Abrir o menú principal

As histona desacetilasas (ou HDAC) son un tipo de encimas implicados na eliminación dos grupos acetilo dos residuos de lisina nas histonas (proteínas asociadas co ADN na cromatina). Isto permite que o ADN se empaquete máis estreitamente arredor das histonas. Esta actividade encimática é a oposta á realizada polas histona acetiltransferases (HAT). A acetilación e desacetilación de histonas é un modo de controlar o nivel de expresión xénica. As HDAC tamén se denominan lisina desacetilases (KDAC), facendo fincapé con este nome máis na súa función que no substrato sobre o que actúan, xa que actúan tamén sobre numerosas proteínas non histonas.[2][3]

Histona desacetilase
2vqj.png
Dominio catalítico da histona desacetilase 4 humana cun inhibidor unido. 2vqj

.[1]

Identificadores
Número EC 3.5.1.98
Número CAS 9076-57-7
Bases de datos
IntEnz vista de IntEnz
BRENDA entrada de BRENDA
ExPASy vista de NiceZyme
KEGG entrada de KEGG
MetaCyc vía metabólica
PRIAM perfil
Estruturas PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Gene Ontology AmiGO / EGO
Superfamilia da histona desacetilase
Identificadores
Símbolo Hist_deacetyl
Pfam PF00850
InterPro IPR000286
SCOP 1c3s
SUPERFAMILY 1c3s

Índice

Superfamilia da HDACEditar

Xunto coas acetilpoliamina amidohidrolases e as proteínas de utilización das acetoínas, as histona desacetilases forman unha antiga superfamilia de proteínas chamada superfamilia da histona desacetilase.[4]

Clases de HDACs en eucariotas superioresEditar

As HDACs clasifícanse en catro clases dependendo da homoloxía de secuencia cos encimas de lévedos orixinais e a organización de dominios, que son:[5]

Clase Membros Sitios catalíticos Localización subcelular Distribución nos tecidos Substratos Moléculas ás que se une Fenotipo knockout
I HDAC1 1 Núcleo Moi estendida receptor de andróxenos, SHP, p53, MyoD, E2F1, STAT3 embrionario letal, acetilación de histonas incrementada, aumento de p21 e p27
HDAC2 1 Núcleo Moi estendida Receptor de glicocorticoides, YY1, BCL6, STAT3 Defecto cardíaco
HDAC3 1 Núcleo Moi estendida SHP, YY1, GATA1, RELA, STAT3, MEF2D
HDAC8 1 Núcleo/citoplasma Moi estendida? EST1B
IIA HDAC4 1 Núcleo/citoplasma corazón, músculo esquelético, cerebro GCMA, GATA1, HP1 RFXANK Defectos na diferenciación de condrocitos
HDAC5 1 Núcleo/citoplasma corazón, músculo esquelético, cerebro GCMA, SMAD7, HP1 REA, receptor de estróxenos Defectos cardíacos
HDAC7 1 Núcleo/citoplasma / mitocondrias corazón, músculo esquelético, páncreas, placenta PLAG1, PLAG2 HIF1A, BCL6, receptor de endotelina, ACTN1, ACTN4, receptro de andróxenos, Tip60 Mantemento da integridade vascular, incremento de MMP10
HDAC9 1 Núcleo/citoplasma cerebro, músculo esquelético FOXP3 Defecto cardíaco
IIB HDAC6 2 Principalmente citoplasmática corazón, fígado, ril, placenta α-Tubulina, HSP90, SHP, SMAD7 RUNX2
HDAC10 1 Principalmente citoplasmática fígado, bazo, riles
III sirtuínas en mamíferos (SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6, SIRT7)
Sir2 en lévedos S. cerevisiae
IV HDAC11 2 Núcleo/citoplasma cerebro, corazón, músculo esquelético, riles

SubtiposEditar

As HDACs divídense nos catro grupos indicados na táboa anterior segundo a súa función e a similitude da súas secuencia de ADN. Os dous primeiros grupos son considerados HDACs "clásicas", cuxas actividades son inhibidas por tricostatina A (TSA), mentres que o terceiro grupo pertence a unha familia de proteínas dependentes de NAD+ que non se ven afectadas pola TSA. Encontráronse homólogos destes tres grupos en lévedos cos seguintes nomes: dependencia de potasio reducida 3 (Rpd3), que corresponde á clase I; histona desacetilase I (hda1), que corresponde á clase II; regulador de información silenciosa 2 (Sir2), da clase III.[6] O grupo de clase III considérase unha categoría atípica, xa que é dependente do NAD+, mentres que os outros grupos requiren Zn2+ como cofactor.[7][8]

Localización subcelularEditar

Dentro das HDACs de clase I, as HDACs 1, 2 e 8 localízanse principalmente no núcleo, mientres que a HDAC 3 encóntrase tanto no núcleo coma no citoplasma e asociada á membrana plasmática. As HDACs de clase II (HDACs 4, 5, 6, 7, 9 e 10) poden entrar e saír do núcleo dependendo do sinal que reciban.[9][10] HDAC 6 é un encima citoplásmico asociado a microtúbulos. A súa función é desacetilar a tubulina, a proteína Hsp90 e a cortactina, e pode formar complexos con outras proteínas, razón pola que está implicada en diversos procesos biolóxicos.[11]

FunciónEditar

Modificación de histonasEditar

As histonas adoitan estar cargadas positivamente debido aos grupos amino presentes nas cadeas laterais dos residuos de lisina e arxinina, que son frecuentes nelas. Estas cargas positivas interaccionan coas cargas negativas dos grupos fosfato do esqueleto carbonado do ADN. A acetilación, unha reacción que se produce correntemente na célula, neutraliza as cargas positivas das histonas, convertendo as aminas en amidas e reducindo así a capacidade das histonas para unirse ao ADN. Esta redución da afinidade de unión permite a expansión da cromatina e así a transcrición xenética desa rexión do ADN. As histona desacetilases eliminan os grupos acetilo, incrementando a carga positiva das histonas e, por tanto, a afinidade destas polo ADN. Este incremento da unión co ADN, condensa a estrutura do ADN, impedindo a transcrición.

As histona desacetilases interveñen nunha serie de rutas metabólicas que, de acordo coa Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), son:

A acetilación de histonas xoga un papel moi importante na regulación da expresión xénica. A cromatina hiper-acetilada estará transcricionalmente activa, e a hipo-acetilada estará silenciada. Un estudo levado a cabo en ratos atopou un conxunto de xenes de rato (7%) que estaban totalmente desregulados en ausencia de HDAC1.[12] Este estudo tamén determinou a regulación cruzada existente entre HDAC1 e HDAC2, o que suxire que HDAC1 posúe unha función adicional como coactivador transcricional. A expresión de HDAC1 viuse que está incrementada no córtex prefrontal de pacientes de esquizofrenia,[13] o que se correlacionaba negativamente coa transcrición do ARNm de GAD67.

Efectos sobre non histonasEditar

Aínda que a función predominante das HDACs é a relacionada coa regulación da transcrición por modificación de histonas e da estrutura da cromatina, comprobouse que esta non é a súa única función. A función, actividade e estabilidade de certas proteínas non histonas pode estar controlada por modificacións postraducionais. Entre estas modificacións, a máis coñecida e mellor estudada ata agora é a fosforilación de proteínas, por medio da cal se fosforilan certos residuos, pola acción de proteína quinases, ou son desfosforilados, pola acción de fosfatases. Ao contrario, a acetilación de residuos de lisina é unha modificación moito menos estudada, pero que está a adquirir gran importancia como mecanismo análogo á fosforilación, polo cal se modifican proteínas non histonas por acetilases ou desacetilases.[14] Neste contexto é onde se atpou que as HDACs interaccionan cunha serie de proteínas non histonas, algunhas das cales son factores de transcrición ou correguladores, e outras non. Pódense salientar algúns exemplos destas actividades das HDACs non relacionadas con histonas nin coa cromatina, como son:

  • A HDAC6 está asociada aos chamados agresomas (uns orgánulos). Os agregados de proteínas mal pregadas son marcados por ubiquitinación e eliminados do citoplasma, para o que son guiados pola dineína pola rede de microtúbulos ata uns orgánulos denominados agresomas. A HDAC6 únese a proteínas mal pregadas e poliubiquitinizadas, e acóplaas aos motores de dineína, permitindo o transporte físico ata chaperonas e proteasomas para a súa correspondente destrución.[15]
  • A PTEN é unha importante fosfatase implicada na sinalización da vía do fosfoinositol e da ruta AKT/PI3 quinase. A PTEN pertence a un complexo regulador que controla as rutas de fosforilación, ubiquitinización, oxidación e acetilación. A acetilación de PTEN pola histona acetiltransferase PCAF pode estimular a súa actividade. Ao contrario, a desacetilación de PTEN pola desacetilase SIRT1, e aparentemente tamén por HDAC1, pode reprimir a súa actividade.[16][17]
  • A APEX é unha proteína multifuncional que posúe tanto actividade de reparación do ADN coma actividade de regulación transcricional asociada co estrés oxidativo. A APEX é acetilada por PCAF; pero mantense establemente asociada e é desacetilada polas HDACs de clase I. O estado acetilado de APEX non parece afectar á súa actividad reparadora de ADN, pero si regula a súa función transcricional, modificando a súa capacidade de unirse ao ADN, concretamente, ao promotor PTH que precede e regula a expresión do xene da parathormona.[18][19]
  • A NF-κB é un factor de transcrición clave e unha molécula efectora implicada na resposta da célula ao estrés. Componse de dúas subunidades que conforman o heterodímero p50/p65. A subunidade p65 é controlada por acetilación por medio de PCAF e por desacetilación pola HDAC3 e HDAC6.[20]

Inhibidores de HDACsEditar

Os inhibidores de histona desacetilases (HDIs) posúen unha longa historia como fármacos utilizados en psiquiatría e neuroloxía (por exemplo o ácido valproico) por presentaren unha acción estabilizadora e anti-epiléptica. Máis recentemente, os HDIs foron empregados como mitigadores no tratamento de enfermidades neurodexenerativas.[21][22] Tamén nos últimos anos, levouse a cabo un esforzo notable no desenvolvemento de HDIs para terapias do cancro, como vorinostat, que foi aprobado recentemente para o tratamento do linfoma cutáneo de células T (CTCL). O mecanismo exacto polo que funcionan estes compostos aínda non está claro, mais parece estar relacionado con rutas de regulación epixenética.[23] Ademais, un ensaio clínico está estudando o efecto do ácido valproico sobre as partículas víricas de VIH en persoas infectadas.[24] Os HDIs están propoñéndose actualmente como quimiosensores en quimioterapia citotóxica ou en radioterapia, ou ben asociados con inhibidores da metilación do ADN, baseados na sinerxia entre ambos os compostos observada en ensaios in vitro.[25]

Os HDIs tamén teñen efectos en proteínas non histonas que están relacionadas co proceso de acetilación. Os HDIs poden alterar o grao de acetilación destas proteínas e así incrementar ou reprimir a súa actividade. Nos catro exemplos mostrados anteriormente no caso das HDACs con actividades sobre proteínas non histonas (véxase apartado de "Función"), hai que salientar un HDI denominado tricostatina A (TSA), que pode bloquear a actividade de todas elas. As HDIs demostraron poder alterar a actividade de multitude de factores de transcrición, como ACTR, cMyb, E2F1, EKLF, FEN1, GATA, HNF-4, HSP90, Ku70, NFκB, PCNA, p53, proteína do retinoblastoma, Runx, SF1, Sp3, STAT, TFIIE, TCF e YY1.[3][26]

Os inhibidores da histona desacetilase poden modular a latencia dalgúns virus (por exemplo herpesvirus), o que ten como resultado a súa reactivación.[27]

Un inhibidor da histona desacetilase é tamén o Abexinostat.

NotasEditar

  1. Bottomley, M. J.; Lo Surdo, P.; Di Giovine, P.; Cirillo, A.; Scarpelli, R.; Ferrigno, F.; Jones, P.; Neddermann, P.; De Francesco, R.; Steinkühler, C.; Gallinari, P.; Carfí, A. (2008). "Structural and Functional Analysis of the Human HDAC4 Catalytic Domain Reveals a Regulatory Structural Zinc-binding Domain". Journal of Biological Chemistry 283 (39): 26694–26704. doi:10.1074/jbc.M803514200. PMC 3258910. PMID 18614528.
  2. Choudhary C; et al. (2009). "Lysine acetylation targets protein complexes and co-regulates major cellular functions". Science 325 (5942): 834–40. ISSN 1095-9203. PMID 19608861. doi:10.1126/science.1175371. 
  3. 3,0 3,1 Yang XJ, Seto E (2007). "HATs and HDACs: from structure, function and regulation to novel strategies for therapy and prevention". Oncogene 26: 5310–5318. PMID 17694074. doi:10.1038/sj.onc.1210599. 
  4. Leipe DD, Landsman D (1997). "Histone deacetylases, acetoin utilization proteins and acetylpolyamine amidohydrolases are members of an ancient protein superfamily". Nucleic Acids Res. 25 (18): 3693–7. PMC 146955. PMID 9278492. doi:10.1093/nar/25.18.3693. 
  5. Dokmanovic M, Clarke C, Marks PA (2007). "Histone deacetylase inhibitors: overview and perspectives". Mol. Cancer Res. 5 (10): 981–9. PMID 17951399. doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-0324. 
  6. Sengupta N, Seto E (2004). "Regulation of histone deacetylase activities". J. Cell. Biochem. 93 (1): 57–67. PMID 15352162. doi:10.1002/jcb.20179. 
  7. Barneda-Zahonero B, Parra M (August 2012). "Histone deacetylases and cancer". Mol. Oncol. 6 (6): 579–89. PMID 22963873. doi:10.1016/j.molonc.2012.07.003. 
  8. Marks PA, Xu WS (July 2009). "Histone Deacetylase Inhibitors: Potential in Cancer Therapy". J. Cell. Biochem. 107 (4): 600–8. PMC 2766855. PMID 19459166. doi:10.1002/jcb.22185. 
  9. de Ruijter AJ, van Gennip AH, Caron HN, Kemp S, van Kuilenburg AB (2003). "Histone deacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family". Biochem. J. 370 (Pt 3): 737–49. PMC 1223209. PMID 12429021. doi:10.1042/BJ20021321. 
  10. Longworth MS, Laimins LA (2006). "Histone deacetylase 3 localizes to the plasma membrane and is a substrate of Src". Oncogene 25 (32): 4495–500. PMID 16532030. doi:10.1038/sj.onc.1209473. 
  11. Valenzuela-Fernández A, Cabrero JR, Serrador JM, Sánchez-Madrid F (2008). "HDAC6: a key regulator of cytoskeleton, cell migration and cell-cell interactions". Trends Cell Biol. 18 (6): 291–7. PMID 18472263. doi:10.1016/j.tcb.2008.04.003. 
  12. Zupkovitz G, Tischler J, Posch M; et al. (2006). "Negative and positive regulation of gene expression by mouse histone deacetylase 1". Mol. Cell. Biol. 26 (21): 7913–28. PMID 16940178. doi:10.1128/MCB.01220-06. 
  13. Sharma RP, Grayson DR, Gavin DP (2007). "Histone deactylase 1 expression is increased in the prefrontal cortex of schizophrenia subjects: Analysis of the National Brain Databank microarray collection". Schizophrenia Research 98: 111. PMID 17961987. doi:10.1016/j.schres.2007.09.020. 
  14. Glozak MA, Sengupta N, Zhang X, Seto E (2005). "Acetylation and deacetylation of non-histone proteins". Gene 363: 15–23. PMID 16289629. doi:10.1016/j.gene.2005.09.010. 
  15. Rodriguez-Gonzalez A, Lin T, Ikeda AK, Simms-Waldrip T, Fu C, Sakamoto KM (2008). "Role of the aggresome pathway in cancer: targeting histone deacetylase 6-dependent protein degradation". Cancer Res. 68 (8): 2557–60. PMID 18413721. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-5989. 
  16. Ikenoue T, Inoki K, Zhao B, Guan KL (2008). "PTEN acetylation modulates its interaction with PDZ domain". Cancer Res. 68 (17): 6908–12. PMID 18757404. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1107. 
  17. Yao XH, Nyomba BL (2008). "Hepatic insulin resistance induced by prenatal alcohol exposure is associated with reduced PTEN and TRB3 acetylation in adult rat offspring". Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 294 (6): R1797–806. PMID 18385463. 
  18. Bhakat KK, Izumi T, Yang SH, Hazra TK, Mitra S (2003). "Role of acetylated human AP-endonuclease (APE1/Ref-1) in regulation of the parathyroid hormone gene". Embo J. 22 (23): 6299–309. PMID 14633989. doi:10.1093/emboj/cdg595. 
  19. Fantini D, Vascotto C, Deganuto M, Bivi N, Gustincich S, Marcon G, Quadrifoglio F, Damante G, Bhakat KK, Mitra S, Tell G (2008). "APE1/Ref-1 regulates PTEN expression mediated by Egr-1". Free Radic Res. 42 (1): 20–9. PMID 18324520. doi:10.1080/10715760701765616. 
  20. Hasselgren PO (2007). "Ubiquitination, phosphorylation, and acetylation--triple threat in muscle wasting". J Cell Physiol. 213 (3): 679–89. PMID 17657723. doi:10.1002/jcp.21190. 
  21. Hahnen E, Hauke J, Tränkle C, Eyüpoglu IY, Wirth B, Blümcke I (2008). "Histone deacetylase inhibitors: possible implications for neurodegenerative disorders". Expert Opin Investig Drugs 17 (2): 169–84. PMID 18230051. doi:10.1517/13543784.17.2.169. 
  22. "Scientists 'reverse' memory loss". BBC News. 29-04-2007. Consultado o 08-07-2007. 
  23. Monneret C (2007). "Histone deacetylase inhibitors for epigenetic therapy of cancer". Anticancer Drugs 18 (4): 363–70. PMID 17351388. doi:10.1097/CAD.0b013e328012a5db. 
  24. Depletion of Latent HIV in CD4 Cells - Full Text View - ClinicalTrials.gov
  25. Batty N (2009). "Histone deacetylase inhibitors as anti-neoplastic agents". Cancer Letters 280 (2): 190–200. PMID 19345475. 
  26. Drummond DC, Noble CO, Kirpotin DB, Guo Z, Scott GK, Benz CC (2005). "Clinical development of histone deacetylase inhibitors as anticancer agents". Annu Rev Pharmacol Toxicol 45: 495–528. PMID 15822187. doi:10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095825. 
  27. Arbuckle, Jesse. "The molecular biology of human herpesvirus-6 latency and telomere integration". Microbes and infection 13 (8-9): 731–741. PMC 3130849. PMID 21458587. doi:10.1016/j.micinf.2011.03.006. 

Véxase taménEditar