation of the integrin beta 6 subunit gene reveals a role of epithelial integrins in regulating inflammation in the lung and skin". J. Cell Biol. 133 (4): 921–8. PMC 2120829. PMID 8666675. doi:10.1083/jcb.133.4.921. 
  30. Bader BL, Rayburn H, Crowley D, Hynes RO (November 1998). "Extensive vasculogenesis, angiogenesis, and organogenesis precede lethality in mice lacking all alpha v integrins". Cell 95 (4): 507–19. PMID 9827803. doi:10.1016/S0092-8674(00)81618-9. 
  31. Shull MM, Ormsby I, Kier AB, et al. (October 1992). "Targeted disruption of the mouse transforming growth factor-beta 1 gene results in multifocal inflammatory disease". Nature 359 (6397): 693–9. PMID 1436033. doi:10.1038/359693a0. 
  32. Munger JS, Harpel JG, Giancotti FG, Rifkin DB (September 1998). "Interactions between growth factors and integrins: latent forms of transforming growth factor-beta are ligands for the integrin alphavbeta1". Mol. Biol. Cell 9 (9): 2627–38. PMC 25536. PMID 9725916. doi:10.1091/mbc.9.9.2627. 
  33. Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, et al. (February 1999). "The integrin alpha v beta 6 binds and activates latent TGF beta 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis". Cell 96 (3): 319–28. PMID 10025398. doi:10.1016/S0092-8674(00)80545-0. 
  34. Kulkarni AB, Huh CG, Becker D, et al. (January 1993). "Transforming growth factor β 1 null mutation in mice causes excessive inflammatory response and early death". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (2): 770–4. PMC 45747. PMID 8421714. doi:10.1073/pnas.90.2.770. 
  35. Taylor AW (January 2009). "Review of the activation of TGF-beta in immunity". J. Leukoc. Biol. 85 (1): 29–33. PMC 3188956. PMID 18818372. doi:10.1189/jlb.0708415. 
  36. Mu D, Cambier S, Fjellbirkeland L, et al. (April 2002). "The integrin alpha(v)beta8 mediates epithelial homeostasis through MT1-MMP-dependent activation of TGF-beta1". J. Cell Biol. 157 (3): 493–507. PMC 2173277. PMID 11970960. doi:10.1083/jcb.200109100. 
  37. Derynck, Rik; Zhang, Ying; Feng, Xin-Hua (1998-12-11). "Transcriptional Activators of TGF-β Responses: Smads". Cell (en English) 95 (6): 737–740. ISSN 0092-8674. doi:10.1016/S0092-8674(00)81696-7. 
  38. Derynck, Rik; Zhang, Ying E. "Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-β family signalling". Nature 425 (6958): 577–584. doi:10.1038/nature02006. 
  39. Letterio, John J. (2005-01-01). "TGF-β signaling in T cells: roles in lymphoid and epithelial neoplasia". Oncogene (en inglés) 24 (37): 5701–5712. ISSN 0950-9232. doi:10.1038/sj.onc.1208922. 
  40. Kulkarni, A. B.; Huh, C. G.; Becker, D.; Geiser, A.; Lyght, M.; Flanders, K. C.; Roberts, A. B.; Sporn, M. B.; Ward, J. M. (1993). "Transforming growth factor beta 1 null mutation in mice causes excessive inflammatory response and early death.". Proceedings of the National Academy of Sciences (en inglés) 90 (2): 770–774. ISSN 0027-8424. PMID 8421714. doi:10.1073/pnas.90.2.770. 
  41. Yang, Xiaolu; Khosravi-Far, Roya; Chang, Howard Y.; Baltimore, David (1997-06-27). "Daxx, a Novel Fas-Binding Protein That Activates JNK and Apoptosis". Cell (en English) 89 (7): 1067–1076. ISSN 0092-8674. PMID 9215629. doi:10.1016/S0092-8674(00)80294-9. 
  42. Perlman, Riki; Schiemann, William P.; Brooks, Mary W.; Lodish, Harvey F.; Weinberg, Robert A. "TGF-β-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation". Nature Cell Biology 3 (8): 708–714. doi:10.1038/35087019. 
  43. Hofmann, Thomas G.; Stollberg, Nicole; Schmitz, M. Lienhard; Will, Hans (2003-12-01). "HIPK2 regulates transforming growth factor-beta-induced c-Jun NH(2)-terminal kinase activation and apoptosis in human hepatoma cells". Cancer Research 63 (23): 8271–8277. ISSN 0008-5472. PMID 14678985. 
  44. 44,0 44,1 Eisenstein, Eli M.; Williams, Calvin B. (2009-05-01). "The Treg/Th17 Cell Balance: A New Paradigm for Autoimmunity". Pediatric Research (en inglés) 65 (5 Part 2): 26R–31R. ISSN 0031-3998. doi:10.1203/PDR.0b013e31819e76c7. 
  45. Morishima, Noriko; Mizoguchi, Izuru; Takeda, Kiyoshi; Mizuguchi, Junichiro; Yoshimoto, Takayuki (2009-08-14). "TGF-β is necessary for induction of IL-23R and Th17 differentiation by IL-6 and IL-23". Biochemical and Biophysical Research Communications 386 (1): 105–110. doi:10.1016/j.bbrc.2009.05.140. 
  46. 46,0 46,1 Li, Ming O.; Flavell, Richard A. (2008-08-08). "TGF-β: A Master of All T Cell Trades". Cell (en English) 134 (3): 392–404. ISSN 0092-8674. PMC 3677783. PMID 18692464. doi:10.1016/j.cell.2008.07.025. 
  47. O'Connor, William; Zenewicz, Lauren A; Flavell, Richard A. "The dual nature of TH17 cells: shifting the focus to function". Nature Immunology 11 (6): 471–476. doi:10.1038/ni.1882. 
  48. 48,0 48,1 Li, Ming O.; Wan, Yisong Y.; Sanjabi, Shomyseh; Robertson, Anna-Karin L.; Flavell, Richard A. (2006-01-01). "TRANSFORMING GROWTH FACTOR-β REGULATION OF IMMUNE RESPONSES". Annual Review of Immunology 24 (1): 99–146. PMID 16551245. doi:10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737. 
  49. Roes, Jürgen; Choi, B. Ken; Cazac, Balthazar B. (2003-06-10). "Redirection of B cell responsiveness by transforming growth factor β receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences (en inglés) 100 (12): 7241–7246. ISSN 0027-8424. PMC 165860. PMID 12773615. doi:10.1073/pnas.0731875100. 
  50. Patil, Supriya; Wildey, Gary M.; Brown, Thomas L.; Choy, Lisa; Derynck, Rik; Howe, Philip H. (2000-12-08). "Smad7 Is Induced by CD40 and Protects WEHI 231 B-lymphocytes from Transforming Growth Factor-β-induced Growth Inhibition and Apoptosis". Journal of Biological Chemistry (en inglés) 275 (49): 38363–38370. ISSN 0021-9258. PMID 10995749. doi:10.1074/jbc.M004861200. 
  51. Arsura, Marcello; Wu, Min; Sonenshein, Gail E. (1996-07-01). "TGFβ1 Inhibits NF-κB/Rel Activity Inducing Apoptosis of B Cells: Transcriptional Activation of IκBα". Immunity (en English) 5 (1): 31–40. ISSN 1074-7613. PMID 8758892. doi:10.1016/S1074-7613(00)80307-6. 
  52. Kubiczkova, Lenka; Sedlarikova, Lenka; Hajek, Roman; Sevcikova, Sabina (2012-09-03). "TGF-β – an excellent servant but a bad master". Journal of Translational Medicine (en inglés) 10 (1). PMC 3494542. PMID 22943793. doi:10.1186/1479-5876-10-183. 
  53. Smythies, Lesley E.; Sellers, Marty; Clements, Ronald H.; Mosteller-Barnum, Meg; Meng, Gang; Benjamin, William H.; Orenstein, Jan M.; Smith, Phillip D. (2005-01-03). "Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity". Journal of Clinical Investigation (en inglés) 115 (1): 66–75. doi:10.1172/jci200519229. 
  54. Wahl, Sharon M. "Transforming growth factor-β: innately bipolar". Current Opinion in Immunology 19 (1): 55–62. doi:10.1016/j.coi.2006.11.008. 
  55. 55,0 55,1 Wu, Davina; Molofsky, Ari B.; Liang, Hong-Erh; Ricardo-Gonzalez, Roberto R.; Jouihan, Hani A.; Bando, Jennifer K.; Chawla, Ajay; Locksley, Richard M. (2011-04-08). "Eosinophils Sustain Adipose Alternatively Activated Macrophages Associated with Glucose Homeostasis". Science (en inglés) 332 (6026): 243–247. ISSN 0036-8075. PMC 3144160. PMID 21436399. doi:10.1126/science.1201475. 
  56. 56,0 56,1 Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). "The hallmarks of cancer". Cell 100 (1): 57–70. PMID 10647931. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. 
  57. Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF (May 2000). "Role of transforming growth factor beta in human disease". N. Engl. J. Med. 342 (18): 1350–8. PMID 10793168. doi:10.1056/NEJM200005043421807. 
  58. "Understanding Heart Disease: Research Explains Link Between Cholesterol and Heart Disease". Arquivado dende o orixinal o 12 de novembro de 2007. Consultado o 26 de marzo de 2016. 
  59. Entrez Gene (2007). "TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II" (Entrez gene entry). Consultado o January 11, 2007. 
  60. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, et al. (April 2006). "Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome". Science 312 (5770): 117–21. PMC 1482474. PMID 16601194. doi:10.1126/science.1124287. 
  61. Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, et al. (October 2006). "The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders". J. Med. Genet. 43 (10): 769–87. PMC 2563177. PMID 16571647. doi:10.1136/jmg.2005.039669. 
  62. Selvaraj RK, Geiger T (March 2008). "Mitigation of experimental allergic encephalomyelitis by TGF-beta induced Foxp3+ regulatory T lymphocytes through the induction of anergy and infectious tolerance". Journal of immunology 180 (5): 2830–2838. PMID 18292504. doi:10.4049/jimmunol.180.5.2830. 
  63. 63,0 63,1 63,2 63,3 63,4 63,5 63,6 Dobolyi A, Vincze C, Pál G, Lovas G (July 2012). "The neuroprotective functions of transforming growth factor Beta proteins". Int J Mol Sci. 13 (7): 8219–58. PMC 3430231. PMID 22942700. doi:10.3390/ijms13078219. 
  64. Nakahara J, Maeda M, Aiso S, Suzuki N (February 2012). "Current concepts in multiple sclerosis: autoimmunity versus oligodendrogliopathy.". Clinical reviews in allergy & immunology 42 (1): 26–34. PMID 22189514. doi:10.1007/s12016-011-8287-6. 
  65. Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (November 2010). "A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease". Biol. Psychiatry 68 (10): 930–41. PMID 20692646. doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. 
  66. Maier P, Broszinski A, Heizmann U, Böhringer D, Reinhardau T (2007). "Active transforming growth factor-beta2 is increased in the aqueous humor of keratoconus patients". Molecular Vision 13: 1198–202. PMID 17679942. 
  67. Engler C, Chakravarti S, Doyle J, Eberhart CG, Meng H, Stark WJ, Kelliher C, Jun AS (May 2011). "Transforming growth factor-β signaling pathway activation in Keratoconus". American Journal of Ophthalmology 151 (5): 752–759.e2. PMC 3079764. PMID 21310385. doi:10.1016/j.ajo.2010.11.008. 
  68. Oddy, Wendy H.; Rosales, Francisco (2010-02-01). "A systematic review of the importance of milk TGF-β on immunological outcomes in the infant and young child". Pediatric Allergy and Immunology (en inglés) 21 (1-Part-I): 47–59. ISSN 1399-3038. doi:10.1111/j.1399-3038.2009.00913.x. 

Véxase taménEditar