Wikipedia

Hsp70

As proteínas de choque térmico de 70 quilodaltons ou proteínas de shock térmico de 70 quilodaltons (Hsp70s, do inglés Heat Shock Protein 70) son unha familia de proteínas de choque térmico conservadas e expresadas ubicuamente. Existen proteínas con estruturas similares ás destas en practicamente todos os organismos vivos. As Hsp70s son unha parte importante da maquinaria utilizada pola célula para o pregamento de proteínas, e axudan a protexer as células do estrés.[2][3]

Hsp70
Estrutura do fragmento ATPase dunha proteína cognada de choque térmico de 70K.[1]
Identificadores
SímboloHSP70
PfamPF00012
Pfam clanCL0108
InterProIPR013126
PROSITEPDOC00269
SCOPe3hsc / SUPFAM

Descubrimento editar

A expresión dos membros da familia Hsp70 é fortemente regulada á alza polo estrés por calor e substancias tóxicas, especialmente metais pesados como o arsénico, cadmio, cobre, mercurio etc. A Hsp70 descubriuna FM Ritossa na década de 1960 cando un traballador de laboratorio aumentou accidentalmente a temperatura de incubación de moscas da froita Drosophila. Cando examinou os cromosomas da mosca, Ritossa encontrou un "patrón de puffs" (expansións) que indicaba que estaba tendo lugar unha elevada transcrición do xene dunha proteína descoñecida.[4][5] Este patrón foi máis tarde descrito como "Resposta ao choque térmico" ("Heat Shock Response") e as proteínas como "Proteínas de choque térmico" ("Heat Shock Proteins", Hsp).

Estrutura editar

As proteínas Hsp70 teñen tres dominios funcionais principais:

  • Dominio ATPase N-terminal. Únese ao ATP ao cal hidroliza a ADP. Esta reacción produce cambios conformacionais nos outros dous dominios.
  • Dominio de unión ao substrato. Contén unha fenda con afinidade por residuos de aminoácidos neutros hidrofóbicos. A fenda é longa dabondo para poder interaccionar con péptidos de ata sete residuos de aminoácidos.
  • Dominio C-terminal. Rico en estruturas en hélice alfa, actúa como unha "tapa" para o dominio de unión ao substrato. Cando unha proteína Hsp70 está unida ao ATP, esta tapa está aberta e os péptidos únense e libéranse relativamente rápido. Cando a Hsp70 está unido ao ADP, a tapa está pechada, e os péptidos están estreitamente unidos ao dominio de unión ao substrato.

Función e regulación editar

Cando non está interaccionando cun substrato péptido, a Hsp70 está xeralmente nun estado unido ao ATP. A Hsp70 caracterízase por ter unha feble actividade intrínseca de ATPase, xa que a hidrólise espontánea non ocorre ata pasados moitos minutos. A medida que as proteínas que se están sintetizando emerxen do ribosoma, o dominio de unión ao substrato da Hsp70 recoñece as secuencias de residuos de aminoácidos hidrófobos de ditas proteínas, e interacciona con eles. Esta interacción espontánea é irreversible, e no estado unido ao ATP a Hsp70 pode de forma relativamente libre unirse aos péptidos e liberalos. Porén, a presenza dun péptido no dominio de unión estimula a actividade de ATPase da Hsp70, incrementando a súa velocidade normal de hidrólise do ATP. Cando se hidroliza o ATP a ADP o peto de unión da Hsp70 para o péptido péchase, unindo moi estreitamente a cadea do péptido atrapada. Unha maior aceleración da hidrólise do ATP conséguese coa intervención das chamadas cochaperonas de dominio J, que son principalmente a Hsp40 en eucariotas, e a DnaJ en procariotas. Estas cochaperonas fan incrementar drasticamente a actividade de ATPase da Hsp70 en presenza de péptidos interaccionantes.

Ao unirse fortemente ás secuencias de péptidos parcialmente sintetizados (proteínas incompletas), a Hsp70 impide que estes se agreguen e se fagan non funcionais. Unha vez que se sintetiza a proteína completa, un factor de intercambio de nucleótidos (dos cales foron identificados o BAG-1 e o HspBP1) estimula a liberación de ADP e a unión de novo ATP, abrindo o peto de unión de péptidos. A proteína é despois liberada para que se pregue por si mesma, ou para que sexa transferida a outras chaperonas para un ulterior procesamento. A HOP (do inglés Hsp70/Hsp90 Organizing Protein, Proteína que Organiza a Hsp70) pode unirse á Hsp70 e á Hsp90 ao mesmo tempo, e media a transferencia de péptidos desde a Hsp70 á Hsp90.[6]

A Hsp70 tamén axuda no transporte transmembrana de proteínas, ao estabilizalas nun estado parcialmente pregado.

As proteínas Hsp70 poden actuar protexendo as células dos estreses oxidativos e térmicos. Estes estreses actúan normalmente danando as proteínas, facendo que se produza un pregamento parcial e unha posible agregación. Ao unirse temporalmente a residuos hidrofóbicos expostos polo estrés, a Hsp70 impide que estas proteínas parcialmente desnatruralizadas se agreguen, e permítelles volver a pregarse. Un nivel baixo de ATP é característico do choque térmico e o mantemento da unión considérase que suprime a agregación, e a recuperación dun choque térmico implica a unión ao substrato e a reciclaxe dos nucleótidos. Nun organismo termófilo anaerobio como a bacteria Thermotoga maritima, a Hsp70 mostra unha unión sensible ao estado redox para modelar péptidos, o que suxire que hai un segundo modo de regulación da unión baseado no estrés oxidativo.

A Hsp70 parece que pode participar na eliminación de proteínas defectuosas ou danadas. A interacción con CHIP (Carboxyl-terminus of Hsp70 Interacting Protein), que é unha ubiquitina ligase E3, permite que a Hsp70 envíe proteínas ás vías de ubiquitinación e proteólise no proteasoma.[7]

Finalmente, ademais de mellorar a integridade global da proteína, a Hsp 70 inhibe directamente a apoptose.[8] Unha marca distintiva da apoptose é a liberación de citocromo c, o cal despois recruta a Apaf-1 e dATP/ATP nun complexo apoptosoma. Este complexo despois cliva a procaspase-9, activanado a caspase-9 e inducindo finalmente a apoptose por medio da activación da caspase-3. A Hsp 70 inhibe este proceso ao bloquear o recrutamento da procaspase-9 ao complexo apoptosoma Apaf-1/dATP/citocromo c. Este non se une directamente ao sitio de unión da procaspase-9, senón que probablemente induce un cambio conformacional que fai que a unión da procaspase-9 sexa menos favorable. A Hsp70 interacciona coa proteína sensora de estrés do retículo endoplasmático IRE1alfa, protexendo así ás células da apoptose inducida por estrés no retículo endoplasmático. Esta interacción prolonga o splicing do ARNm de XBP-1 inducindo dese xeito a regulación á alza transcricional de dianas do XBP-1 empalmado como EDEM1, ERdj4 e P58IPK, rescatando as células do proceso de apoptose.[9] Outros estudos indican que a Hsp70 pode xogar un papel antiapoptótico noutros pasos, pero non está implicada na apoptose mediada polo ligando de Fas (aínda que Hsp27 si o está). Por tanto, a Hsp70 non só salva importantes compoñentes da célula (as proteínas) senón que tamén salva directamente a célula no seu conxunto. Considerando que as proteínas de resposta ao estrés (como Hsp70) evolucionaron antes que a maquinaria apoptótica, o papel directo da Hsp70 na inhibición da apoptose proporciona unha imaxe evolutiva interesante de como a maquinaria (apoptótica) máis recente se acomodou á maquinaria previa (das Hsps), aliñando así a mellora da integridade das proteínas dunha célula coa mellora nas posibilidades de supervivencia dunha determinada célula.

Cancro editar

A Hsp 70 sobreexprésase no melanoma maligno[10] e está subexpresada no cancro de células renais.[11][12]

Expresión na pel editar

Tanto a Hsp70 coma a Hsp47 exprésanse na derme e a epiderme despois dunha irradiación con láser, e os cambios espaciais e temporais nos patróns de expresión da Hsp definen a zona de danos térmicos inducidos polo láser e o proceso de curación dos tecidos. A Hsp70 pode definir bioquimicamente a zona de danos térmicos na cal as células son alcanzadas para a súa destrución, e a Hsp47 pode ilustrar o proceso de recuperación dos danos inducidos termicamente.[13]

Membros da familia editar

Os procariotas expresan tres proteínas Hsp70: DnaK, HscA (Hsc66), e HscC (Hsc62).[14]

Os organismos eucariotas expresan varias proteínas Hsp70 lixeiramente diferentes. Todas comparten a estrutura de dominios común, pero cada unha ten un patrón único de expresión ou de localización subcelular. Estas son, entre outras:

Velaquí unha lista de xenes de Hsp70 humanos e as súas proteínas correspondentes:[2]

xene proteína sinónimos localización
subcelular
HSPA1A Hsp70 HSP70-1, Hsp72 Nuc/Cito
HSPA1B Hsp70 HSP70-2 Nuc/Cito
HSPA1L Hsp70 ?
HSPA2 Hsp70-2 ?
HSPA4 Hsp70-4 ?
HSPA4L Hsp70-4L ?
HSPA5 Hsp70-5 BiP/Grp78 RE
HSPA6 Hsp70-6 ?
HSPA7 Hsp70-7 ?
HSPA8 Hsp70-8 Hsc70 Nuc/Cito
HSPA9 Hsp70-9 Grp75/mtHsp70 Mito
HSPA12A Hsp70-12a ?
HSPA14 Hsp70-14 ?

Notas editar

  1. ↑ Flaherty KM, DeLuca-Flaherty C, McKay DB (August 1990). "Three-dimensional structure of the ATPase fragment of a 70K heat-shock cognate protein". Nature 346 (6285): 623–8. PMID 2143562. doi:10.1038/346623a0. 
  2. ↑ 2,0 2,1 Tavaria M, Gabriele T, Kola I, Anderson RL (April 1996). "A hitchhiker's guide to the human Hsp70 family". Cell Stress Chaperones 1 (1): 23–8. PMC 313013. PMID 9222585. doi:10.1379/1466-1268(1996)001<0023:AHSGTT>2.3.CO;2. 
  3. ↑ Morano KA (October 2007). "New tricks for an old dog: the evolving world of Hsp70". Ann. N. Y. Acad. Sci. 1113: 1–14. PMID 17513460. doi:10.1196/annals.1391.018. 
  4. ↑ Ritossa F (1962). "A new puffing pattern induced by temperature shock and DNP in drosophila". Cellular and Molecular Life Sciences (CMLS) 18 (12): 571–573. doi:10.1007/BF02172188. 
  5. ↑ Ritossa F (June 1996). "Discovery of the heat shock response". Cell Stress Chaperones 1 (2): 97–8. PMC 248460. PMID 9222594. doi:10.1379/1466-1268(1996)001<0097:DOTHSR>2.3.CO;2. 
  6. ↑ Wegele H, Müller L, Buchner J (2004). "Hsp70 and Hsp90 – a relay team for protein folding". Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology 151: 1–44. ISBN 978-3-540-22096-1. PMID 14740253. doi:10.1007/s10254-003-0021-1. 
  7. ↑ Lüders J, Demand J, Höhfeld J (February 2000). "The ubiquitin-related BAG-1 provides a link between the molecular chaperones Hsc70/Hsp70 and the proteasome". J. Biol. Chem. 275 (7): 4613–7. PMID 10671488. doi:10.1074/jbc.275.7.4613. 
  8. ↑ Beere HM, Wolf BB, Cain K, Mosser DD, Mahboubi A, Kuwana T, Tailor P, Morimoto RI, Cohen GM, Green DR (August 2000). "Heat-shock protein 70 inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to the Apaf-1 apoptosome". Nat. Cell Biol. 2 (8): 469–75. PMID 10934466. doi:10.1038/35019501. 
  9. ↑ Gupta S, Deepti A, Deegan S, Lisbona F, Hetz C, Samali A (July 2010). Kelly, Jeffrey W., ed. "HSP72 Protects Cells from ER Stress-induced Apoptosis via Enhancement of IRE1α-XBP1 Signaling through a Physical Interaction". PLoS Biol. 8 (7): e1000410. PMC 2897763. PMID 20625543. doi:10.1371/journal.pbio.1000410. 
  10. ↑ Ricaniadis N, Kataki A, Agnantis N, Androulakis G, Karakousis CP (February 2001). "Long-term prognostic significance of HSP-70, c-myc and HLA-DR expression in patients with malignant melanoma". Eur J Surg Oncol 27 (1): 88–93. PMID 11237497. doi:10.1053/ejso.1999.1018. 
  11. ↑ Ramp U, Mahotka C, Heikaus S, Shibata T, Grimm MO, Willers R, Gabbert HE (October 2007). "Expression of heat shock protein 70 in renal cell carcinoma and its relation to tumor progression and prognosis". Histol. Histopathol. 22 (10): 1099–107. PMID 17616937. 
  12. ↑ "Heat shock proteins and cancer". HealthValue. Arquivado dende o orixinal o 30 de maio de 2020. Consultado o 2009-05-26. 
  13. ↑ Sajjadi AY, Mitra K, Grace M (2013). "Expression of heat shock proteins 70 and 47 in tissues following short-pulse laser irradiation: Assessment of thermal damage and healing" (PDF). Medical Engineering & Physics. doi:10.1016/j.medengphy.2013.03.011. 
  14. ↑ Yoshimune K, Yoshimura T, Nakayama T, Nishino T, Esaki N (May 2002). "Hsc62, Hsc56, and GrpE, the third Hsp70 chaperone system of Escherichia coli". Biochem. Biophys. Res. Commun. 293 (5): 1389–95. PMID 12054669. doi:10.1016/S0006-291X(02)00403-5. 

Véxase tamén editar

Outros artigos editar

Ligazóns externas editar

Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Hsp70&oldid=6384951»